Eye-Tracking Kontrol at vurdere kognitive funktioner hos patienter med amyotrofisk lateral sklerose

Introduction

Amyotrofisk lateral sklerose (ALS) er en fatal neurodegenerativ lidelse normalt fører til død inden for 3 til 5 år. I løbet af patologien, patienter stede med progressivt tab af respiratoriske og bulbar funktion samt svækkelser i bevægelse evner ^1. Den deler nogle kliniske, patologiske og genetiske træk med frontallapsdemens ^to, og det er veldokumenteret, at omkring 30% af ALS-patienter udviser kognitive mangler ^3. Disse underskud er mest fremtrædende i de områder af udøvende funktion, verbal fluency og sprog ⁴ og har en indflydelse på overlevelse ^5, overholdelse ⁶ og plejepersonale byrde ^7. , Pålidelig neuropsykologisk vurdering er således afgørende i denne sygdom.

Fremrykkende nedskrivninger i motoriske og tale evner er dog en begrænsende faktor for grundig evaluering af kognitive evner i senere stadier af sygdommen ^8. Hendee, synes oculomotor tilgange til at være meget lovende, så grundlæggende øjenbevægelser kontrol forbliver intakt for et sammenligneligt lang tid i løbet af ALS for størstedelen af patienterne ^9. Eye-tracking parametre selv er blevet anvendt til at opnå information om den kognitive status hos patienter med ALS ¹⁰ og korrelerer også med den sekventielle spredning mønster af ALS ^11. Øjenbevægelser som et middel til at kontrollere kognitive tests i forbindelse med ALS er også blevet undersøgt i tidligere værker. En undersøgelse har med succes vist sin anvendelighed i raske kontrolpersoner ved hjælp af en oculomotor baseret version af Trail-Making Test ^12, mens en anden fandt det passende at skelne mellem raske kontroller og ALS-patienter er baseret på kognitive præstationer og til at skelne mellem kognitivt mere og mindre svækkede patienter ^13.

Den her beskrevne forskning anvendt en oculomotor metode til at studere kognitive svækkelser i ALS patienter, specielt på området for udøvende funktion. To godt validerede og almindeligt anvendte neuropsykologiske tests blev tilpasset øjenbevægelser kontrol: Ravens farvede progressive matricer (CPM) ¹⁴ og D2-test ^15. CPM er en non-verbal instrument, der anvendes til at måle udøvende og visuospatial evner samt flydende intelligens. Den D2-test er også en ikke-verbal værktøj, der anvendes til at afdække udøvende dysfunktion inden for områderne selektiv og vedvarende opmærksomhed og visuel bearbejdning hastighed. Begge er meget udbredt kliniske værktøjer, som med succes er blevet anvendt i tidligere undersøgelser, der vurderer potentielle kognitiv tilbagegang i løbet af sygdommen ¹⁶ og den neuropsykologiske status ALS-patienter sammenlignet med raske kontroller ^17.

Målet med dette arbejde var at vise kravene til vellykket evaluering af kognitive underskud i ALS uafhængig af bevægelse og tale handicap ved hjælp af en reliable, eye-tracking-baseret version af CPM og D2-test. Vigtigt er det, der er beskrevet her fremgangsmåde har potentialet til at blive udvidet til at studere andre populationer af patienter med svære motoriske svækkelser.

Protocol

Undersøgelsen blev godkendt af den etiske komité ved universitetet i Ulm (Statement nr 19/12) og protokollen beskrevet følger derfor deres retningslinjer. Alle deltagere gav skriftligt informeret samtykke.

