Abstract
Инсульт является одной из основных причин заболеваемости и смертности в мире. Инсульт осложняется отеком мозга и других патофизиологических событий. Среди наиболее важных игроков в развитии и эволюции инсультом вызванных отеком головного мозга является гормон аргинин-вазопрессин и его рецепторов, V1a и V2. В последнее время V1a и V2 блокатор рецепторов Conivaptan привлекает к себе внимание в качестве потенциального лекарственного средства для уменьшения отека головного мозга после инсульта. Тем не менее, модели на животных, которые включают Conivaptan приложения в исследованиях инсульта должны быть изменены на основе возможных путей введения. При этом результаты 48 ч непрерывного внутривенного (IV) сравниваются с внутрибрюшинного (IP) Conivaptan лечения после инсульта у экспериментальных мышей. Мы разработали протокол, в котором окклюзия средней мозговой артерии соединяли с установкой катетера в яремную вену для IV лечения Conivaptan (0,2 мг) или транспортного средства. Различные когорты животных обрабатывали 0,2мг болюс Conivaptan или транспортного средства IP ежедневно. Экспериментальный инсульт-вызвал отек мозга оценивали у мышей после непрерывного IV и обработки IP. Сравнение результатов показало, что непрерывное введение IV из Conivaptan облегчает после ишемического отека мозга у мышей, в отличие от администрации ИС Conivaptan. Мы пришли к выводу, что наша модель может быть использована для будущих исследований Conivaptan применения в контексте инсульта и отека мозга.
Protocol
Эксперименты проводились в соответствии с руководящими принципами Национальных институтов здравоохранения по уходу и использованию животных в научных исследованиях и были одобрены уходу и использованию животных комитета шведского медицинского центра. Все процедуры были выполнены с соответствующими асептики. Экспериментальные животные, используемые для исследования были мужчины, 3 месяца, дикого типа мышей С57 с массой тела от 25 до 27 г.
1. В Vivo Stroke Induction
- Предварительно пальто Нить с зубными смолой перед операцией.
- Вырезать 12 мм длинный кусок нити из 7-0 нейлоновой нити. Смешайте 2 части смолы с 1 частью отвердителя, а затем сразу же окунуть кончик нити в смесь для покрытия около 1/3 от всей длины. Удалите его быстро и убедиться, что она покрыта гладкой поверхностью слоя зубной смолы.
- Воздух сухой нити в течение 2 часов перед использованием.
- Поместите курсор вн анестезии индукции камеры (2 шт L), и установите поток 1,5% изофлуран в 25% обогащенного кислородом воздуха в помещении на 2 л / мин входя в камеру.
- Разрешить мыши , чтобы оставаться в индукционной камере до тех пор , пока полностью под наркозом, 8 , как определено отсутствие реакции на хвост крайнем случае.
- Поместите курсор на операционный стол с подогревом подушки и установить изофлуран концентрации на 1% для поддержания анестезии поставляется спонтанно через носовой конус.
- Зажим для волос на передней и задней части шеи, и распылить шею спиртом. Применяют ветеринарную глазной мази на обоих глазах.
- Для того, чтобы постоянно контролировать температуру тела, использовать ректальное датчик температуры, соединенный с цифровым дисплеем во время операции.
- Поместите мышь в положении лежа на спине, применять повидон-йод 10% раствор скраб для дезинфекции, накрыть стерильной драпировки, а затем сделать срединный разрез вдоль шеи с размером 10 хирургическим скальпелем. <li> Временно лигирования левой общей сонной артерии (CCA) с 6,0 шелковым швом.
- Поместите другой галстук на левой наружной сонной артерии (ЭКА).
- Поместите капиллярный клип на внутренней сонной артерии (ВСА).
- Вырезать небольшое отверстие на наружной сонной артерии с микрососудистых ножницами. Вставьте нить, изготовленный из нейлона 7-0 шва, покрытого зубной смолой в отверстие в ЕСА, и продвигать его cephalically, при удалении клипа, пока не почувствуете сопротивление (около 5-7 мм от точки бифуркации ОСА).
