Abstract
AVC é uma das principais causas de morbidade e mortalidade no mundo. AVC é complicada por edema cerebral e outros eventos fisiopatológicos. Entre os jogadores mais importantes no desenvolvimento e evolução do edema cerebral evocada-acidente vascular cerebral é a hormona arginina-vasopressina e seus receptores, V1a e V2. Recentemente, o V1a e V2 bloqueador do receptor conivaptan tem atraído a atenção como um potencial medicamento para reduzir o edema cerebral após acidente vascular cerebral. No entanto, os modelos animais que envolvem aplicações conivaptan em pesquisa AVC precisa ser modificada com base em rotas viáveis de administração. Aqui os resultados de 48 h intravenosa contínua (IV) são comparados com os tratamentos por via intraperitoneal (IP) conivaptan após acidente vascular cerebral experimental em ratinhos. Foi desenvolvido um protocolo em que a oclusão da artéria cerebral média foi combinado com a passagem do cateter na veia jugular para o tratamento de IV conivaptan (0,2 mg) ou veículo. Diferentes grupos de animais foram tratados com 0,2mg bolus de conivaptan ou veículo IP diariamente. edema cerebral evocada tempos experimental foi avaliada em ratinhos após IV contínua e tratamentos IP. A comparação dos resultados revelou que a administração IV contínua de conivaptan alivia edema cerebral pós-isquêmica em ratos, ao contrário da administração IP de conivaptan. Conclui-se que o nosso modelo pode ser utilizado para estudos futuros de aplicações conivaptan no contexto de acidente vascular cerebral e edema cerebral.
Protocol
Os experimentos foram realizados de acordo com as orientações dos Institutos Nacionais de Saúde para o cuidado e uso de animais em pesquisa e foram aprovados pelo Comitê Animal Care e Use o Swedish Medical Center. Todos os procedimentos foram realizados com técnicas assépticas apropriadas. Os animais experimentais utilizados para o estudo eram do sexo masculino, 3 meses de idade, tipo selvagem C57 com o peso corporal de 25 a 27 g.
1. Indução In Vivo do traçado
- Pré-revestir o filamento com resina dentária antes da cirurgia.
- Corte um pedaço longo 12 mm de filamento de uma sutura 7-0 nylon. Misturar 2 partes da resina com 1 parte de endurecedor, e em seguida, mergulhar imediatamente a ponta do filamento na mistura para cobrir cerca de 1/3 do comprimento total. Removê-lo de forma rápida e verificar se ele está coberto com um revestimento de superfície lisa de resina dental.
- Ar secar o filamento durante 2 horas antes da utilização.
- Posicione o mouse em umN câmara de indução de anestesia (2 L de volume), e estabelece o caudal de 1,5% de isoflurano em ar ambiente enriquecido em oxigénio a 25% em 2 L / min indo para dentro da câmara.
- Permitir que o rato permanecer na câmara de indução até ser completamente anestesiado, 8 como determinado por falta de resposta a beliscão cauda.
- Posicione o mouse sobre a mesa de operação com uma almofada aquecida, e definir a concentração de isoflurano em 1% para a manutenção da anestesia entregues espontaneamente através do cone do nariz.
- Grampo de cabelo na parte da frente ea parte de trás do pescoço, e pulverizar o pescoço com álcool. Aplicar pomada oftálmica veterinária em ambos os olhos.
- Para monitorar continuamente a temperatura do corpo, use uma sonda de temperatura rectal ligado ao display digital durante a cirurgia.
- Posicione o mouse na posição supina, aplicar a solução matagal iodopovidona 10% para desinfecção, cobrir com uma cortina estéril, e depois fazer uma incisão na linha média ao longo do pescoço com uma lâmina de bisturi tamanho 10 cirúrgica. <li> Temporariamente ligar a artéria carótida comum esquerda (CCA) com sutura 6,0 seda.
- Coloque outro empate na artéria carótida externa esquerda (ECA).
- Coloque um clipe microvascular na artéria carótida interna (ACI).
- Corte um pequeno buraco na artéria carótida externa com uma tesoura microvasculares. Insira um filamento feita a partir de 7-0 sutura nylon revestido com resina odontológica na abertura da ECA, e fazê-la avançar cefalicamente, ao remover o clipe, até sentir resistência (cerca de 5-7 mm de distância do ponto de bifurcação da CCA).
