Introduction
Angina pectoris är kännetecknande för kranskärlssjukdom och begreppet epikardiell stenos orsakar myokardischemi och ansträngningsutlöst angina har varit etablerad i många år. Men många patienter med angina pectoris inte har den typiska triad av retrosternal smärta, debut under träning och lindring av nitroglycerin eller vila. Ofta patienter rapporterar angina pectoris i vila eller en kombination av ansträngnings och vila angina samt andnöd vid ansträngning som en möjlig angina motsvarande. År 1959 var Prinzmetals först med att införa begreppet gående kramp i kranskärlen som orsakar angina i vila i samband med ST-höjning på elektrokardiogram (EKG), men med bibehållen fysisk kapacitet 1. Denna hypotes bekräftades senare med koronarangiografi och det visade sig att koronar spasm kan förekomma hos patienter med epikardiella stenoser eller normala kranskärl 2. I 1980ies intrakoronar acetylkolin provokation (ACH-test) för detektion av kranskärlsspasmer ades i Japan och därefter intresserade av klinisk forskning för coronary spasm ökade 3.
Men efter införandet av perkutan koronarintervention 1977 och första stentimplantation 1986 intresset för krans vasomotoriska störningar minskade kraftigt åtminstone i Europa och USA. Detta kan vara även på grund av den invasiva naturen av ACH-testet (på grund av den korta halveringstiden av ACH den kan endast administreras i kransartärerna för bedömning av koronar spasm). Ändå är det många patienter med tecken och symtom på myokardischemi inte har någon relevant epikardiella stenos på koronarangiografi 4,5,6. Hos dessa patienter intrakoronar acetylkolin provokation är användbar för att detektera en kliniskt relevant koronar vasomotoriska sjukdom och lämplig medicinsk behandling Acetylkolin är en signalsubstans i det parasympatiska nervsystemet. Den agerar via nikotinerga samt muskarina (mAChR) -receptorer. De senare är viktigt för vaskulär homeostas och acetylkolin binder på mAChR som en icke-selektiv agonist. Aktivering av dessa receptorer på den endoteliala nivå leder till kväveoxid medierad vasodilatation medan aktivering av mAChR på de vaskulära glatta muskelcellerna leder till vasokonstriktion 8. Beroende på integriteten hos endotelet och reaktiviteten hos de glatta muskelcellerna nettoeffekten av intrakoronar acetylkolin administrering är vasodilatation eller vasokonstriktion. Den fysiologiska svar av hjärtats kranskärl som svar på acetylkolin i människan är inte helt klarlagd men det har rapporterats att vasodilatation samt kärlsammandragning av upp till 25% av diametern kärlet kan vara fysiologisk som visas i patienter med normala kransartärer och ingen angina pectoris 9. Intrakoronar acetylkolin provokation har rekommenderats av European Society of Cardiology riktlinjer 10 liksom de japanska riktlinjerna Cirkulations Society 11 för bedömning av epikardiell och / eller mikrovaskulär kramp hos patienter med angina pectoris och fri kranskärl. Intrakoronar acetylkolin provokation har etablerats i daglig klinisk rutin i hjärtkateteriseringslaboratoriet av vår institution 2003. Sedan 2006 ett standardiserat protokoll har följts 12. ACH-testning utföres i allmänhet i alla patienter med tecken och symtom på myokardischemi ännu ingen relevant epikardiella stenos (<50%) på koronarangiografi. ACH-testning sker omedelbart efter diagnostisk kranskärlsröntgen enligt protokollet som beskrivs nedan. Ergonovin är ett annat medel som används för spasm provokation med en annan verkningsmekanism. Detaljeradkan hittas information om ergonovin testa någon annanstans 12.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
OBS: intrakoronar acetylkolin testning har godkänts av den lokala etiska kommittén och protokollet följer riktlinjerna för vår institution för mänskliga forskning.
1. Framställning av acetylkolin Solutions (se Material tabell)
- Blanda 20 mg acetylkolin med 2 ml lösningsmedel som medföljer paketet.