- Поместите временную связь на внутреннюю сонную артерию, чтобы закрепить нити на месте. Обратитесь к диаграмме, рис 1А. Закройте кожу с шелковой нитью, и пропитать рану на передней части шеи с 0,2 мл 0,5% бупивакаина, как и в шаге 2.6.
- Разрешить мышь, чтобы пробудиться от анестезии и восстановить сознание в камере регенерации в течение 60 мин. Не оставляйте животное без присмотра, пока он не пришелдостаточное сознание, чтобы поддерживать грудины лежачее положение.
- Проверьте мышь для неврологического дефицита подсчета очков (NDS) следующим образом: 0 = нормальное функционирование двигателя, 1 = сгибание туловища и контралатерального передней конечности на гидроборте, 2 = кружили на противоположной стороне, но нормальной осанки в состоянии покоя, 3 = наклоняясь к контралатеральной сторона в состоянии покоя, 4 = отсутствие спонтанной двигательной активности. 4,9
- Для тестирования NDS, поднимите мышь за хвост и поместите на ровную поверхность для наблюдения (2-3 мин). В качестве альтернативы, наблюдать мышей в камере регенерации. Исключено мышей, которые проявляют NDS ниже, чем 2 из эксперимента из-за недостаточной окклюзии MCA.
Примечание: лазерной допплеровской флоуметрии метод может быть использован для подтверждения MCA окклюзия 9-11.
- Для тестирования NDS, поднимите мышь за хвост и поместите на ровную поверхность для наблюдения (2-3 мин). В качестве альтернативы, наблюдать мышей в камере регенерации. Исключено мышей, которые проявляют NDS ниже, чем 2 из эксперимента из-за недостаточной окклюзии MCA.
- Повторно анестезию животного через 60 мин восстановления в индукционной камере, как описано выше, повторно стерилизовать предыдущий разрез кожи с 10% -ным раствором чистящей повидон-йода, и снова открыть хирургическую намотан напередняя часть шеи путем разрезания и удаления шелковой нити.
- Для удаления нити из ECA выполните следующие действия:
- Поместите капиллярный клип на ICA. Развяжите шов на ICA и вытяните нить из удерживая клип открытым.
- Закройте зажим и поместите галстук на ECA проксимальнее разреза.
- Снимите зажим и снимите лигатуры из ОАС, чтобы восстановить приток крови к мозгу. Обратитесь к диаграмме, рис 1В.
2. Установка IV Катетер в яремную вену для непрерывного лечения 48 ч
Примечание: Приступить к установке катетера сразу после стадии 1.16.3 без пробуждения мыши.
- Использование двух различных размеров гибкой трубки: вставить внутреннюю трубку (0,94 мм Наружный диаметр, чтобы содержать лекарственное средство будучи проникнуты) в наружную трубу (3,18 мм Наружный диаметр, для защиты внутренней трубки).
- пкружева мышь в лежачем положении, применяют 10% повидон-йод раствор скраб для дезинфекции, и сделать 1 см разрез а на задней части шеи с размером 10 хирургическим скальпелем. Переверните мышь в положении лежа на спине, повторно стерилизовать переднюю часть шеи с 10% -ным раствором чистящей повидон-йода, и снова открыть хирургической раны на передней поверхности шеи. Туннель трубки под кожей от разреза, сделанного на задней части к передней части шеи, и экстериоризоваться его из открытой раны 1 см.
- Удалить подкожной жировой ткани из левой части передней части шеи около 1 см в поперечном направлении от средней линии. Найдите левую яремную вену, место две связи вдоль вены 5 мм друг от друга, и слегка растянуть вену. Сделайте небольшое отверстие на яремной вены между двумя связями с микрососудистых ножницами; вставьте кончик внутренней трубки 5 мм глубиной каудально (по направлению к сердцу).
- Закрепите трубку обеими связями с яремной вены. Закройте кожу на передней поверхности шеи3-0 шов шелковой нитью. Обратитесь к диаграмме, рис 1С.
- Закрепить трубку к коже на задней части шеи с швом, и подсоединить трубку к инфузионным IV насоса через вертлюг. Поворотное позволяет свободное перемещение мыши внутри клетки с полным доступом к пище и воде.
- Проникнуть надрезы кожи на передней и задней части шеи с 0,2 мл 0,5% бупивакаина, чтобы предотвратить послеоперационную боль.
