Abstract
La estimulación cerebral profunda del núcleo subtalámico es una opción de tratamiento eficaz para la enfermedad de Parkinson. En nuestro laboratorio hemos establecido un protocolo para detectar distintos patrones de neuroestimulación en hemiparkinsonianas (unilateral) ratas lesionadas. Consiste en crear la lesión de un Parkinson unilateral mediante la inyección de 6-hidroxidopamina (6-OHDA) en la derecha haz medial del cerebro anterior, la implantación de electrodos de estimulación crónicas en el núcleo subtalámico y la evaluación de los resultados motores al final de 24 periodos hr de neuroestimulación externa cable unido . La estimulación se llevó a cabo con la estimulación de corriente constante. La amplitud se estableció un 20% por debajo del umbral individual para los efectos secundarios. La evaluación de los resultados del motor se realiza mediante la evaluación de la utilización de la pata espontánea en el ensayo de cilindro de acuerdo con Shallert y por la evaluación de alcanzar el experto en la escalera de prueba de acuerdo a Montoya. Este protocolo se describe en detalle la formación en la caja de escalera, el cprueba ylinder, así como el uso tanto en ratas hemiparkinsonianas. El uso de ambas pruebas es necesario, porque el ensayo de la escalera parece ser más sensible para afectar destrezas motoras finas y presenta una mayor sensibilidad a los cambios durante la neuroestimulación. La combinación del modelo unilateral Parkinson y las dos pruebas de comportamiento permite la evaluación de los diferentes parámetros de estimulación de una manera estandarizada.
Introduction
La estimulación cerebral profunda del núcleo subtalámico (STN) es una opción de tratamiento eficaz para los trastornos de la enfermedad 1 y otro movimiento de Parkinson. Los mecanismos subyacentes son aún poco conocidos y multifactorial, pero una característica clave es la modulación de la actividad de la red neuronal por despolarización repetitiva de los axones en la proximidad del electrodo estimulante 2-4. Se requiere de alta frecuencia (> 100 Hz) la estimulación de un efecto beneficioso en la mayoría de los objetivos del cerebro y para la mayoría de las indicaciones de DBS. efectos secundarios de la estimulación cerebral profunda de co-activación involuntaria de otras fibras, que están cubiertos por el volumen de estimulación y que están al servicio diferentes funciones, tales como el tracto piramidal. Por lo tanto, sería deseable desarrollar parámetros de estimulación, que activan preferentemente elementos neurales beneficiosos, evitando al mismo tiempo la coactivación de elementos de efectos secundarios 5,6. Aunque la neurofisiología puede ofrecer tales tuni finaOpciones ng de DBS, el progreso científico ha sido mínima durante las últimas dos décadas, debido a las estrategias de programación principalmente han sido evaluados por "ensayo y error" en los pacientes y restringida por las opciones de programación limitadas de dispositivos de DBS disponibles en el mercado, en lugar de utilizar una visión neurofisiológica y define parámetros experimentales para explorar sistemáticamente el espacio de parámetros completa.
Para superar el obstáculo de la traducción en la investigación DBS que proponemos un protocolo para detectar parámetros de estimulación alternativas en modelos de roedores de Parkinson antes de la exploración clínica. Enfermedad unilateral de Parkinson en ratas se modela utilizando inyecciones de 6-hidroxidopamina en el derecho medial del cerebro anterior paquete de 7,8. La lesión resultante, como se describe con más detalle hemiparkinsonianas, se evalúa en el ensayo de apomorfina por la evaluación de la puntuación de la rotación después de la inyección de apomorfina a dosis bajas y confirmada post mortem por tirosina hidroxilasa immunohistochemistry. El método es fácil de aplicar y altamente reproducible, teniendo una baja mortalidad y morbilidad. Los déficits motores resultantes son muy discretas 7,8; los animales presentan un ligero deterioro de la pata contralateral izquierdo durante tanto la exploración espontánea y agarre comportamiento complejo 9,10.