- Tillsätt 2 ml ACH lösning till 98 ml NaCl 0,9%. Detta motsvarar en dos av 0,2 mg / ml och kallas stamlösning 1. Tillsätt 9 ml av stamlösning 1 till 91 ml NaCl 0,9%, detta motsvarar en dos av 18 | ig / ml och kallas stamlösning 2.
- Förbered 3 perfusion sprutor (vardera 50 ml) märkta som "hög", "medel" och "låg". Fyll sprutan en perfusion märkt "hög" med 40 ml av stamlösning 2.
- Fyll perfusionen sprutan 2 (märkt "medium") med 8 ml av sprutan perfusion 1 (hög) och tillsätt 32 ml NaCl 0,9%. Detta motsvarar endos av 3,6 | ig / ml.
- Fyll sprutan perfusion 3 (märkt "låg") med 4 ml av perfusion sprutan 2 (medium) och tillsätt 36 ml NaCl 0,9%. Detta motsvarar en dos av 0,36 | j, g / ml.
2. Beredning av sprutorna för intrakoronar Injektion av acetylkolin
- Förbered 5 sprutor för intrakoronar injektion (4 sprutor med 5 ml [# 1, # 2, # 3, # 4] och en spruta med 10 ml).
- Fyll 5 ml spruta # 1 med 6 ml från perfusion spruta märkt "låg" (se steg 1,5). Detta motsvarar en dos av ca 2 | j, g.
- Fyll 5 ml spruta # 2 med 6 ml från perfusion spruta märkt "medium". Detta motsvarar en dos av ungefär 20 pg.
- Fyll 5 ml spruta # 3 med 5,5 ml från perfusion spruta märkt "hög". Detta motsvarar en dos av ca 100 pg.
- Fyll 10 ml spruta med 11 ml från perfusion spruta märkt4;. Hög "Detta motsvarar en dos av ca 200 pg.
- Fyll 5 ml spruta # 4 med 4,5 ml från perfusion spruta märkt "hög". Detta motsvarar en dos av ungefär 80 pg. Sätt denna spruta åt sidan och bara använda den för bedömning av den högra kransartären.
3. Diagnoskoronarangiografi
- Injicera lokalbedövning antingen i närheten av den högra radiella artären (vanligtvis 2 ml mepivakain) eller i närheten av den högra lårbensartären (vanligen 15 ml mepivakain).
- Bekräfta framgång lokalbedövning är genom att sticka den bedövas huden med nålen och frågar patienten om smärtan är fortfarande närvarande.
- Punktera artären enligt Seldinger tekniken 13 med en kanyl, sedan in tråden genom kanylen och ta bort den. Sätt i manteln (vanligtvis 5F) över tråden. Utför koronarangiografi under sterila förhållanden.
- Advance tråd thgrov manteln till den uppåtgående aorta och placera den diagnostiska katetern ovanför aortaklaffen. Ta sedan bort kabeln och anslut katetern med sprutan kontrast.
OBS: Den kontrastmedlet innehåller lomeprol, Trometamol, saltsyra och vatten. - Placera den diagnostiska kateter för den vänstra kransartären i vänster huvudstam genom att något dra och vrida katetern. Bekräfta korrekt placering av katetern genom att injicera 2 ml kontrastmedlet.
- Utföra koronar angiografi enligt Judkins tekniken 14 med manuella injektioner av approximativt 10 ml av kontrast för att visualisera hjärtats kranskärl i olika vyer.
OBS: Vanligtvis LAO 40 ° och RAO 35 ° används för den högra kransartären och LAO 45 ° / CRAN 25 °, RAO 30 ° / CRAN 30 ° och RAO 20 ° / CAUD 30 ° används för den vänstra kransartären. - Börja acetylkolin testas efter uteslutning av alla relevanta epikardiell stenos (≥50%) Genom visuell bedömning.
4. intrakoronar Injektion av acetylkolin
- Injicera 6 ml av 2 | ig spruta # 1 in i den vänstra kransartären. Injicera detta inom 20 sekunder med kontinuerlig övervakning av EKG och patientens symptom (t.ex. bröstsmärta, andnöd, yrsel). Utföra koronarangiografi av den vänstra kransartären (vanligtvis en RAO 20 ° / CAUD 30 ° projektion är bäst projektion) efter injektion av de 6 ml.