1. Stimuli og testmiljø

1. For at holde distraktioner på et minimum udføre forskning i en mørk eller en meget svagt oplyste og stille rum.
2. Brug en passende eye tracking-enhed.
   BEMÆRK: Der er en bred vifte af udstyr til rådighed til at udføre øjenbevægelser undersøgelser. I den foreliggende forskning blev anvendt en bærbar øjenbevægelser optageenhed med beskyttelsesbriller, der synkront måle binokulære øjet positioner, ved hjælp af to integrerede kameraer med en infrarød lysdiode (IR LEDs), en for hvert øje ^18.
   1. For at sikre optimal eye-tracking, justere kameraerne manuelt ved at vippe dem i alle 6 frihedsgrader (3 translationel, 3 roterende), indtil påvisning øjenbevægelser er optimal.
      NOTE:Målingerne i systemet vises i realtid på en eksperimentatorens skærm til at overvåge optagekvalitet og deltagernes respons adfærd. De vigtigste elementer i systemet er beskrevet nedenfor og detaljerede specifikationer er angivet i tabel 1.
3. Gennemføre en standardiseret oculomotor test paradigme, som er i stand til at opdage underskud i øjenbevægelser kontrol.
   BEMÆRK: Dette kan være en række opgaver som glatte forfølgelse eller saccade opgaver, hvor deltagerne med nedsat kontrol øjenbevægelser udføre dårligt (f.eks metoderne beskrevet af Gorges et al 2015 ^11.). Disse deltagere skal udelukkes fra yderligere undersøgelser.
4. Nuværende opgaver ved hjælp passende software at projekter stimuli på en hemi-cylindrisk skærm via en projektor monteret over personens hoved ^11. Derudover sikre, at en rød laser plet (diameter: 0,3 °, position: 10 ° lodret) er til stede for D2prøve.
5. Seat deltagerne på en forhøjet stol med en justerbar hage hvile, så øje-til-screen afstanden er ca. 150 cm.
6. Brug sæt A og B i CPM (12 stimuli for hvert sæt) for den første del af forsøget. Vise disse stimuli som 22 ° lang / 15 ° høje matricer med seks mulige alternativer afbildet nedenfor, der kunne passe i en 6 ° bred og 5 ° høj blank plads skåret ud fra matrixen.
7. For D2-testen, skal du bruge de fem blokke med 47 stimuli, svarende til Linje 2 - 6 af standard D2-test ^15, og skildrer dem én stimulus efter hinanden i midten af skærmen med en højde på 11 ° og en bredde på 2,5 °. Kontroller, at hver stimulus varer 2.000 ms.

