眼跟踪控制，以评估患者的认知功能与肌萎缩性脊髓侧索硬化症

Introduction

肌萎缩性侧索硬化症（ALS）是一种致命的神经变性疾病通常是导致死亡在3至5年。在病理学的过程中，本与在运动能力¹呼吸和延髓运作以及损伤的渐进性丧失的患者。这股与额颞叶痴呆²一些临床，病理学和遗传特征，它是有据可查的ALS患者的约30％显示出认知缺陷^3。这些赤字是在执行功能，言语流畅性和语言的⁴域最突出和对生存的^5，6合规性和照顾者的负担⁷的影响。因此，可靠的神经心理学评估是本病的关键。

在电机和语音能力前进损伤，然而，对于在疾病⁸的后期阶段的认知能力的全面评估的限制因素。她的即，基于动眼神经方法似乎是非常有前途的，因为基本的眼动控制保持不变为ALS，为广大患者⁹的过程中，一个同等长的时间。眼睛跟踪参数本身已被用来获得关于患者的认知状态的ALS ¹⁰信息，并还与ALS ¹¹的顺序扩频模式相关。眼球运动，以控制认知测试中的ALS的上下文中的装置也已研究了以往的作品。使用的动眼神经基于版本的一项研究已经成功地证明了其易用性健康对照者的足迹，测验^12，而另一个发现合适的基于认知能力和健康对照和ALS患者之间的区分认知越来越少受损患者区分^13。

这里所描述的研究使用基于眼球运动的方法来研究AL认知障碍病患者，特别是在执行功能的领域。两个很好的验证和常用的神经心理测验进行了调整，以眼动控制：乌鸦的彩色渐进矩阵^（CPM）14和D2测试^15。该CPM是用来衡量行政机关和视觉空间能力以及流体智力非语言手段。的D2-测试也是用于揭示在选择性和持续的注意力和可视处理速度的域执行功能障碍的非口头的工具。两个广泛用于已在以往的研究评估疾病¹⁶和ALS患者的神经心理状态相比健康对照¹⁷的过程中潜在的认知衰退已成功地用于临床工具。

这项工作的目的是展示使用REL在ALS独立运动和语言障碍的认知缺陷的成功评估的要求iable，眼睛跟踪基础版的CPM和D2-测试。重要的是，这里所描述的方法有可能使被扩展研究的重症患者运动障碍等的人群。

Protocol

该研究经乌尔姆大学（声明第19/12）的伦理委员会和协议描述如下，因此他们的指导方针。所有参与者都签署了知情同意书。

1.刺激和测试环境

1. 为了保持分心到最低限度执行在黑暗或非常昏暗，安静的房间研究。
2. 使用适当的眼跟踪装置。
   注：有多种可用来进行眼动研究设备。在本研究使用了与护目镜的便携式眼球运动记录装置，它同步地测量双眼眼的位置，使用两个集成的相机与红外线发光二极管（IR LED）的，一个用于每只眼睛^18。
   1. 为了确保最佳的眼睛跟踪，在所有6个自由度的倾斜他们手动调整摄像机（3个平移，3个转动），直到眼睛运动检测是最佳的。
      注意：该系统的测量结果显示在实时实验者的屏幕上以监测记录质量和参加者的响应行为。该系统的主要特性在下面描述和详细规格在表1中给出。
3. 实现标准化动眼神经测试模式，它能够检测在眼睛运动控制赤字。
   注意：这可以是一系列般光滑的追求或扫视任务，其中的参与者受损的眼动控制表现不佳的任务（ 例如，通过三峡等人描述的方法2015年^11）。这些参与者必须从进一步检测中排除。
4. 使用通过安装在受验者的头部^11的上方的投影仪突出的半圆筒状筛上的刺激相应的软件本任务。此外，确保红色激光点（直径：0.3°，位置：10°垂直）是本作的D2-测试。
5. 座椅在高架座椅具有可调节的下巴休息一下参与者，让眼睛到屏幕的距离大约为150厘米
6. 用于试验的第一部分，设置A和CPM的B（12刺激对每一组）。显示这些刺激为22°长/ 15°高矩阵与描述如下六个可能的替代品，这可能适合于从矩阵切出6°宽，5°高空白。
7. 在屏幕的中间6的标准D2-测试^15，以及描绘他们一个刺激相继与的11°的高度和宽度-为D2-测试中，使用五个块47的刺激，对应于线2 2.5°。确保每个刺激持续2000毫秒。