Para evaluar la eficacia de los protocolos de estimulación cerebral profunda se requieren pruebas que permiten medir un cambio rápido y confiable en el rendimiento del motor y se pueden repetir en el tiempo con diferentes ajustes de neuroestimulación. Varios grupos han propuesto diferentes enfoques de estimulación y diferentes pruebas para evaluar las funciones motoras en ratas 11 con resultados muy variables e inconsistentes 11-14. Esto nos obligó a elegir un conjunto de pruebas con alta predecir la validez y la complementariedad. Además, para la evaluación del resultado motor en condiciones de estimulación cerebral profunda, fueron favorecidos pruebas de que podría ser realizado por aniani- conectado mediante un cable al generador de estímulo. A estos efectos establecimos nuestra batería de pruebas que consiste en una prueba para el uso de la pata asimetría y una prueba para alcanzar experto. El diseño del estudio se ilustra en la Figura 1.
Para el uso de la pata espontánea se realizó la prueba del cilindro descrito por Shallert 15, que es una prueba ampliamente utilizado para el uso de la pata durante la exploración vertical. No se requiere ninguna preparación de cada animal. Para la evaluación del comportamiento de agarre más complejo establecimos el ensayo de la escalera de acuerdo con Montoya 16. Nuestro protocolo se modifica de acuerdo a Kloth 17. Las ratas son entrenados por un período de doce días para llegar a gránulos de la caja de la prueba. Después del período de formación de la prueba se puede aplicar para medir el comportamiento de agarre complejo contando la tasa de éxito se describe como el número de gránulos comidos. El artículo presenta el entrenamiento detallado en el cuadro de escalera, así como el rendimiento de ambos Behpruebas avioral bajo ingenuo, hemiparkinsonianas y condiciones de estimulación cerebral profunda.
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Protocol
Los experimentos con animales fueron aprobados por la Universidad de Würzburg y las autoridades estatales legales de Baja Franconia, en conformidad con las directrices de protección de los animales y las directrices del Consejo de Comunidades Europeas (número de autorización: 55,2-2531,01 76/11). Se hicieron todos los esfuerzos para minimizar el dolor o el malestar de los animales utilizados.
Nota: la implantación de electrodos se realizó como se describe en otro lugar 18.
1. prueba del cilindro (Figura 2)
- Preparar un cilindro de vidrio de plástico transparente (altura: 40 cm, diámetro: 19 cm) con la limpieza del cilindro con una solución de ácido acético 0,1%.
- Preparar las cartas con fecha del experimento y el número de identificación de cada rata.
- Colocar dos espejos en ángulo de 90 ° detrás del cilindro.
- Coloque la cámara en frente del cilindro de manera que la distancia entre la cámara y el cilindro permite una buena vista de las patas.
- Coloque la rata en la caja de transporte.
Nota: Los animales deben ser manejados por el experimentador antes de la prueba para evitar el estrés. - El transporte de la rata de la jaula al cilindro usando la caja de transporte.
- Coloque la rata en el cilindro (Figura 3).
- Siempre realizar todas las pruebas de comportamiento a la misma hora del día para evitar diferencias en la actividad circadianos. Si el animal está conectado al generador de estímulos por cable de asegurarse de que el cable no se enrolle durante el experimento.
- Presione el botón "Grabar" en la cámara. Mostrar la tarjeta con la fecha real de la experimentación y el número de identificación de la rata a la cámara. Empezar a grabar.
- Después de cinco minutos, retirar al animal del cilindro y ponerlo de nuevo en la jaula hogar utilizando la caja de transporte.
- Limpiar el cilindro con una solución de ácido acético 0,1%.
- Evaluar el uso de la pata del vídeo grabado contando los contactos izquierdo y derecho de la pared de la pata (pata en uso por ciento), así como raretes (de pie sobre las patas traseras, con o sin apoyo en la pared del cilindro). La prueba de cilindro puede ser también evaluada automáticamente por un software adecuado.