- Coloque um laço temporária para a artéria carótida interna para proteger o filamento em posição. Consulte o diagrama, a figura 1A. Fechar a pele com uma sutura de seda, e infiltrar-se na ferida na parte da frente do pescoço com 0,2 ml de 0,5% de bupivacaina, como no passo 2.6.
- Permitir que o mouse para despertar da anestesia e recuperar a consciência em uma câmara de recuperação para 60 min. Não deixe o animal sem supervisão até que tenha recuperadoconsciência suficiente para manter decúbito esternal.
- Teste o mouse para déficit neurológico pontuação (NDS) como segue: 0 = Função normal de motor, 1 = flexão do tronco e dos membros anteriores contralateral no elevador cauda, 2 = circulando para o lado contralateral, mas a postura normal em repouso, 3 = inclinar-se para contralateral lado em repouso, 4 = nenhuma atividade motora espontânea. 4,9
- Para o teste NDS, levante rato pela cauda e coloque sobre uma superfície plana para observação (2-3 min). Alternativamente, os ratinhos observar na câmara de recuperação. Excluir ratos que exibem NDS menor do que 2 a partir da experiência, devido à oclusão da MCA insuficiente.
Nota: técnica de fluxometria de Doppler a laser pode ser utilizado para confirmar a oclusão MCA 9-11.
- Para o teste NDS, levante rato pela cauda e coloque sobre uma superfície plana para observação (2-3 min). Alternativamente, os ratinhos observar na câmara de recuperação. Excluir ratos que exibem NDS menor do que 2 a partir da experiência, devido à oclusão da MCA insuficiente.
- Re-anestesiar o animal depois de 60 minutos de recuperação na câmara de indução como descrito acima, a re-esterilizar a incisão na pele com a anterior solução de iodo-povidona esfoliação de 10%, e reabrir a ferida cirúrgica nafrente do pescoço, cortando e removendo o fio de seda.
- Para remover o filamento a partir do TCE executar os seguintes passos:
- Coloque um clipe microvascular no ICA. Desatar a sutura na ICA e puxe o fio para fora, mantendo clipe aberto.
- Feche o clipe e coloque um laço para a ECA proximal ao corte.
- Remover o grampo e remover a ligadura do CCA para restaurar o fluxo sanguíneo para o cérebro. Consulte o diagrama, figura 1B.
2. Instalação de IV cateter na veia jugular para Contínuo Tratamento 48 hr
Nota: Proceder à instalação do cateter imediatamente após o passo 1.16.3 sem despertar do mouse.
- Usar dois tamanhos diferentes de tubo flexível: inserir o tubo interior (0,94 mm de diâmetro externo, para conter a droga a ser infundido) para dentro do tubo exterior (3,18 mm de diâmetro externo; para a protecção do tubo interior).
- Pate o rato na posição de pronação, aplicar a solução de iodo-povidona esfoliação de 10% para a desinfecção, e fazer uma incisão de 1 cm na parte de trás do pescoço com uma lâmina de bisturi cirúrgico tamanho 10. Ligue o rato na posição supina, re-esterilizar a frente do pescoço com uma solução de iodo-povidona esfoliação de 10%, e reabrir a ferida cirúrgica na parte da frente do pescoço. Túnel o tubo sob a pele da incisão feita na parte de trás para a frente do pescoço, e exterioriza-lo a partir da ferida aberta 1 cm.
- Remover o tecido adiposo subcutâneo a partir do lado esquerdo da parte frontal do pescoço cerca de 1 cm lateralmente a partir da linha média. Localizar a veia jugular esquerda, colocar dois laços ao longo da veia 5 mm entre si, e ligeiramente alongar a veia. Faça um pequeno furo na veia jugular entre os dois laços com tesouras microvasculares; insira a ponta do interior mm caudal profunda tubo 5 (para o coração).
- Fixe o tubo com ambas as ligações com a veia jugular. Fechar a pele na parte da frente do pescoço comuma sutura de seda 3-0. Consulte o diagrama, Figura 1C.
- Fixar o tubo à pele na parte posterior do pescoço com uma sutura, e ligar a tubagem a uma bomba microinfusion IV através de um suporte giratório. O giro permite a livre circulação de ratos dentro da gaiola com total acesso ao alimento e água.