- Utför koronarangiografi genom att injicera 10 ml kontrast manuellt via spruta kontrast till katetern. 12-bly-EKG bör registreras och skrivas ut efter varje dos av acetylkolin. En paus på 1 min bör ligga mellan varje dos.
- Injicera 6 ml av 20 ^ g sprutan # 2 in i den vänstra kransartären. Injicera detta inom 20 sekunder med kontinuerlig övervakning av EKG och patientens symptom. Utföra koronarangiografi av den vänstra kransartären efter injektionav de 6 ml, såsom nämnts ovan.
- Injicera 5,5 ml av 100 | j, g sprutan # 3 in i den vänstra kransartären. Injicera detta inom 20 sekunder med kontinuerlig övervakning av EKG och patientens symptom. Utföra koronarangiografi av den vänstra kransartären efter injektion av de 5,5 ml som nämnts ovan.
OBS: De flesta patienter rapporterar några symptom, visar EKG-förändringar eller epikardiella vasokonstriktion vid denna dos. Ibland hastigheten för manuell injektion måste bromsas. Som nämns nedan olika protokoll för ACH-testning är i användning med en annan hastighet av injektion. En långsammare injektion under en period av 3 min jämfört med injektion inom 20 sek kan också vara genomförbart. - Om ingen spasm (dvs.> 90% vasokonstriktion jämfört med det avspända tillståndet av fartyget efter 200 mikrogram nitroglyercine injektion) sker vid 100 mikrogram dos fortsätta med 200 mikrogram (10 ml spruta) ACH dos. Injicera 11 ml inom 20 sekunder med kontinuerlig övervakningning av EKG och patientens symptom.
- Utför koronarangiografi av den vänstra kransartären efter injektion av 11 ml som nämnts ovan (avsnitt 3).
OBS: Även om 200 mikrogram dosen har tillämpats i många patienter det bör nämnas att lämpliga doser av intrakoronar acetylkolin ännu inte fullständigt klarlagda. Vissa författare föreslår att 100 | j, g bör vara den maximala dosen för den vänstra kransartären.
OBS: Ofta bradykardi inträffar och hastigheten på insprutningen måste bromsas. - Injicera 80 mikrogram ACH (4,5 ml, spruta 4 #) i den högra kransartären om inga onormala fynd ses under testning av den vänstra kransartären. Injicera detta inom 20 sekunder med kontinuerlig övervakning av EKG och patientens symptom. Ofta bradykardi inträffar och hastigheten på insprutningen måste saktas ned för att förhindra långvarig bradykardi och / eller asystoli.
- Utför koronarangiografi av den högra kransartärenefter injektion av 4,5 ml (vanligtvis en LAO 40 ° / 0 ° projektion är bäst) som nämnts ovan (avsnitt 3).
- Injicera intrakoronar nitroglycerin med en dos av 200 mikrogram i varje testad artär efter testet eller när allvarliga symptom (dvs. svåra bröstsmärtor eller svår andnöd), ischemiska EKG skift eller epikardiella spasm inträffar.
- Bild fartyget som nämns i steg 4,2 efter en minut för att dokumentera återgång av kramp.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Tolkning av acetylkolin Testet är baserat på tre kriterier. Först patienten frågade hela testet huruvida symptom uppträder. Ofta patienter rapporterar en reproduktion av sina vanliga symtom som bröstsmärtor, andnöd eller andra symptom. Detta representerar en viktig punkt för den övergripande tolkning av testet. För det andra, är en 12-bly-EKG registrering kontinuerligt utförs under testet med en särskild tonvikt på ischemiska EKG förändringar såsom ST-sänkning, ST-höjning och T-våg alternans. För det tredje är den koronarangiogram upprepas efter varje dos av acetylkolin för att bedöma epikardiella förträngning jämfört med det avspända tillståndet efter administrering nitroglycerin. Det senare sker visuellt utan sker också kvantitativt med särskild programvara efteråt. En fokal eller minskning diffus epikardiell diameter 90% jämfört med det avspända tillståndet efter nitroglycerin administra tion anses patologisk (tidigare 75% kriterium tillämpades men vi valde att nu följa de japanska riktlinje rekommendationerna 11).