Nota: Una rata sana utiliza las dos patas por igual. La rata hemiparkinsonianas utiliza la pata afectada por lesión en menor medida.
2. Prueba de la escalera (Figura 4)
- fase de adquisición
- Un día antes de la formación familiarizar a los animales con los gránulos utilizados en el ensayo de la escalera.
- Opcional: para aumentar la motivación del animal utilizar una restricción en la dieta (10-15 g de pienso estándar de laboratorio para mantener el peso corporal en un 90% del nivel de alimentación libre 16). Sin embargo, esto no es obligatorio para lograr un efecto de entrenamiento positivo. Este estudio se llevó a cabo sin la restricción de alimentos.
- Preparar una caja de escalera de cristal de plástico transparente (altura: 34,5 cm, longitud: 35,5 cm, ancho: 12 cm y estrecho compartimento 6 cm) por la limpieza de la caja con un ac 0,1%solución de ácido etic. Nota: El cuadro de la escalera es una de dos compartimentos de la caja con una plataforma elevada y dos escaleras en el compartimento estrecho. Los pasos a la izquierda en las escaleras en el compartimento estrecho sólo se puede llegar con la pata izquierda, los pasos correctos solamente con la pata derecha.
Nota: Las cajas de escalera estándar constan de dos compartimentos con una tapa, si se va a utilizar para los experimentos con ratas estimuladas a través de cable, utilizar una caja alta sin tapa. - Retirar la escalera y llenar los pozos en cada paso con ocho pastillas de 45 mg.
- Inserte la escalera y poner ocho bolitas adicionales en la plataforma elevada.
- Coloque la rata en la caja de transporte.
- El transporte de la rata de la jaula hogar de la caja de escalera usando la caja de transporte.
- Coloque la rata en la caja de escalera (Figura 5).
- Después de cinco minutos, retirar al animal de la caja de escalera y poner de nuevo en la jaula hogar utilizando la caja de transporte.
- Tenga en cuenta cuántospellets se puede comer desde su plataforma y (finalmente) desde la escalera derecha e izquierda.
- Vuelva a llenar la escalera rellenando los pozos en cada paso con ocho pastillas de 45 mg.
- Limpiar la caja escalera con una solución de ácido acético al 0,1% y colocar los gránulos adicionales en la plataforma.
- Repita este procedimiento (fase de adquisición) tres días seguidos.
Nota: Todos los experimentos descritos se realizaron en ratas Sprague Dawley macho. La duración de los diferentes módulos de formación puede variar en ratas de cepa diferente, el sexo y el vendedor.
- Un día antes de la formación familiarizar a los animales con los gránulos utilizados en el ensayo de la escalera.
- Prueba de Libre Elección
- Limpiar la caja escalera con una solución de ácido acético al 0,1%.
- Retirar la escalera y llenar los pozos en cada paso con ocho pastillas de 45 mg.
- Coloque la rata en la caja de transporte.
- El transporte de la rata de la jaula hogar de la caja de escalera usando la caja de transporte.
- Coloque la rata en la caja de escalera.
- Después de cinco minutos, retirar al animal de la escaleraCaja de la caja y ponerlo de nuevo en la jaula usando la caja de transporte.
Tenga en cuenta el número de gránulos se come desde la escalera derecha e izquierda. - Nota: Si los animales todavía tienen problemas con el agarre de pellets, añadir un poco más en la plataforma en la que se puede llegar fácilmente.
- Vuelva a llenar la escalera rellenando los pozos en cada paso con ocho pastillas de 45 mg.
- Limpiar la caja escalera con una solución de ácido acético al 0,1% para el siguiente animal.
- Repita este procedimiento (fase de libre elección) tres días seguidos.