- Infiltrar nas incisões na pele na parte da frente ea parte de trás do pescoço com 0,2 ml de bupivacaína a 0,5% para evitar a dor pós-operatória.
Nota: Dependendo de protocolos específicos de origem animal institucionais, os animais podem ser tratados com opióides, antiinflamatórios ou antibióticos pré e pós-operatório. No entanto, os tratamentos mencionados podem alterar os resultados do acidente vascular cerebral isquêmico resultado (ver secção Discussão). 11-14 - Permitir que o animal para despertar na câmara de recuperação, e em seguida, abrigar o animal numa gaiola separada até que o ponto final da experiência. Não deixe o animal sem supervisão até que tenha recuperado a consciência suficiente para manter esternaldecúbito.
- Ajuste a velocidade de infusão para o tratamento contínuo de 48 horas de conivaptan IV (0,14 mg / ml em 5% de dextrose) ou veículo a 1,5 ml / kg / h, 4 e iniciar a infusão.
Nota: A quantidade total de IV conivaptan infundido deve ser aproximadamente 0,2 mg / rato / dia, num volume total de 1,44 ml.
Nota: Executar injecção intraperitoneal (IP) de conivaptan duas vezes por dia com uma quantidade total de 0,2 mg em 1,44 ml de dextrose a 5%. Implementar injecção IP foi como anteriormente descrito. 15 Restrain ratinhos agarrando a pele da superfície posterior do corpo e a cauda. Injectar conivaptan ou veículo para o quadrante inferior esquerdo do abdômen utilizando a / 1 agulha polegadas 26 G / 2. 15 - Observar os animais duas vezes por dia para toda a duração da experiência (48 horas). Que os animais possam ter pleno acesso a comida e água. Se o animal apresenta sinais de sofrimento ou dispneia consultar um veterinário. Se a eutanásia é necessária para o animal em dist graveRess referem-se ao passo 3.1 abaixo, e excluir o animal do estudo.
3. Avaliação da evocadas por acidente vascular cerebral Edema no ponto final
- Sacrificar o mouse por excesso de anestesiar com 5% de isoflurano.
- Use um bisturi para fazer uma incisão na pele sobre o osso do crânio ao longo da linha média, e retrair a pele para expor todo o crânio sobre o cérebro. Começando no forame magno, cortar o osso do crânio lateralmente ao longo do perímetro do cérebro de cada lado, e levante-o com cuidado, sem tocar o cérebro por baixo. Cortar o cérebro a partir da espinha e os nervos ligados à base do crânio.
- Remover o cérebro, separá-lo do bolbo olfactivo e no cerebelo, e dissecar o cérebro ao longo da fissura inter nos hemisférios cerebrais isquémicos e não isquémicos, como anteriormente descrito. 9
- Avaliar edema cerebral, comparando wet-a-seco proporções (WDR), como descrito anteriormente 4,9. pesar tecidosantes e depois de secar durante 3 dias a 100 ° C num forno. Calcular o teor em água no cérebro (BWC) como% de H 2 O = (peso 1-seca. / Peso molhado.) X 100%.
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Representative Results
A temperatura corporal dos animais foi dentro do intervalo fisiológico e estável ao longo do procedimento cirúrgico de indução de acidente vascular cerebral. Dois ratos que exibiram NDS menor do que 2, imediatamente após a MCAO foram excluídos do estudo.