2. Kørsel af eksperimentet

1. Før forsøget starter, bede deltagerne om at udfylde et skriftligt informeret samtykke formular til at sikre undersøgelsen er i overensstemmelse med etiske standarder.
2. Giv generelle instruktionerom formålet og proceduren for eksperimentet og kontrol for CNS-aktive lægemidler, dvs spørge deltageren, hvis han / hun er i øjeblikket tager nogen medicin, som påvirker årvågenhed og derfor kognitive præstationer.
3. Sluk alle enheder, der kan være en potentiel forstyrrelse, såsom mobiltelefoner eller personsøgere.
4. Seat deltagere komfortabelt med hagen hvile i optimal position. Sørg for, at hele skærmen er synlig og bede deltageren at opretholde kropsholdning under hele forsøget.
5. Bed deltagerne om at placere deres hoved på hagen hvile og placere videooculography beskyttelsesbriller på deres hoved. Juster dem individuel hoved størrelse / form.
   BEMÆRK: Derved skal det bedst mulige kompromis mellem komfort for deltageren og minimal risiko for uønsket glider under målingen foretages.
6. Sørg for, at begge øjne er synlige på eksperimentatorens skærm, hvor billederne af de to øjenbevægelser optagelse kameraer inden for goggles vises og derefter fokusere kameraerne at centrere billederne på skærmen.
   BEMÆRK: Dette er vigtigt for optimal detektering og sporing af pupillen som en ukorrekt skarphed kan føre til en forstyrret signal.
7. For at sikre kontinuerlig registrering af øjenbevægelser på alle tidspunkter, start kalibrering af systemet ved at instruere deltageren til at se i hvert hjørne af hemi-cylindriske sigte. I tilfælde signalet er tabt, ændre vinklen på kamerasporingsdata den respektive pupillen i øjet for at løse problemet.
8. Start standardiserede oculomotor test paradigme er beskrevet ovenfor, og udelukke alle patienter med betydelige synshandicap, da disse vil forårsage beskadiget opgaveløsning.
9. Instruer deltageren til at spore en enkelt plet på skærmen, oscillerende vandret (± 20 °) og derefter lodret (± 15 °) med en frekvens på 0,125 Hz til at kortlægge de ikke-kalibreret orthogonalized "rå" data fra øjenbevægelser optageenhed wed respekt til 'true' orthogonalized øjenhøjde til kalibrering af systemet.
10. Kontroller, om kalibreringen er acceptabel, dvs hvis den »sande« øjenbevægelser og "rå" data er rumligt og tidsligt synkroniseret og derefter instruere deltager til ikke flytte hovedet, da dette kan resultere i dårlig datakvalitet.
    BEMÆRK: Position af videooculography enhed og motivet forventes at være stationær i løbet af forsøget, således at der ikke er behov for re-kalibrering.
11. Forklar proceduren for træningen for CPM:
    1. Instruer emnerne til at identificere de manglende brikker under de kommende matricer vises på hemi-cylindriske skærm, som de har uendelig tid. Efter et valg, har emnet lukke øjnene i mindst 250 ms til at starte en grøn ramme skitserer alle de mulige alternativer for manglende brikker til 1500 ms hver.
    2. Har deltageren vælgealternativet de mener er korrekt ved at lukke øjnene i mindst 250 ms, mens deres valg er enframed.
    3. Projekt valget særskilt på halvcylindriske skærm. Spørg deltagerne for at bekræfte. Hvis deltageren bekræfter, instruere dem i at lukke øjnene igen i mindst 250 ms.
    4. Instruer deltagerne, at den næste stimulus (matrix med 6 alternativer manglende brikker) automatisk (igen, forelagt af software, der beskrives i trin 2) vises, og at dette vil ske fire gange med uddannelse stimuli taget fra sæt AB af CPM ¹⁴ .
12. Besvare eventuelle spørgsmål fag måtte have om proceduren. Derefter instruere deltagerne at vælge den manglende brik af matricen, som de har lært under træningen og start CPM (figur 1).
13. Forklar proceduren for træningen for D2-test:
    1. Instruer deltagerne til at rette deres blik til center af skærmen og observere 47 stimuli separat (47 d's svarende til linje 1 i den standard D2-test).
    2. Instruer deltagerne til at se på den røde laser spot placeret over de stimuli, når en "d" med to streger præsenteres indtil næste stimulus vises. BEMÆRK: Hvis intet mål stimulus præsenteres blikket skal være fokuseret i midten af ​​skærmen, hvor den næste stimulus vil blive præsenteret.
14. Besvare eventuelle spørgsmål fag måtte have om proceduren. Derefter instruere deltageren til at fortsætte i de følgende fem blokke af 47 stimuli, svarende til træningen og start D2-test.
15. For kvalitetskontrol, inspicere data fra hver session for hvert emne omhyggeligt (visuelt af en uddannet experimenter). Kontroller, om datakvalitet er beskadiget, for eksempel på grund af tekniske vanskeligheder, korrupte øjenbevægelser eller misforståelser.
16. Tak emner for deres deltagelse og besvare alle spørgsmålunder eksperimentet.

Representative Results

Med henblik på den forskning, der præsenteres her, dvs. udviklingen af en pålidelig oculomotor baseret neuropsykologisk vurdering af ALS-patienter, egenudviklede software lagrer fagets valg af CPM i en separat fil, der giver mulighed for manuel beregning af procentdelen af korrekt svar. For D2-test, er en registrering af de lodrette øjenbevægelser manuelt analyseres ved hjælp af en tærskel på + 5 ° til påvisning af en relevant reaktion. Optagelser tildelt hver stimulus præsentation og procentdelen af ​​korrekte svar kan efterfølgende beregnes. Der er mange muligheder for, hvordan data kan analyseres, enten baseret på visuel inspektion af øjenbevægelser eller fuldt edb, afhængigt af neuropsykologiske opgaver brugt.

Figur 2 viser den gode overensstemmelse mellem oculomotor og standard version (dvs, anvendes i henhold til standard-protokol papirudgaver skal mærkes med en blyant) i CPM, i en prøve af ALS-patienter (R = 0,712; p. = 0,001) Figur 3 viser resultaterne fra en sammenligning mellem kognitivt mere og mindre forringede ALS-patienter, hvilket indikerer statistisk signifikante gruppe forskelle i CPM (p <0,001) og D2-test (p = 0,024) ^13. Dette bekræfter yderligere anvendeligheden af ​​denne teknik, da det pålideligt skelner mellem mere og mindre kognitivt svækket ALS-patienter.