Примечание: В зависимости от институциональных конкретных протоколов животных, животных можно лечить с помощью опиоидов, НПВС или антибиотики до и после проведения операции. Тем не менее, упомянутые способы лечения могут изменить результаты ишемического исхода инсульта (см Обсуждение раздел). 11-14 - Разрешить животное не пробуждать в камеру регенерации, а затем разместить животное в отдельной клетке до конечной точки эксперимента. Не оставляйте животное без присмотра, пока он не пришел в сознание достаточное для поддержания стернальнаяотдохновение.
- Установить скорость инфузии для непрерывного 48 ч лечения IV от Conivaptan (0,14 мг / мл в 5% декстроза) или транспортного средства при 1,5 мл / кг / ч, 4 и начать вливание.
Примечание: Общее количество IV заваренного Conivaptan должно быть приблизительно 0,2 мг / мышь / день в общем объеме 1,44 мл.
Примечание: Выполнить внутрибрюшинных (в) инъекции Conivaptan два раза в день с общим объемом 0,2 мг в 1,44 мл 5% раствора декстрозы. Внедрение IP - инъекции , как описано ранее. 15 Restrain мышей, захватывая кожу задней поверхности тела и хвоста. Вводят Conivaptan или транспортное средство в левом нижнем квадранте живота с использованием 26 G / 1/2 дюйма иглы. 15 - Обратите внимание на животных два раза в день в течение всего периода эксперимента (48 ч). Дайте животным, чтобы иметь полный доступ к пище и воде. Если животное проявляет признаки бедствия или одышки обратитесь к ветеринару. Если эвтаназия необходима для животного в тяжелой дистССГ относятся к шагу 3.1 ниже, и исключить животное из исследования.
3. Оценка Stroke-вызванных Отек мозга в конечной точке
- Жертвоприношение мышь более чем на-обезболивающее с 5% изофлуран.
- Используйте скальпель, чтобы сделать разрез кожи над кости черепа вдоль средней линии, и убрать кожу, чтобы выставить весь череп над мозгом. Начиная с затылочного отверстия, вырезать кости черепа в поперечном направлении по периметру головного мозга с каждой стороны, и осторожно поднимите его, не касаясь мозга под ним. Sever мозг от позвоночника и нервы, прикрепленные на основании черепа.
- Удалить мозг, отделить его от обонятельной луковицы и мозжечка, и рассекать головной мозг вдоль межполушарной щели в ишемических и неишемической полушарий головного мозга, как описано выше. 9
- Оценка отека мозга путем сравнения влажного к сухому соотношениях (WDR) , как описано выше 4,9. Взвесьте тканидо и после сушки в течение 3-х дней при температуре 100 ° С в печи. Вычислить содержание воды в мозге (BWC) в качестве% H 2 O = (1-сухой вес. / Влажного веса.) Х 100%.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Температура тела животных был в пределах физиологической нормы и стабильными в течение хирургической процедуры индукции инсульта. Две мыши, которые выставляются NDS ниже, чем 2 сразу после МСАО были исключены из исследования.