2.运行试验

1. 实验开始前，要求参与者填写了书面知情同意书，以确保研究符合道德标准。
2. 给一般说明有关实验和控制中枢神经系统活性的药物， 即目的和程序，询问参与者，如果他/她当前正在考虑这影响警觉性和因此认知性能的任何药物。
3. 关闭这可能是一个潜在的干扰，诸如移动电话或寻呼机的所有设备。
4. 座椅舒适参与者在最佳位置的下巴休息一下。确保整个屏幕可见，并要求参与者在整个实验过程中保持的姿势。
5. 请参与者自己的头放在下巴休息和videooculography护目镜放置到自己的头上。他们适应个人头的大小/形状。
   注：因此，在测量过程中的舒适度的参与者和不必要的打滑最小的风险之间的最佳折衷必须进行。
6. 确保两个眼睛是实验者的屏幕，可见那里的两个眼球运动记录相机的G中的图像oggles显示，然后集中在摄像机屏幕上居中的图像。
   注意：这是对于最佳检测和瞳孔的跟踪重要的，因为不正确的视力可导致被干扰信号。
7. 为了确保在任何时候眼球运动的连续记录，通过指导参与者在半圆柱形屏幕的每个角落，看看启动系统的校准。在情况下，信号丢失，改变摄像机跟踪眼睛的各光瞳的角度来解决该问题。
8. 启动上述标准的动眼神经测试模式，并排除所有患者有大量视觉障碍，因为这些将导致损坏的任务绩效。
9. 指示参与者跟踪屏幕上的单个点，水平振荡（±20°），然后垂直（±15°）0.125赫兹的频率从眼球运动记录装置的非标定正交“原始”数据映射W¯¯第i尊重到“真”正交眼对系统的校准位置。
10. 检查，如果校准是可以接受的， 即，如果“真”眼球运动和“原始”数据的空间和时间同步，然后指示参与者未移动头，因为这可能会导致错误的数据质量。
    注：videooculography设备的位置和主体预计将在实验过程中固定的，这样，就没有必要重新校准。
11. 解释的CPM培训课程的过程：
    1. 指示受试者以确定他们有无限的时间的半圆柱形屏幕上显示的即将到来的矩阵下方的缺失的部分。作出选择后，有主题闭目至少250毫秒，开始一个绿框勾勒所有缺少的部分为每1500毫秒可能的替代品。
    2. 有参与者选择他们认为另一种方法是通过在他们的选择是enframed闭眼的至少250毫秒正确的。
    3. 单独项目中的半圆柱形屏幕上上之选。请参与者确认。如果参与者证实，指导他们再次闭上眼睛至少250毫秒。
    4. 指示与会者，下一个刺激（缺失件6的替代矩阵）将自动（再次，通过在步骤2中描述的软件提交）出现，这将进行与来自CPM ¹⁴的组AB采取训练刺激四次。
12. 答科目可能有有关程序的任何问题。然后，指示参与者选择矩阵缺少的部分，因为他们在训练中已经学会并开始CPM（ 图1）。
13. 解释为D2-测试培训课程的过程：
    1. 指导参与者他们的目光直接向CENTE屏幕r和分别观察47刺激（47 D的对应于线标准D2-试验1）。
    2. 指导参与者看，只要定位，提出了一种“D”以两个破折号，直到出现下一个刺激刺激上方的红色激光光斑。注意：如果没有目标刺激被呈现在视线需要在哪里下刺激将被呈现的屏幕的中心被聚焦。
14. 答科目可能有有关程序的任何问题。然后，指示参与者下进行的47刺激，类似于训练以下五个块和启动D2测试。
15. 在质量控制方面，（在视觉上由受过培训的实验者）检查每个会话仔细每个受试者获得的数据。检查数据质量被破坏，例如由于技术上的困难，损坏的眼球运动或误解。
16. 感谢他们的参与主体，并回答所有问题在实验过程中。

Representative Results

对于这里介绍的研究的目的即一个可靠的动眼神经基于神经心理学评估ALS患者，内部开发的软件商店中拍摄对象的一个单独的文件中CPM的选择，允许对正确的百分比人工计算的发展答案。为D2-试验，垂直眼球运动的记录用的+ 5°的阈值用于检测相关响应的手动分析。录音分配给每个刺激呈现和正确答案的百分比可以随后进行计算。有可用的数据是如何被分析的许多选择，要么基于所述眼球运动视觉检查或完全计算机化，取决于所使用的神经心理学的任务。

图2显示了动眼神经和标准版之间的良好一致性（即，使用纸的版本进行标记用铅笔）的CPM的，ALS患者（R 2 = 0.712的样品中根据标准协议应用; P = 0.001） 图3描绘之间从一个比较结果认知多和少受损ALS患者，指示在CPM统计学显著组差异（p <0.001）和D2-检验（p = ^{0.024）13。}这进一步证实了这项技术的实用性，因为它更可靠和更少的认知障碍的ALS患者进行了区分。

图1 图示基于眼跟踪CPM作为显示参与者屏幕（上图）与横向（上线）的其相应的迹线和垂直（低级线）眼睛位置（下图）上的CPM选择过程的实施例。比例尺籼稻婷时间上图的底部给出。当主体已精神上决定了选择，沿着由主体（A）的延长眨眼触发缺件的替代呈现一个绿框的移动。一个缺失的一个替代的选择是由主体（B）的另一长时间闪烁进行。随后，主题的选择的陈述都独立显示和选择的确认是通过关闭对象的眼睛至少250毫秒（C）来完成。从凯勒等人。2015年¹³修改。 请点击此处查看该图的放大版本。