Figur 1. Illustration af Eye-sporing Baseret CPM Eksempel på CPM udvælgelsesprocedure som vises på deltagerne skærmen (øverste panel) med sine tilsvarende spor af horisontal (øverste linie) og lodrette (nederste linje) øje positioner (lavere panel).; en skala bar indicaTing tid er givet i bunden af ​​figuren. Når motivet mentalt har besluttet for et valg, bevægelse af en grøn ramme langs de præsenterede alternativer manglende brikker, der er udløst af en langvarig blink af emnet (A). Valg af en alternativ af en manglende brik er udført af en anden længerevarende blink af emnet (B). Efterfølgende vises præsentation af emne valg separat og bekræftelse af valg sker via lukker motivets øjne i mindst 250 ms (C). Modificeret fra Keller et al. 2015 ^13. Klik her for at se en større version af dette tal.

Figur 2 :. Congruency mellem øjenmotorik og Standard Version af than CPM. Sammenhængen mellem resultater fra standard og oculomotor tilstand CPM. Givet er procentdelen af rigtige svar i oculomotor (x-aksen) og standard papir-blyant (y-aksen) tilstand af CPM i ALS-patienter (R = 0,712; p = 0,001). Klik her for at se et større version af denne figur.

Figur 3. Sammenligning mellem mere og mindre kognitivt handicappede Patienter. Forsøgspersonerne blev inddelt i mere og mindre kognitivt svækket efter en median splittelse på deres resultater i Edinburgh Kognitiv og adfærdsmæssige ALS Screen (ECAS) ^19, en standard værktøj til neuropsykologisk vurdering i ALS patienter. Vist er boxplots skildrer den procentdel af korrekte svar i øjet-traCking versioner af CPM og D2-test for begge grupper. De fejl søjler indikerer den højeste og laveste procentdel scoret. Modificeret fra Keller et al. 2015 ^13. Klik her for at se en større version af dette tal.

PARAMETER	VÆRDI
kameraer	2
IR LED Bølgelængde	> 850 nm
Total Hovedmonteret Vægt	60 g
Sampling Rate	220 Hz
rumlig opløsning	0,05 ° - 0,1 °
Noise Level	0,015 °
Nøjagtighed	1 °
Afstand Kamera-Eye	~ 50 mm

Tabel 1: Specifikationer for Videooculography System Vigtige parametre og deres respektive værdier af det anvendte system..

Discussion

Det er en udfordrende opgave med succes vurdere kognitive status hos patienter med ALS, der ikke kan tale og skrive. Anvendelsen af ​​videooculography systemer tilvejebringer en lovende fremgangsmåde. Den hermed præsenteret teknik er pålidelig i at opdage kognitive mangler, som spiller en central rolle i forbindelse med hjælperen byrde og sygdom management ²⁰ i ALS-patienter. Også oculomotor versioner af CPM og D2-testen korrelerer signifikant med deres respektive standard papir-blyant versioner, men der er behov for yderligere støtte til at kræve nytten i en klinisk sammenhæng.