MCAO у мышей производит объем инфаркта в ипсилатеральной полушарии в 48 ч. Оценка TTC-окрашенных срезов показывает , что около 50% от полушария зависит от инфаркта после MCAO (рис 1D), как опубликовано Зейналова, Е. и Доре, S., 2009. 10 Возникновение ишемического инсульта головного мозга вызывает тяжелые лишение ткани головного мозга в кислороде и питательных веществах. В результате этой локальной гипоксии тканей головного мозга, нейроны и глиальные клетки погибают, которые образуют инфарктом часть мозга. Рисунок 1D показывает представитель мыши срезах мозга , пострадавших от MCAO-индуцированного инфаркта, и дает оценку размера травмы. Оценка содержания воды в мозге (BWC) при 48 ч после 60 мин MCAO индукции показал , что Conivaptan вводили внутривенно (0,2 мг / сут) значительно уменьшает отек мозга в обоих ипсилатеральными и контралатеральной полушарий (фиг.2А). В противоположность этому , IP-лечение Conivaptan на 0,2 мг болюс в день не в состоянии произвести аналогичные положительные эффекты на инсультом вызванных отек мозга (рис 2В). Подтверждение Conivaptan эффекта на генерацию плазмы и мочи осмоляльности был достигнут у всех подопытных животных в конечной точке эксперимента. Conivaptan лечение IV или IP - увеличение плазмы и снижение осмоляльности мочи у всех мышей 4 значения осмоляльности плазмы у мышей были следующими:. 313 ± 4,4 мОсм / кг (автомобиль, IV) , по сравнению с 355 ± 7,5 * мОсм / кг (Conivaptan, IV) , опубликованной ранее, 4 и 340 ± 7,7 мОсм / кг (автомобиль, IP) , по сравнению с383 ± 8,8 * мОсм / кг (Conivaptan, IP). Значения осмоляльность мочи у мышей были следующими: 1210,6 ± 13,4 мосм / кг (автомобиль, IV) , по сравнению с 595,0 ± 57,4 * мОсм / кг (Conivaptan, IV), как и ранее опубликованы, 4 и 1535,0 ± 80,9 мосм / кг (транспортное средство, IP) по сравнению с 242,0 ± 23,2 * мОсм / кг (Conivaptan, IP). Все данные представлены как среднее ± SEM, * р ≤0.05 против соответствующих контроля. 
Рисунок 1:. Схема экспериментальной модели инсульта, установки катетера IV и репрезентативного объема инфаркта на 48 ч после инсульта Положение нити (показаны синим цветом) , предварительно покрытых смолой (зеленого цвета) в левой внутренней сонной артерии (ВСА) во время окклюзии (а) и во время реперфузии (B). Правильное положение гибкого наконечника трубки в левую шейную вену (C). Experimentaл инсульта у мышей производит объем инфаркта в ипсилатеральной полушарии в 48 ч. Мышей забивали через 48 часов после того, как MCAO, и мозг удаляют, как описано в протоколе (шаги 3.1-3.3). Мозги были вырезаны в толстых секций 2 мм и окрашивали TTC (D). Рисунок 1D был изменен из оригинальной статьи по Зейналова, Е. и Доре, S., 2009 10 Пожалуйста , нажмите здесь , чтобы посмотреть увеличенную версию этой фигуры. 
Рисунок 2: Влияние непрерывного внутривенного (IV) и внутрибрюшинного (IP) Conivaptan (0,2 мг / сут) лечения на инсультом вызванных отек мозга лечение Conivaptan IV вводили в течение 48 ч.. Лечение Conivaptan вводят IV снижается после ишемического отека мозга в ипсилатеральной и контралатеральной чemisphere (A). Рисунок 2А был изменен из оригинальной статьи по Зейналов и др., 2015. 4 Conivaptan IP - лечение в течение 48 часов не приводили к уменьшению отека мозга , вызванного экспериментальным инсультом, N = 10 в каждой группе. Мыши подвергались MCAO с реперфузией, как описано в протоколе выше (шаги 1.1.1-1.15.3). Затем IP-инъекции Conivaptan (0,2 мг) вводили сразу же, при 22 ч и 46 ч реперфузии. Мыши были умерщвлены; мозги удаляют и сушат в печи, как описано в протоколе (шаги 3.1-3.4). (B) Все данные представлены в виде среднего значения ± SEM, * р <0,05 по сравнению с соответствующим контрольным элементом. Пожалуйста , нажмите здесь , чтобы посмотреть увеличенную версию этой фигуры.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Это исследование имеет важное значение для доклинических исследований инсульта. Это исследование показывает, что непрерывное вливание IV Conivaptan (0,2 мг / сут) после инсульта у экспериментальных мышей эффективно уменьшает отек мозга после 48 ч лечения. Эффект IP-инъекции в той же дозе Conivaptan на отек головного мозга также была исследована. Лечение Conivaptan обоими IV и IP-маршрутов производит aquaresis у мышей, как указано: 1) увеличение осмоляльности плазмы несколько выше физиологических уровней; и 2) снижение осмоляльности мочи вследствие закупорки реабсорбции воды в почках. Таким образом, основываясь на результатах лечения, мы сообщаем, что способ доставки IV имеет дополнительные важные благотворное влияние на образование отека инсультом вызванных.