Acetylkolin testet är händelselös om ingen av de ovan nämnda kriterier uppfylls. Om något av ovanstående kriterier uppfylls (t.ex. enbart reproduktion av symtom eller ischemiska EKG skiftar endast) testet kallas entydig. Epikardiella koronar spasm diagnostiseras när en epikardiell vasokonstriktion 90% jämfört med det avspända tillståndet efter nitroglycerin administration tillsammans med ischemiska EKG skift och mångfaldigande av patientens symptom ses (Figur 1 och 2). Mikrovaskulära spasm diagnostiseras i händelse av en reproduktion av patientens symptom med ischemiska EKG förändringar (vanligtvis ST-sänkning) under ACH-test utan epikardiella vasokonstriktion 90% (Figur 3) 15.
t "fo: keep-together.within-page =" 1 ">
Figur 1: Diffus epikardiella Kramp vänstra kransartären angiogram och EKG hos en 40-årig kvinnlig patient med bröstsmärtor i vila visar diffus epikardiella spasm (huvudsakligen i den vänstra främre nedåtgående artär) efter 100 mikrogram av acetylkolin (överst) med samtidig ST. segment depression (röda pilar) och reproduktion av patientens vanliga symtom. De senare resultaten lösas efter intrakoronar injektion nitroglycerin (botten). Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 2: Prinzmetal-Type epikardiella Kramp vänstra kransartären angiogram och EKG i en 43.årig manlig patient med bröstsmärtor i vila visar brännPrinzMetal-typ epikardiella kramp i vänster cirkumflex artären efter 100 mikrogram av acetylkolin (överst) med samtidig ST-höjning (röda pilar) och reproduktion av patientens vanliga symtom. De senare resultaten lösas efter intrakoronar injektion nitroglycerin (botten). Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 3:. Coronary Mikrovaskulära spasm vänstra kransartären angiogram och EKG hos en 66-årig kvinna med andnöd vid ansträngning och vila angina visar ingen epikardiella spasm efter 100 mikrogram av acetylkolin men ST-sänkning (röda pilar) och reproduktion av patientens vanliga symtom. Den senarefynd lösas efter intrakoronar injektion nitroglycerin (botten). Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Det är möjligt att genomföra den acetylkolin testet i dagliga kliniska rutinen i kateteriseringen laboratoriet. Bortsett från framställningen av ACH lösningar finns flera tekniska frågor som måste lösas innan test, inklusive radiolucent EKG leder för kontinuerlig 12-avlednings-EKG registrering. Detta är nödvändigt för att kunna detektera övergående ischemiska EKG-förändringar under testet. Dessutom är det viktigt att veta att de ACH lösningar endast kan användas under 2 h. Efter att de bör vara nyligen beredd.
Det är viktigt att förhöra patienten om några symptom uppstår under testet (kända eller okända). Man ska inte bara be för bröstsmärtor eller andnöd, men några symptom som patienten kan uppleva under testet. Dessutom måste patienten tillfrågas om symptomen har tidigare förekommit i vardagen.
Ofta leder ACH administration till bradykardi och atrio-ventricular (AV) block. Men detta är på grund av den korta halveringstiden av acetylkolin endast kort varaktighet om manuell injektion saktas eller strax avbryts. Efter restaurering av normal sinusrytm kan fortsätta acetylkolin injektion med en lägre hastighet. Emellertid är AV-block ibland ihållande och kan orsaka svår bradykardi med Adams-Stokes attacker. Således kan införande av en temporär stimulering tråd rekommenderas i utvalda fall.
Det finns ingen aktuell enighet om hastigheten av injektionen. Tidigare protokoll har ansökt manuella injektioner under 3 minuter för varje dos. Men den japanska riktlinjerna rekommenderar manuella injektioner inom 20 sekunder. Notera kan dessa snabbare injektioner endast vara möjlig när en temporär stimulering tråd är på plats på grund av risken för bradykardi, särskilt när den högra kransartären utmanas.