Nota: Los resultados presentados se obtuvieron mediante la formación llevadas a cabo sin un período de descanso entre los módulos. Algunos grupos prefieren un día de descanso para la consolidación, para apoyar el proceso de formación.
- Forzado prueba de opción
- Limpiar la caja escalera con una solución de ácido acético al 0,1%.
- Retirar la escalera y llenar los pozos en cada paso en la escalera izquierda con ocho (los primeros tres días del módulo) o cuatro (thr consecutivaee días de los pellets módulo) 45 mg.
- Realice la prueba de elección forzada en el lado, donde se producirá el deterioro.
Nota: Llevamos a cabo la lesión Parkinson en el hemisferio derecho y por lo tanto entrenar selectivamente la pata izquierda.
- Realice la prueba de elección forzada en el lado, donde se producirá el deterioro.
- Coloque la rata en la caja de transporte.
- El transporte de la rata de la jaula hogar de la caja de escalera usando la caja de transporte.
- Coloque la rata en la caja de escalera.
- Después de cinco minutos, retirar al animal de la caja de escalera y poner de nuevo en la jaula hogar utilizando la caja de transporte.
- Tenga en cuenta el número de gránulos se come desde la escalera izquierda.
- Vuelva a llenar la escalera rellenando los pozos en cada paso con ocho o cuatro pastillas de 45 mg (número de perdigones que depende de día de entrenamiento).
- Limpiar la caja escalera con una solución de ácido acético al 0,1% para el siguiente animal.
- Repita este procedimiento (fase de elección forzada) seis días seguidos.
- Adquisición de datos
- <li> Realizar el experimento como se ha descrito para el módulo de elección forzada (cuatro bolitas en cada pozo de la escalera de la izquierda) en dos días consecutivos. Calcular la tasa de éxito (número de gránulos comidos) como la media de los dos días.
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Representative Results
Todos los animales fueron sometidos a una autopsia verificación histológica de la lesión dopaminérgica tanto y la ubicación de los electrodos. Sólo los animales con la colocación correcta del electrodo dentro de la STN (Figura 6) y la lesión dopaminérgica completa (> 90% de pérdida de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra) se incluyeron en la sección de resultados (Figura 7).
La prueba del cilindro se realiza bajo condición lesioned mostró que el uso de la pata izquierda lesionada disminuyó de aproximadamente 50% (naïve, rata sana) a 15,11% (media). Bajo regular de estimulación 130 Hz después de un periodo de estimulación 24 hr ancho de pulso (60 microsegundos), que es el protocolo estándar en pacientes con Parkinson, el uso de la pata aumentó a 21,9% (Figura 8). Debido a una alta desviación estándar esta diferencia no es estadísticamente significativa. El número de crias no mostró diferences entre el simulacro y el estado estimulado, pero este parámetro se incluirán en otros estudios como la medición de la actividad de la rata. El rendimiento aparentemente no fue perturbada por el cable de estimulación (Figura 9).
Todos los animales utilizados en nuestro estudio estimulación profunda del cerebro fueron capaces de aprender el sedimento de alcanzar dentro de la línea de tiempo descrito de doce días. La tasa de éxito media antes lesioning era 13,5 de 28 pellets (48,2%). Después de lesionar la tasa de éxito media disminuyó significativamente a 2,4 pellets (8,6%). Se aumentó de nuevo a 7 pellets (25%) bajo estimulación regular de 130 Hz al final de un periodo de estimulación de 24 horas (Figura 10). El rendimiento no fue perturbada por el cable de estimulación (Figura 7). Las dos pruebas de motor eran complementarios en la evaluación de los déficits motores en la rata hemiparkinsonianas y tenía una buena validez predecir sobre la base de la mejora bajo therap predeterminado eutic condiciones. El cable de estimulación parecía tener ningún impacto en el rendimiento de la prueba (Figura 11).