Наш главный вывод заключается в том, что лечение IV получают лучший эффект на отека мозга облегчение, чем маршрут IP для Conivaptan. Conivaptan представляет собой антагонист рецептора комбинированный V1a и V2, доступны для клинического использования для CORRect гипонатриемия, объем крови и осмоляльности. 16 Conivaptan было показано для коррекции гипонатриемии у пациентов с различными заболеваниями. 17 Клиническая доступность Conivaptan предполагает , что его разведка в контексте отека мозга может привести к быстрому переводу скамьи к постели больного. Использование экспериментальных селективных блокаторов рецепторов V1a доставленных интрацеребровентрикулярно не было доказано снижение риска после ишемического образования отека мозга , описанный другими исследователями. 3,18 Тем не менее, ни один препарат используется в этих исследованиях , ни маршрут для лечения препаратов предполагает возможное клиническое применение в ближайшее будущее.
Механизмы, с помощью которых ишемия мозга и AVP отек мозга причиной являются сложными. Тем не менее, некоторые важные молекулярные игроки натриевые и хлоридно со-переносчики 19,20 и рецепторы V1a , которые локализуются в стенках сосудов на границе раздела ВВВ. V2 блокирующий эффект Conivaptan отвечает за выведение excesс водой в почках и повышение осмолярности крови, что может также помочь предотвратить развитие отека головного мозга. 21 Эти механизмы все еще могут быть в игре , когда Conivaptan поступает непосредственно в кровоток , чтобы избежать барьеров тканей , которые могут уменьшить доступность Conivaptan. Тем не менее, обоснование дозы и продолжительности лечения было основано на ранее опубликованных наблюдений. 4 Остается определить , достигает ли Conivaptan ишемический участок мозга после травмы , вызванной уменьшением регионального кровотока. Она также должна быть исследована, получает ли мозг достаточное количество Conivaptan для получения желаемых локальных эффектов, таких как предотвращение вазоконстрикции путем блокирования рецепторов V1a в мозговых артерий.
Экспериментальный протокол был разработан для решения вопроса о выборе для лечения маршрута Conivaptan. На основании результатов, исследование обеспечивает сильную поддержку IV маршрут Conivaptan объявленияслужение. Тем не менее, наиболее важные шаги протокола необходимо установить и доработаны с целью выявления существенных различий в результатах лечения после инсульта у мышей. Среди этих шагов: 1) продолжительность MCAO (60 мин); 2) суточная доза (0,2 мг), а скорость инфузии (1,5 мл / кг / ч); и 3) продолжительность лечения (48 ч). Продолжительность MCAO определяет степень ишемического инсульта, чрезвычайно важно для протокола, потому что он необратимо повреждает ткани головного мозга. Слишком серьезная из-за травмы сделало бы его трудным для животных, чтобы выжить в течение 48 ч, или животные могут стать менее чувствительными к лечению Conivaptan против отека мозга. С другой стороны, продолжительность MCAO менее 60 мин, может быть недостаточным, чтобы вызвать ишемический инсульт у мышей, и, следовательно, не будет производить отек мозга. Доза и длительность лечения были выбраны на основе рекомендаций FDA для использования Conivaptan. 16 Тем не менее, сообщалось , чточеловека доза для Conivaptan не была эффективна у мышей, чтобы уменьшить отек мозга после инсульта. Таким образом, доза должна быть увеличена в 10 раз для мышей, которые наведенных существенную защиту от пост-ишемического отека мозга. 4 Важность правильного выбора скорости инфузии в том , что это может повлиять на общий объем крови, кровяное давление и интерстициальный накопление жидкости , если ставка значительно превышает предложенную ставку. Однако измерения общего объема крови и кровяное давление будет очень информативным.
Хирургическая индукция MCAO является инвазивной процедурой, и требует точного внимания на все этапы протокола, и это важно знать, советы по устранению неполадок для техники. Некоторые неожиданные хирургические осложнения, такие как чрезмерное артериальное кровотечение из-за случайно разорванной артерии уменьшают вероятность успеха эксперимента и повысить уровень смертности. Тем не менее, венозное кровотечение можно остановить, применяя давление света шIth стерильной губкой.