Forskeren er nødt til at sørge for, at øjenbevægelser optagelser er så støjfri som muligt for at give mulighed for tilstrækkelig datakvalitet. Derfor er det vigtigt for forskerne at vælge en øjenbevægelser optageenhed med en passende samplingfrekvens. Normalt prøveudtagning satser spænder mellem 50 Hz og 1000 Hz. Generelt, jo mere subtile oculomotor overvåNTS kræves til opgaven, der skal anvendes den højere tidsopløsning. Det skal givet, at højere samplingfrekvens kræver normalt en større begrænsning af hoved bevægelse. Også, for at muliggøre en højere samplingfrekvens, kan forskerne registrere bevægelsen af ​​blot det ene øje. En anden vigtig parameter er rumlig nøjagtighed, som er udtrykt i grader af synsvinklen og i dette arbejde er 0,05 ° - 0,1 °, afhængigt af pupilstørrelse. Igen, jo højere krav til visuel nøjagtighed i opgaven bedre rumlig opløsning skal være. Desuden et stort problem i kvaliteten af ​​de opnåede oculomotor data hoved bevægelse, som skal begrænses til et acceptabelt minimum. De fleste eye-tracking-undersøgelser bruger en hage hvile og / eller et hoved monteret enhed. Hvis det er muligt, kombinere begge muligheder, da dette begrænser hoved bevægelse og de medfølgende andre variable fleste. Men dette er ikke muligt i alle patienter, f.eks. Patienter med alvorlige fysiske handicap, og kan derefter ændresi henhold til fagets kapacitet. Det skal også bemærkes, at nyere udstyr, der beregner øjet position via en lille stationær kamera placeret foran emnet under skærmen, hvor stimuli præsenteres, ikke kræver beskyttelsesbriller eller en hage hvile, men også tilstrækkelig korrigere for hovedbevægelser .

De kognitive tests er substituerbare med andre standard neuropsykologiske tests, afhængig af den kognitive domæne man er interesseret i. Hvis du vil bruge andre tests i ALS-patienter, de skal blot tilpasses til et format, hvor svarene kan gives ved hjælp af øjenbevægelser. Især i betragtning af den hurtige teknologiske udvikling inden for eye-tracking, yderligere at øge skarphed, fleksibilitet og handiness, kan denne metode også velegnet til en lang række kognitive forskningsspørgsmål i forskellige kliniske prøver.

Nogle patienter kan være alt for svækket i deres kognitive evner til at forstå th korrekte instrukser de opgaver anvendt i denne undersøgelse. En anden alvorlig begrænsning for brug af eye-tracking-teknologier i ALS-patienter er potentielle oculomotor abnormiteter, eller endda fuldstændig tab af øjenbevægelser kontrol, som tidligere rapporteret hos patienter med sygdommen ^21,22. Disse abnormiteter er meget subtil i tidlige stadier af sygdommen og sekventielt indvirkning mere grundlæggende oculomotor funktioner i udviklingen af ALS patologi ^11.

Protokollen præsenteres her er derfor kun egnet til de ALS-patienter ude af stand til at tale og skrive, men stadig i stand til at kontrollere deres øjenbevægelser. Dette omfatter dog et sammenligneligt stor gruppe, hvor der pålidelige oplysninger om kognitiv status er afgørende ^23. For patienter med nogen tilfredsstillende øjenbevægelser kontrol eller evne til at blinke, er denne protokol ikke egnet. Men en anden hånd og tale-motor fri måde at vurdere kognitive funktion i disse tilfælde er hjerne-computer interface kontrol, somer blevet gjort i nyere arbejde ^24.

Teknikken præsenteres her er hurtig, let at administrere, brugervenlig og potentielt giver klinikere og forskere til at udføre neuropsykologiske evalueringer med patienter, der er alvorligt fysisk svækket, og derfor ikke er i stand til at gennemgå papir-blyant baseret testning længere, såsom - men ikke nødvendigvis begrænset til - patienter med ALS, ved hjælp af en eye-tracking-enhed.

Det giver en mulighed for at få information om potentielle kognitive mangler hos patienter med fuldstændig lammelse, dvs. oplysninger, som derefter spiller en afgørende rolle i forbindelse med livsforlængende terapeutiske behandlinger og end-of-life beslutningstagning i ALS ^6,25.

I fremtiden kan mobile enheder med høj skarphed og hoved bevægelse tolerabilitet, der kan håndteres mere fleksibelt bruges til komfortabelt at vurdere kognition hos immobile patienter på deres seng, Eliminating behovet for en særlig testmiljø. Også, er der behov for anvendelsen af ​​andre, eventuelt mere sofistikerede eye-tracking-kontrollerede eksperimentelle procedurer til at vurdere mere subtile kognitive mangler hos patienter alvorligt svækket.

Materials

Name	Company	Catalog Number	Comments
EyeSeeCam	EyeSeeTec GmbH; 82256 Fürstenfeldbruck, Germany		Videooculography device