MCAO em ratos produz o volume de enfarte no hemisfério ipsilateral às 48 h. Avaliação das fatias manchadas de TTC mostra que cerca de 50% do hemisfério é afectada por enfarte após MCAO (Figura 1D), conforme publicado pela Zeynalov, E. e Dore, S., 2009. 10 O início do cérebro acidente vascular cerebral isquêmico causa grave privação de tecido cerebral em oxigênio e nutrientes. Como um resultado desta hipoxia do tecido cerebral local, neurónios e células gliais morrer, que formam a parte com enfarte do cérebro. A Figura 1D mostra as fatias de ratinho representativo do cérebro afectadas por enfarte induzido por MCAO, e dá uma estimativa do tamanho de um ferimento. A avaliação do conteúdo em água no cérebro (BWC) em 48 h após 60 minutos de indução a MCAO revelou que conivaptan administrado IV (0,2 mg / dia) reduz significativamente o edema cerebral em ambos os hemisférios ipsilateral e contralateral, (Figura 2A). Em contraste, o IP-tratamento de conivaptan por 0,2 mg de bolus diariamente não conseguiu produzir efeitos positivos semelhantes no edema cerebral evocada por acidente vascular cerebral (Figura 2B). A confirmação do efeito conivaptan no plasma e na urina osmolalidade foi alcançada em todos os animais experimentais, no ponto final da experiência. Conivaptan tratada IV ou IP plasmáticas aumentadas e a diminuição da osmolalidade da urina em todos os ratinhos 4 valores de osmolaridade do plasma em murganhos foram como se segue:. 313 ± 4,4 mOsm / kg (veículo, IV) vs. 355 ± 7,5 * mOsm / kg (conivaptan, IV) , como anteriormente publicado, 4 e 340 ± 7,7 mOsm / kg (veículo, IP) vs.383 ± 8,8 * mOsm / kg (conivaptan, IP). Valores a osmolalidade da urina em ratos eram como se segue: 1210,6 ± 13,4 mOsm / kg (veículo, IV) vs. 595,0 ± 57,4 * mOsm / kg (conivaptan, IV), como anteriormente publicado, 4 e 1535,0 ± 80,9 mOsm / kg (veículo, IP) vs. 242,0 ± 23,2 * mOsm / kg (conivaptan, IP). Todos os dados apresentados como média ± SEM, * p ≤0.05 vs. controle correspondente. 
Figura 1:. Diagrama do modelo experimental acidente vascular cerebral, a instalação do cateter IV, e volume de infarto representativa a 48 horas após o AVC Posição do filamento (em azul) pré-revestido com resina (verde) na artéria carótida interna esquerda (ICA) durante a oclusão (a) e o tempo de reperfusão (B). Posição correcta da ponta do tubo flexível na veia jugular esquerda (C). Experimental acidente vascular cerebral em ratos produz o volume de enfarte no hemisfério ipsilateral às 48 h. Os ratinhos foram sacrificados a 48 h após MCAO e os cérebros foram removidos, como descrito no protocolo (passos 3,1-3,3). Os cérebros foram cortados em secções de espessura 2 mm e coradas com TTC (D). Figura 1D foi modificado a partir do artigo original de Zeynalov, E. e Dore, S., 2009. 10 Por favor, clique aqui para ver uma versão maior desta figura. 
Figura 2: Efeitos do intravenosa contínua (IV) e intraperitoneal (IP) no tratamentos de edema cerebral evocada por acidente vascular cerebral conivaptan tratamento IV foi administrada durante 48 h conivaptan (0,2 mg / dia).. tratamento conivaptan administrada IV reduziu o edema cerebral pós-isquêmica no h ipsilateral e contralateralEmisphere (A). Figura 2A foi modificado a partir do artigo original por Zeynalov et al., 2015. tratamento 4 conivaptan IP durante 48 horas não conseguiu reduzir o edema cerebral causada por acidente vascular cerebral experimental, n = 10 em cada grupo. Os ratinhos foram submetidos a reperfusão com MCAO como descrito no protocolo acima (passos 1.1.1-1.15.3). Então injeções IP de conivaptan (0,2 mg) foram administrados imediatamente, em 22 horas e 46 horas de reperfusão. Os ratinhos foram sacrificados; os cérebros foram removidos e secos no forno, tal como descrito no protocolo (passos 3,1-3,4). (B) Todos os dados são apresentados como média ± SEM, * p <0,05 vs controle correspondente. Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
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Discussion
Este estudo tem um valor importante para a investigação pré-clínica acidente vascular cerebral. Este estudo revela que a infusão IV contínua de conivaptan (0,2 mg / dia) depois de acidente vascular cerebral experimental em ratinhos reduz eficazmente o edema cerebral após 48 horas de tratamento. O efeito da injecção IP do mesmo na dose de conivaptan edema cerebral também foi investigada. tratamento conivaptan por ambas as vias IP e IV produz aquarese em ratos, tal como indicado por: 1) aumento da osmolalidade do plasma um pouco acima dos níveis fisiológicos; e 2) diminuir a osmolalidade da urina em devido ao bloqueio da reabsorção de água no rim. Portanto, com base nos resultados de tratamento, que relatam que o método de administração IV tem importantes efeitos benéficos adicionais na formação de edema evocado-acidente vascular cerebral.