Figura 1:.. Diseño del estudio Los pasos individuales para llevar a cabo un experimento con diferentes protocolos de estimulación en ratas hemiparkinsonianas Por favor, haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 2:.. La configuración de la prueba del cilindro caja de botellas dispuestas con espejos Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
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Figura 3:.. La prueba del cilindro Una rata hemiparkinsonianas durante la prueba del cilindro Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 4:. La configuración de la prueba de la escalera caja de la escalera dispuesta con bolitas en la escalera de la izquierda. (A) vista lateral, (B) vista desde arriba. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 5: ensayo de la escalera Una rata hemiparkinsonianas durante el ensayo de la escalera..Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 6:.. El sitio Estimulación sección de cerebro de rata coronaria (tionina tinción) con STN derecha indicada por el círculo negro y la señal de pico correspondiente grabado durante la cirugía de implantación Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 7: Documentación de la 6-OHDA lesión Inmunohistoquímica para la tirosina hidroxilasa, una enzima marcador de las neuronas dopaminérgicas.. coronaria sección de popa del cerebro de rataer unilateral de lesión 6-OHDA. Comparación del lado izquierdo sano (Le) y el lado derecho lesionado (Ri). Pérdida unilateral de fibras dopaminérgicas en el cuerpo estriado (a) y las neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra pars compacta (SNC), (c). Barra de escala = 100 micras. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 8: Prueba de uso de la pata del cilindro Los resultados de la prueba de cilindro, expresada como contralateral (afectada debido a la lesión) el uso de la pata en porcentaje (100% - utilizar la pata ipsilateral [%]), en diversas condiciones (lesionado vs. 130 estimulación Hz). . Los datos se expresan como media ± SEM, n = 7. Por favor, clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 9:. Cilindro de prueba con la estimulación cable A estimulado ratas hemiparkinsonianas durante la prueba del cilindro. Por favor, haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 10:. La tasa de éxito en el ensayo de la escalera Los resultados de la prueba de escalera expresa como el número de pastillas comprendido en diversas condiciones (sanas, lesionadas y 130 de estimulación Hz). Los datos se expresan como media ± SEM, n = 7. P <0,05 (*) se consideró estadísticamente significativa (ANOVA de una manera + t-test).3951 / 53951fig10large.jpg "target =" _ blank "> Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 11:. Escalera con la prueba de estimulación cable A estimulado ratas hemiparkinsonianas durante el ensayo de la escalera. Por favor, haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
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Discussion
En este artículo se describe un protocolo detallado de formación sobre la prueba del cilindro y la escalera. Este último está diseñado para evaluar el comportamiento de agarre compleja y el movimiento de la motricidad fina debido a la experta en ratas alcanzar 16,17. La medición del resultado se expresa como el número de gránulos comidos durante la prueba, que es una medición objetiva. El protocolo puede ser utilizado en los modelos de rata para la enfermedad de Parkinson y otros modelos de enfermedades motor. La prueba del cilindro implica un enfoque simple para evaluar el uso de la pata en ratas. No requiere de la formación y se puede utilizar de una manera altamente estandarizado, por evaluación ciega de una cinta de vídeo. Elegimos estas pruebas entre otros (campo abierto, sola pastilla de prueba alcance y análisis de la marcha) por varias razones. Ambas pruebas muestran de forma fiable el deterioro de la pata creada en el modelo 10 de nuestra Parkinson. Son relativamente robusto en los resultados y los resultados de la prueba se pueden obtener de una manera muy objetiva. Ambas pruebas se pueden utilizar repetidamente en shintervalos de tiempo TRO. En el ensayo de la escalera, pellet de agarre aumenta durante la fase de aprendizaje y estabiliza en un nivel de meseta individual, por lo que después de alcanzar la meseta, que se pueden usar sin tener que considerar la mejora de formación dependiente con el tiempo 16,20.