Этот протокол описывает одностороннее индукции ишемии головного мозга, что означает, что окклюзия MCA производится либо на правой или левой СМА. Тем не менее, протокол может быть изменен в зависимости от предпочтительной стороны хирурга из MCA окклюзии и установки внутривенного катетера. На рисунке 1 схема изображает чертеж наиболее важных частей процедуры MCAO, рис 1А и В, Протокол установки внутривенного катетера, рис 1C и представительные ломтиков мозговые MCAO-индуцированного инфаркта мозга в конечной точке эксперимента (48 ч), как и ранее опубликованных, 10 Рисунок 1D. Хотя диаграмма и представительные срезах мозга подразумевают, что МСАО индуцировали на левой стороне мозга, мы не ожидаем, значительные различия в результатах, если МСАО индуцировали на правой стороне мозга, пока консистенции в течение всего ENИсследование шины сохраняется.
В период восстановления после операции и анестезии, животные могут испытывать стресс из-за послеоперационной боли и тяжелых неврологических нарушений. Во многих случаях послеоперационная управления боли могут быть ограничены использованием только местных анестетиков, таких как 0,5% бупивакаина. Инсульт из - за нарушения мозгового кровообращения в организме человека, а также экспериментального инсульта у мышей включает патофизиологические факторы , такие как воспаление, инфаркт головного мозга, и отек мозга. 9 Эти патофизиологические события занимаются ключевыми молекулярных игроков , таких как циклооксигеназы (ЦОГ) 13 и G-белок , родственный рецепторов. 22 Помехи молекулярные пути , которые включают ЦОГ могут быть вызваны НПВС наркотиков, 13 , если они были использованы в этих условиях. Опиоиды действуют на их рецепторы , которые связаны с G-белком и вторичных мессенджеров 12 и может изменить патофизиологические исходы инсульта, 11 и результатс этого исследования. Эти факторы ограничивают использование обезболивающих препаратов у мышей после операции.
Таким образом, наше исследование исследует возможность перепрофилирования Conivaptan как далеко идущие цели. Наша животная модель экспериментальной индукции инсульта с последующим непрерывным внутривенной инфузии Conivaptan было показано, дает устойчивые результаты, которые позволяют предположить его потенциальное использование у пациентов, перенесших инсульт. Более конкретно, мы показали, что модель непрерывного лечения ХВ Conivaptan после инсульта, чтобы предотвратить вторичное повреждение головного мозга может быть использован для доклинических исследований на мышах. Это исследование было призвано предложить альтернативное применение лечения Conivaptan в качестве дополнительного инструмента для изучения отека мозга у мышей после инсульта, так как быстрый перевод в клинических условиях могут спасти жизнь пациентов ОИТ.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Авторы не имеют ничего раскрывать.
Acknowledgments
Мы благодарим шведское медицинский центр для предоставления финансовых средств и объектов. Мы также благодарим Craig Hospital за щедрое использование лабораторных помещений.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Heated Pad | K&H Manufacturing Inc | 1060 | |
| Temperature Monitor with Rectal Probe | Physitemp | 7029 | |
| Silk Suture Spool, 6-0 | Surgical Specialties Corporation | SP114 | |
| Silk Suture on a Needle, 3-0 | Ethicon | 1684G | |
| Nylon Suture, 7-0 | Ethicon | 1696G | |
| Dental Resin Polysiloxane with Hardener | Heraeus Kulzer | 65817930 | |
| Microinfusion IV Pump | Kent Scietific | GT0897 | |
| Swivel 22GA | Instech | 375/22PS | |
| Laboratory Tubing, 0.94 mm x 0.51 mm | Dow Corning | 508-002 | |
| Laboratory Tubing, 3.18 mm x 1.98 mm | Dow Corning | 508-009 |
References
- Gueniau, C., Oberlander, C. The kappa opioid agonist niravoline decreases brain edema in the mouse middle cerebral artery occlusion model of stroke. J Pharmacol Exp Ther. 282, 1-6 (1997).
- Krafft, P. R., et al. Etiology of stroke and choice of models. Int J Stroke. 7, 398-406 (2012).
- Vakili, A., Kataoka, H., Plesnila, N. Role of arginine vasopressin V1 and V2 receptors for brain damage after transient focal cerebral ischemia. J Cereb Blood Flow Metab. 25, 1012-1019 (2005).