A nossa principal conclusão é que o tratamento IV produziu o melhor efeito na redução do edema cerebral do que a rota IP para conivaptan. Conivaptan é um antagonista combinado receptor V1a e V2, disponível para uso clínico para CORhiponatremia rect, o volume sanguíneo e a pressão osmótica. 16 conivaptan foi mostrado para corrigir a hiponatremia em pacientes com várias condições. 17 disponibilidade clínica de conivaptan sugere que a sua exploração no quadro de edema cerebral pode resultar em tradução rápido banco-a-cabeceira. O uso de bloqueadores dos receptores experimentais seletivos V1a entregues intracerebroventricular tem sido comprovada para reduzir a pós-isquêmica formação de edema cerebral descrito por outros pesquisadores. 3,18 No entanto, nem a droga usada nesses estudos nem a rota de tratamento para as drogas sugere possível aplicação clínica no futuro próximo.
Mecanismos pelos quais a isquemia cerebral e edema cerebral causa AVP são complexas. No entanto, alguns jogadores moleculares importantes são co-transportadores de cloreto de sódio e 19,20 e receptores V1a que estão localizadas nas paredes vasculares, na interface certificação. O V2 efeito da conivaptan bloqueio é responsável pela excreção de excess água pelo rim e elevação da pressão osmótica do sangue, o que também pode ajudar a prevenir o desenvolvimento de edema cerebral. 21 Estes mecanismos podem ainda estar em jogo quando conivaptan é entregue directamente na circulação, para evitar barreiras dos tecidos que podem reduzir a disponibilidade conivaptan. No entanto, a justificação da dose ea duração do tratamento foi baseado em observações publicadas anteriormente. 4 Resta determinar se conivaptan atinge o local da isquemia do cérebro após diminuições induzida por lesão de fluxo sanguíneo regional. Ele também precisa ser investigado se o cérebro recebe quantidade suficiente de conivaptan para produzir os efeitos locais desejáveis, tais como prevenção de vasoconstrição bloqueando os receptores V1a nas artérias cerebrais.
O protocolo experimental foi concebido para abordar a questão da escolha para a rota tratamento de conivaptan. Com base nos resultados, o estudo fornece um forte apoio para a rota IV do anúncio conivaptanministério. No entanto, as etapas mais críticas do protocolo precisava ser estabelecida e aperfeiçoá-lo, a fim de detectar diferenças significativas nos resultados do tratamento após acidente vascular cerebral em ratinhos. Entre esses passos são: 1) A duração da MCAO (60 min); 2) a dose diária (0,2 mg), e a taxa de perfusão (1,5 ml / kg / h); e 3) a duração do tratamento (48 horas). Duração da MCAO determina o grau do insulto isquémico que é extremamente importante para o protocolo porque irreversivelmente danos no tecido cerebral. Muito grave de uma lesão, seria difícil para o animal sobreviver por 48 horas, ou os animais podem tornar-se menos sensível ao tratamento conivaptan contra edema cerebral. Por outro lado, a duração da MCAO menos de 60 minutos pode ser insuficiente para induzir um insulto isquémico no rato, e, portanto, não iria produzir edema cerebral. A dose e a duração do tratamento foram escolhidos com base nas recomendações da FDA para uso conivaptan. 16 No entanto, tem sido relatado quea dose humana para conivaptan não foi eficiente em ratos para reduzir o edema cerebral após acidente vascular cerebral. Portanto, a dose teve de ser aumentada 10 vezes para os ratos, que induziram proteção significativa contra edema cerebral pós-isquêmica. 4 A importância de escolher a taxa de infusão correta é que ele pode afetar o volume total do sangue, pressão arterial e acúmulo de líquido intersticial se a taxa excede em muito a taxa sugerida. No entanto, as medições de volume total de sangue e pressão arterial seria muito informativo.