Om patienten upplever svåra symtom och / eller betydande EKG-förändringar ses than testet ska avbrytas och fartyget ska avbildas en gång. Efter att administrering intrakoronar nitroglycerin bör omedelbart genomföras (vanligen 200 mikrogram). I de flesta fall kommer detta att lindra symtomen och återställa spasm och EKG-förändringar. Ibland, ofta hos patienter med mikrovaskulära spasm, är nödvändigt annan nitroglycerin injektion. I sällsynta fall med refraktär spasm trots intrakoronar administrering nitroglycerin atropin (t.ex. 1 mg) ges intravenöst eftersom det är antagonist till acetylkolin. Detta leder vanligtvis till vasodilatation och förbättring av symtomen. Allmänhet komplikationer är cirka 1% inklusive t.ex. icke-ihållande ventrikulär takykardi, bradykardi eller koronar dissektion. Denna hastighet motsvarar den komplikationer beskrivits för diagnostisk koronarangiografi 16.
Ofta bedömning av vänster och höger kransartär med acetylkolin kaninte vara möjligt på grund av en patologisk testresultat vid bedömningen av den vänstra kransartären injektion och behovet av intrakoronar nitroglycerin injektion. Detta enligt vår mening kan förändra resultaten för den högra kransartären. Emellertid kan bedöma svårighetsgraden av spasm (dvs närvaron av multivessel spasm) endast vara möjligt när alla kransartärer utmanas.
Ett vanligt kritik gäller specificitet acetylkolin testet, det vill säga det föreslås att acetylkolin skulle framkalla koronar kramp i någon enskild om dosen är hög nog. I själva verket finns det inga uppgifter om effekten av intrakoronar acetylkolin testning hos människor utan kranskärls patologi. Men runt 30% av patienterna uppvisar koronar mikrovaskulära spasm som svar på acetylkolin utan relevant epikardiell vasokonstriktion som indikerar att trots den höga dosen av 200 | ig av ACH i den vänstra kransartären epikardiell spasm ofta cannot provoceras. Ändå skulle en studie på friska unga volontärer som bedömer effekterna av intrakoronar acetylkolin administration vara önskvärt, även om en sådan studie kan vara svårt att utföra på grund av den invasiva naturen av acetylkolin testet.
Under de senaste åren har det visat sig att ACH-testet är inte bara ett test för bedömning av epikardiella koronar spasm utan också för koronar mikrovaskulära spasm. Även kransmikro inte kan visualiseras i människor in vivo för tillfället, har kombinationen av ischemiska EKG-förändringar under ACH-testet tillsammans med reproduktionen av patientens symptom utan påvisbar epikardiella spasm på angiografi accepterats som en definition för mikrovaskulär spasm . Således kan krans mikrovaskulära spasm patienter betraktas som en undergrupp av patienter med kranskärls mikrovaskulära dysfunktion.
Framtida tillämpningar av detta protokoll kan omfatta serie åsnorsments med ACH som en del av en undersökning av nya farmakologiska substanser. Beroende på farmakokinetiken hos respektive drogen ACH-testning kan utföras vid baslinjen och efter administrering av en studieläkemedlet bedöma koronarkärlrörelse före och efter behandling. Grund av den korta halveringstiden för ACH testet bara kan utföras invasivt genom att injicera ACH i kransartärerna. Andra ämnen såsom ergonovin kan ges intravenöst, men det har debatterats om ett sådant tillvägagångssätt är lika effektiva. Dessutom har andra icke-invasiva tester för provokation av koronar spasm såsom hyperventilation tester visat begränsad känslighet och är således begränsad användning 17.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Vial of 20 mg acetylcholine chloride powder and 1 Ampoule of 2 ml diluent | Bausch & Lomb | NDC 24 208-539-20 | |
| 3x 100 ml NaCl 0.9 % | BBraun | 3200950 | |
| 3x syringe 50 ml each | BBraun | 4187903 | |
| 1x 2 ml syringe | BBraun | 4606027V | |
| 1x 10 ml syringe | BBraun | 4606108V | |
| 2x cannula 20 G 70 mm | BBraun | 4665791 | |
| 5x 5 ml syringe | BBraun | 4606051V | |
| Contrast agent Imeron 350 with a 10 ml syringe for contrast injection | Bracco Imaging | 30699.03.00 | |
| Coronary angiography suite (AXIOM Artis MP eco ) | Siemens | n/a |
References
- Prinzmetal, M., Kennamer, R., Merliss, R., Wada, T., Bor, N. Angina pectoris. I. A variant form of angina pectoris; preliminary report. Am J Med. 27, 375-388 (1959).