图2 :. 动眼神经和T的标准版本之间的一致性从标准和CPM的动眼神经条件结果之间他CPM。相关。给出的正确答案在动眼神经的百分比（X轴）和标准纸铅笔（Y轴）ALS患者的CPM的条件（R 2 = 0.712，P = 0.001）。 请点击此处查看大图版本这个数字。

图3. 比较多与少认知障碍的患者间。受试者被分为多与少根据它们在爱丁堡的认知和行为ALS屏幕^{（ECAS）19，}一个标准的工具，在ALS神经心理学评估结果的平均分认知障碍耐心。示出的是描绘在眼-TRA正确答案的百分比箱图盛泰版本的CPM和D2-测试两组。误差线表明最高和最低比例得分。从凯勒等人。2015年¹³修改。 请点击此处查看该图的放大版本。

参数	值
相机	2
红外灯波长	> 850纳米
总头重山	60克
采样率	220赫兹
空间分辨率	0.05° - 0.1°
噪音水平	0.015°
准确性	1°
距离摄像头眼	〜50毫米

表1：Videooculography系统的规格重要参数和它们各自的使用的系统的值。

Discussion

这是一个具有挑战性的任务成功评估患者的认知状态与ALS谁不能说和写。使用videooculography系统提供了一个有前途的方法。兹介绍技术在检测的认知缺陷，从而起到照顾者的负担和疾病管理²⁰ ALS患者的背景下举足轻重的作用可靠。此外，CPM和D2的测试的动眼神经版本各自标准纸铅笔版本显著相关，但需要对权利要求的临床环境的有用的进一步支持。

研究者需要确保眼球运动录音是尽可能地自由，以允许足够的数据质量的噪声。因此，为研究人员用适当的采样速率选取一个眼球运动记录装置是重要的。通常情况下，采样率范围50赫兹和1000赫兹之间。在一般情况下，更微妙的动眼神经measuremeNTS所需任务，更高的时间分辨率的需要使用。它需要被得到了更高的采样率通常需要头部运动的较大限制。另外，以允许更高的采样率，研究人员可以记录只是一只眼睛的运动。另一个重要的参数空间精度，这是在度视角的和在此工作表示为0.05° - 0.1°，这取决于瞳孔大小。再次，在更好的空间分辨率的需要是在任务上视觉精度的要求越高。此外，在所获得的动眼神经数据的质量的一个主要问题是头部运动，其具有被限制在可容许的最低限度。最吸引眼球的跟踪研究使用的下巴休息和/或头戴式设备。如果可能的话，结合这两个选项，因为这限制了头部运动和与之配套的困惑最多。然而，这是不可能的，所有患者， 例如 ，患者的非常严重的身体障碍，且可能再被改变根据被检者的能力。还应当指出的是较新的设备，其中计算通过小静止照相机放置在其上的刺激出现的屏幕下方的主体的前部的眼睛的位置，不需要护目镜或下巴休息，同时也有足够的校正头部运动。

认知测试是与其他标准神经心理测验互换，这取决于认知领域问津。要在ALS患者使用其他测试，他们只需要适应于其中的答案可以用眼睛运动给出的格式。尤其是考虑到的眼动跟踪，进一步提高视力，灵活性和轻便的领域迅速的技术进步，这种方法也可能适用于大量的各种不同的临床样本中认知研究的问题。

有些患者可能会在他们的认知能力，正确认识日太受损在这项研究中使用的任务E使用。对于使用在ALS患者的眼动跟踪技术的另一个严重的限制是潜在的眼球运动异常，或眼动控制，甚至完全丧失，以前在患者报告与疾病^21,22。这些异常是在在ALS病理学¹¹的进展的疾病，并依次影响更基本的动眼神经功能早期阶段非常微妙。

因此，这里提出的协议只适用于那些ALS患者不能说和写，但仍然能够控制自己的眼球运动。然而，这涵盖了同等大集团，对于其中约认知状况的可靠信息是至关重要的^23。对于患者没有令人满意的眼动控制或闪烁的能力，这个协议是不适合。然而，评估这些情况下，认知功能另一只手和语音电机免费的方式是脑机接口控制，已经在最近的工作完成^24。

这里介绍的方法是快速，易于管理，人性化和潜在地允许临床医生和研究人员谁是严重肢体受损，因此无法接受纸质铅笔测试了患者，如进行神经心理学评估 - 但不一定限于 - ALS患者，使用眼动跟踪装置。

它提供了一个机会获得潜在的认知缺陷信息，患者完全瘫痪， 也就是说 ，信息然后在生活中的情况下起着至关重要的作用延长治疗治疗和结束生活决策的ALS ^6,25。

在将来，具有高灵敏度和头部运动耐受性，可更灵活地处理的移动设备可以用来舒适地评估在其床头，静电消除在不动的患者的认知阿婷一个特殊的测试环境的需要。此外，需要用其他的，可能更复杂的眼睛跟踪控制的实验程序来评估在严重受损的患者更微妙的认知缺陷。

Materials

Name	Company	Catalog Number	Comments
EyeSeeCam	EyeSeeTec GmbH; 82256 Fürstenfeldbruck, Germany		Videooculography device