Indução cirúrgica da MCAO é um procedimento invasivo, e requer atenção precisa para todas as etapas do protocolo, e é importante saber as dicas de resolução de problemas para a técnica. Algumas complicações cirúrgicas inesperadas, tais como sangramento arterial excessiva devido a uma artéria acidentalmente arrancada reduzir a taxa de sucesso para o experimento e aumentar a taxa de mortalidade. No entanto, a hemorragia venosa pode ser parado com uma ligeira pressão wom uma esponja esterilizada.
Este protocolo descreve uma indução de isquemia cerebral unilateral, o que implica que a oclusão da MCA é produzido quer à direita ou à esquerda da MCA. No entanto, o protocolo pode ser modificado dependendo do lado preferido do cirurgião de oclusão MCA e a instalação de cateter intravenoso. A Figura 1 diagrama mostra um desenho das partes mais importantes do processo de MCAO, A Figura 1A e B, o protocolo de instalação de cateter intravenoso, A Figura 1C, e as fatias de cérebro representativos de enfarte cerebral induzida por MCAO no ponto final da experiência (48 horas), tal como anteriormente publicado, 10 Figura 1D. Embora o diagrama e as fatias de cérebro representativos implica que a MCAO foi induzida no lado esquerdo do cérebro, não esperamos diferenças dramáticas na resultados se MCAO foi induzida no lado direito do cérebro, enquanto consistência ao longo da PTestudo de pneus é mantida.
Durante o período de recuperação após a cirurgia e anestesia, os animais podem sentir desconforto devido à dor pós-operatória e déficits neurológicos graves. Em muitos casos, a gestão da dor pós-operatória pode ser limitado à utilização de apenas os anestésicos locais, tais como 0,5% de bupivacaína. Acidente vascular cerebral devido a um acidente vascular cerebral em seres humanos, bem como acidente vascular cerebral experimental em camundongos envolve fatores fisiopatológicos tais como a inflamação, infarto cerebral e edema cerebral. 9 Estes eventos fisiopatológicos são contratados pelos jogadores moleculares fundamentais, como ciclooxigenases (COX) 13 e G-proteína relacionada receptores. 22 Interferência com as vias moleculares que envolvem COX podem ser causados pelos AINE, 13, se eles foram usados nesses ambientes. Os opióides actuam sobre os seus receptores que estão ligados à proteína G mensageiros e segundo 12 e podem alterar os resultados fisiopatológicos de acidente vascular cerebral, 11 e o resultados deste estudo. Esses fatores limitam o uso de medicação para dor em ratos pós-operatório.
Em resumo, nosso estudo explora a possibilidade de reaproveitamento conivaptan como uma meta de longo alcance. Nosso modelo animal de indução acidente vascular cerebral experimental seguido por infusão IV contínua de conivaptan foi mostrado para produzir resultados consistentes que sugerem seu potencial uso em pacientes com AVC. Mais especificamente, demonstramos que a modalidade de tratamento IV contínuo de conivaptan após acidente vascular cerebral para prevenir a lesão cerebral secundária pode ser usada para estudo pré-clínico em ratinhos. Este estudo foi concebido para oferecer uma aplicação alternativa de tratamento conivaptan como uma ferramenta adicional para estudar edema cerebral em ratos após AVC porque a tradução rápida em situações clínicas podem ser salva-vidas para pacientes de UTI.
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Disclosures
Os autores não têm nada para revelar.
Acknowledgments
Agradecemos a Swedish Medical Center for fornecer o financiamento e instalações. Agradecemos também Craig Hospital para o uso generoso de espaço de laboratório.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Heated Pad | K&H Manufacturing Inc | 1060 | |
| Temperature Monitor with Rectal Probe | Physitemp | 7029 | |
| Silk Suture Spool, 6-0 | Surgical Specialties Corporation | SP114 | |
| Silk Suture on a Needle, 3-0 | Ethicon | 1684G | |
| Nylon Suture, 7-0 | Ethicon | 1696G | |
| Dental Resin Polysiloxane with Hardener | Heraeus Kulzer | 65817930 | |
| Microinfusion IV Pump | Kent Scietific | GT0897 | |
| Swivel 22GA | Instech | 375/22PS | |
| Laboratory Tubing, 0.94 mm x 0.51 mm | Dow Corning | 508-002 | |
| Laboratory Tubing, 3.18 mm x 1.98 mm | Dow Corning | 508-009 |
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