Mientras que la prueba del cilindro es fácil de aplicar, las ratas se convirtió en aburrido e inactivo. Los animales pueden ser motivados por la oscuridad (la realización de la prueba con luz roja) o tarde en la oscuridad del ciclo de luz. La medición de rearings es útil para monitorizar la actividad normal de la rata. Para el entrenamiento escalera de éxito, es fundamental para motivar a los animales durante la fase de adquisición. Es importante asegurarse de que la rata es capaz de agarrar algunos gránulos en la primera aproximación de agarre. La recompensa positivo inmediato se traduce en buenos efectos del entrenamiento en fases posteriores. Otro paso crítico se produce cuando la rata no está interesado en la tarea. En este caso, puede ser necesario aplicar una restricción de alimentos suave hasta que lase alcanza adecuado nivel de motivación.
Otra cuestión importante para el diseño de nuestro estudio fue una buena validez predictiva del procedimiento establecido. El diseño fue planeado para ser utilizado como una plataforma de detección de nuevos protocolos de estimulación. Aunque la estimulación cerebral profunda es una opción de tratamiento no sólo para la enfermedad de Parkinson, sino también para el temblor, depresión, trastornos compulsivos, distonía y muchas otras condiciones, los mecanismos que subyacen que la eficacia sigue siendo poco conocida 1,21. Para hacer frente a la novela, la estimulación con base racional se acerca se requiere un buen modelo animal.
Un enfoque más pragmático nos obligó a elegir una configuración de comportamiento que podría ser realizado por los animales conectados mediante cable al dispositivo de estimulación. El cilindro era apropiado para este propósito. La caja de escalera disponible comercialmente tiene una tapa, por lo tanto, hemos diseñado una copia de la caja original, que es más alta y sin una tapa. Esto permite poner a pruebarendimiento durante la estimulación cerebral profunda. El problema de la estimulación cable impulsado es común en la investigación preclínica. Hay algunos dispositivos que permiten la estimulación sin un cable, pero su uso sigue siendo limitado 22-24. Para nuestra investigación hemos de establecer diferentes patrones de estimulación y también realizar la estimulación a largo plazo. En la actualidad esto se puede hacer solamente por la estimulación impulsado cable, ya que permite una rápida reprogramación de las diversas características de estimulación sin tocar el animal. En este sentido, este estudio de diseño es adecuado para la mayoría de los grupos de investigación que tratan con el resultado motor en ratas cerebro estimulado profundas.
En resumen, este manuscrito se presenta un protocolo de longitud completa para estudiar el resultado motor en ratas hemiparkinsonianas bajo diferentes condiciones experimentales DBS. Se describe un protocolo detallado para la formación en la caja de escalera, así como el uso de la prueba de cilindro. Los problemas asociados con el método de entrenamiento descrito se puede producir cuando las ratas de diferenteSe utilizan cepa, el sexo o el vendedor. Las ratas difieren según el sexo y la tensión en su desempeño de las pruebas de comportamiento 20,25,26. En ratas hembras del ciclo estral tiene también un impacto en su desempeño diario 27. Para hacer frente a esta limitación, ratas hembra pueden ser alojados sin machos que desincroniza el ciclo de estro 28. También puede ser necesario ajustar la duración de la fase de entrenamiento de acuerdo con las curvas de aprendizaje individuales en cepas de ratas cruces abiertos. la restricción de alimentos a menudo se utiliza en las pruebas de comportamiento se debe aplicar cuidadosamente. Privación de alimentos puede aumentar la motivación, sino por el contrario disminuye la precisión de agarre 20,29. La batería del comportamiento descrito, en combinación con el modelo hemiparkinsonianas, se puede utilizar para estudiar diferentes opciones de tratamiento y su impacto en el resultado motor. Para la estimulación cerebral profunda del núcleo subtalámico, este diseño de estudio tiene una alta validez predictiva.
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Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Staircase box without lid | Glas Keil, Germany | custom made | |
| Cylinder box | Glas Keil, Germany | custom made | |
| Dustless precision pellets, 45 mg | Bio Serv | F0021 |
References
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