- Zeynalov, E., Jones, S. M., Seo, J. W., Snell, L. D., Elliott, J. P. Arginine-Vasopressin Receptor Blocker Conivaptan Reduces Brain Edema and Blood-Brain Barrier Disruption after Experimental Stroke in Mice. PloS one. 10, e0136121 (2015).
- Med Lett Drugs Ther.. Conivaptan (Vaprisol) for hyponatremia. The Medical letter on drugs and therapeutics. 48, 51-52 (2006).
- Zhao, X. Y., et al. Effect of arginine vasopressin on the cortex edema in the ischemic stroke of Mongolian gerbils. Neuropeptides. 51, 55-62 (2015).
- Manaenko, A., Chen, H., Kammer, J., Zhang, J. H., Tang, J. Comparison Evans Blue injection routes: Intravenous versus intraperitoneal, for measurement of blood-brain barrier in a mice hemorrhage model. J Neurosci Methods. 195, 206-210 (2011).
- Adams, S., Pacharinsak, C. Mouse anesthesia and analgesia. Curr Protoc Mouse Biol. 5, 51-63 (2015).
- Zeynalov, E., et al. The perivascular pool of aquaporin-4 mediates the effect of osmotherapy in postischemic cerebral edema. Crit Care Med. 36, 2634-2640 (2008).
- Zeynalov, E., Dore, S. Low doses of carbon monoxide protect against experimental focal brain ischemia. Neurotox Res. 15, 133-137 (2009).
- Zeynalov, E., Nemoto, M., Hurn, P. D., Koehler, R. C., Bhardwaj, A. Neuroprotective effect of selective kappa opioid receptor agonist is gender specific and linked to reduced neuronal nitric oxide. J Cereb Blood Flow Metab. 26, 414-420 (2006).
- Ma, M. C., Qian, H., Ghassemi, F., Zhao, P., Xia, Y. Oxygen-sensitive {delta}-opioid receptor-regulated survival and death signals: novel insights into neuronal preconditioning and protection. J Biol Chem. 280, 16208-16218 (2005).
- Ahmad, M., Zhang, Y., Liu, H., Rose, M. E., Graham, S. H. Prolonged opportunity for neuroprotection in experimental stroke with selective blockade of cyclooxygenase-2 activity. Brain Res. 1279, 168-173 (2009).
- Meisel, C., et al. Preventive antibacterial treatment improves the general medical and neurological outcome in a mouse model of stroke. Stroke. 35, 2-6 (2004).
- Miner, N. A., Koehler, J., Greenaway, L. Intraperitoneal injection of mice. Appl Microbiol. 17, 250-251 (1969).
- Adis International Limited. Conivaptan: YM 087. Drugs in R&D. 5, 94-97 (2004).
- Murphy, T., Dhar, R., Diringer, M. Conivaptan bolus dosing for the correction of hyponatremia in the neurointensive care unit. Neurocrit Care. 11, 14-19 (2009).
- Liu, X., Nakayama, S., Amiry-Moghaddam, M., Ottersen, O. P., Bhardwaj, A. Arginine-vasopressin V1 but not V2 receptor antagonism modulates infarct volume, brain water content, and aquaporin-4 expression following experimental stroke. Neurocrit Care. 12, 124-131 (2010).
- Wallace, B. K., Jelks, K. A., O'Donnell, M. E. Ischemia-induced stimulation of cerebral microvascular endothelial cell Na-K-Cl cotransport involves p38 and JNK MAP kinases. Am J Physiol Cell Physiol. 302, C505-C517 (2012).
- O'Donnell, M. E., et al. Intravenous HOE-642 reduces brain edema and Na uptake in the rat permanent middle cerebral artery occlusion model of stroke: evidence for participation of the blood-brain barrier Na/H exchanger. J Cereb Blood Flow Metab. 33, 225-234 (2013).
- Walcott, B. P., Kahle, K. T., Simard, J. M. Novel treatment targets for cerebral edema. Neurotherapeutics. 9, 65-72 (2012).
- Shen, Z., et al. Inhibition of G protein-coupled receptor 81 (GPR81) protects against ischemic brain injury. CNS Neurosci Ther. 21, 271-279 (2015).