- Cheng, T. O., Bashour, T., Kelser, G. A. Jr, Weiss, L., Bacos, J. Variant angina of Prinzmetal with normal coronary arteriograms. A variant of the variant. Circulation. 47 (3), 476-485 (1973).
- Yasue, H., et al. Induction of coronary artery spasm by acetylcholine in patients with variant angina: possible role of the parasympathetic nervous system in the pathogenesis of coronary artery spasm. Circulation. 74 (5), 955-963 (1986).
- Bell, M. R., Berger, P. B., Holmes, D. R. Jr, Mullany, C. J., Bailey, K. R., Gersh, B. J. Referral for coronary artery revascularization procedures after diagnostic coronary angiography: evidence for gender bias? J Am Coll Cardiol. 25 (7), 1650-1655 (1995).
- Patel, M. R., et al. Low diagnostic yield of elective coronary angiography. N Engl J Med. 362 (10), 885-895 (2010).
- Pocock, S. J., Henderson, R. A., Seed, P., Treasure, T., Hampton, J. R. Quality of life, employment status, and anginal symptoms after coronary angioplasty or bypass surgery. 3-year follow-up in the Randomized Intervention Treatment of Angina. Circulation. 94 (2), 135-142 (1996).
- Ong, P., Athanasiadis, A., Borgulya, G., Mahrholdt, H., Kaski, J. C., Sechtem, U. High prevalence of a pathological response to acetylcholine testing in patients with stable angina pectoris and unobstructed coronary arteries. The ACOVA Study (Abnormal COronary VAsomotion in patients with stable angina and unobstructed coronary arteries). J Am Coll Cardiol. 59 (7), 655-662 (2012).
- Furchgott, R. F., Zawadzki, J. V. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature. 288 (5789), 373-376 (1980).
- Shimizu, H., Lee, J. D., Ogawa, K., Hara, A., Nakamura, T. Coronary artery vasoreactivity to intracoronary acetylcholine infusion test in patients with chest pain syndrome. Intern Med. 31 (1), 22-27 (1992).
- Montalescot, G., et al. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: the Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 34 (38), 2949-3003 (2013).
- JCS Joint Working Group. Guidelines for diagnosis and treatment of patients with vasospastic angina (Coronary Spastic Angina) (JCS 2013). Circ J. 78 (11), 2779-2801 (2014).
- Ong, P., Athanasiadis, A., Sechtem, U. Patterns of coronary vasomotor responses to intracoronary acetylcholine provocation. Heart. 99 (17), 1288-1295 (2013).
- Seldinger, S. I. Catheter replacement of the needle in percutaneous arteriography; a new technique. Acta radiol. 39 (5), 368-376 (1953).
- Judkins, M. P. Selective coronary arteriography. I. A percutaneous transfemoral technic. Radiology. 89 (5), 815-824 (1967).
- Mohri, M., et al. Angina pectoris caused by coronary microvascular spasm. Lancet. 351 (9110), 1165-1169 (1998).
- Chandrasekar, B., et al. Complications of cardiac catheterization in the current era: a single-center experience. Catheter Cardiovasc Interv. 52, 289-295 (2001).
- Nakao, K., et al. Hyperventilation as a specific test for diagnosis of coronary artery spasm. Am J Cardiol. 80 (5), 545-549 (1997).
