Introduction
근 위축성 측삭 경화증 (ALS)은 보통 3 ~ 5 년 이내에 사망에 이르는 치명적인 신경 퇴행성 질환이다. 병리 과정에서, 운동 능력 1 호흡기 및 안구 기능뿐만 아니라 장애의 진보적 인 손실을 본 환자. 이 전 측두엽 치매 (2) 일부 임상 병리학 적, 유전 적 특징을 공유하고 잘 ALS 환자의 약 30 %가인지 적자 3을 나타내는 것으로 설명되어 있습니다. 이러한 적자는 집행 기능, 언어 유창성과 언어 (4)의 영역에서 가장 눈에 띄는하고 생존 (5), 준수 (6)과 보호자 부담 (7)에 영향을 미친다. 따라서, 신뢰할 수있는 신경 심리학 적 평가는이 질병에 매우 중요하다.
모터와 음성 능력에 손상 진행하지만 병 (8)의 이후의 단계에서인지 능력의 완전한 평가를위한 제한 인자가된다. 그녀의E는 안구 기반 방식은 기본 안구 운동 제어 환자 (9)의 대부분 ALS 과정 동안 비교적 오랜 시간 동안 그대로 남아있는 매우 유망한 것으로 보인다. 안구 추적 파라미터 자체는 10 ALS 환자의인지 기능 상태에 관한 정보를 얻을 수 있으며 또한 ALS (11)의 순차적 인 확산 패턴과 상관하는 데 사용되어왔다. ALS의 맥락에서인지 시험을 제어하는 수단으로 안구 운동은 또한 기존의 연구에서 연구되고있다. 한 연구의 안구 운동 기반 버전을 사용하여 건강한 대조군에서 그 유용성을 입증 성공적으로 트레일을 만드는 또 다른인지 실적을 기반으로 건강한와 ALS 환자를 구별 할 수와인지 더 적은 손상 환자를 구별하는 것이 적합 발견 반면, 테스트 (12) 13.
여기에 설명 된 연구는 AL에서인지 장애를 연구하는 안구 운동 기반 방법론을 사용S 환자 구체적 집행 기능의 도메인이다. 두 잘 확인하고 일반적으로 사용되는 신경 심리 검사는 안구 운동 제어에 적응했다 : 까마귀의 색깔 진보적 인 행렬 (CPM) (14)와 D2 테스트 15. CPM을 행정상 및 시공간 능력뿐 아니라 유동성 정보를 측정하기 위해 사용 된 비언어적 악기. D2 테스트는 선택적 지속적인 관심과 시각적 처리 속도의 도메인 집행 기능 장애를 발견하는 데 사용되는 비 언어 도구입니다. 모두 널리 성공적으로 질병 (16)과 정상 대조군 (17)에 비해 ALS 환자의 신경 심리 상태의 과정 동안 잠재적 인인지 기능 저하를 평가하기 이전의 연구에 사용 된 임상 도구를 사용합니다.
이 연구의 목적은 REL을 사용하여 운동 및 음성 장애 ALS 독립적에서인지 결핍의 성공 평가를위한 요구를 표시하는 것이었다노출 당 비용 및 D2 테스트의 iable, 눈 추적 기반 버전. 중요한 것은, 여기 기재된 방법은 가능성이 것은 심각한 운동 장애를 가진 환자의 다른 집단 연구를 확장한다.
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Protocol
이 연구는 울름 대학 (문 제 12분의 19)의 윤리위원회의 승인을하고, 프로토콜은 따라서 자신의 지침을 다음 설명했다. 모든 참가자는 동의서를 작성했다.
1. 자극 및 테스트 환경
- 최소주의 산만을 유지하려면 어둡거나 매우 어두운 조명과 조용한 방에서 연구를 수행합니다.
- 적절한 안구 추적 장치를 사용합니다.
주 : 안구 운동 연구를 수행 할 수 다양한 장치들이있다. 본 연구에서는 고글 휴대용 안구 운동 기록 장치 기적, 적외선 발광 다이오드 (IR LED의) 각각의 눈 (18) 하나와 두 개의 내장형 카메라를 사용하여, 쌍안의 눈의 위치를 측정하는 데 사용 하였다.- 최적의 눈 추적을 위해 자유의 모든 6도에서 그 경사에 의해 수동으로 눈의 움직임 감지 될 때까지 (3 병진, 3 회전)를 카메라를 조정하기에 최적입니다.
노트:시스템의 측정은 기록 품질과 참가자의 응답 동작을 모니터링하기위한 실험의 화면에 실시간으로 표시된다. 시스템의 주요 기능은 아래에 설명되어 있습니다 및 자세한 사양은 표 1에 제시되어있다.
- 최적의 눈 추적을 위해 자유의 모든 6도에서 그 경사에 의해 수동으로 눈의 움직임 감지 될 때까지 (3 병진, 3 회전)를 카메라를 조정하기에 최적입니다.
- 안구 운동 제어의 결손을 검출 할 수있는 표준화 된 안구 시험 패러다임을 구현.
참고 : (. 예를 들어, 협곡 등에 의해 기술 된 방법 2015 11)이 손상된 안구 운동 제어 참가자가 심하게 수행하는 부드러운 추구 또는 단속적 작업과 같은 일련의 작업이 될 수 있습니다. 이러한 참가자 추가 테스트에서 제외한다. - 피사체의 헤드 (11) 위에 탑재 된 프로젝터를 통해 헤미 실린더 화면의 돌출 자극 적절한 소프트웨어를 사용하여 본 작업. D2-에 대한 존재 또한, 적색 레이저 스폿 (: 0.3 °는, 위치 10 ° 수직 직경) 보장테스트.
- 그 눈에 스크린의 거리가 약 150cm 정도로, 조정 턱 나머지 상승 의자에 참가자 좌석.
- 사용 실험의 첫 번째 부분에 대한 상기 CPM의 B (각각의 세트에 대한 자극 (12))를 설정한다. 매트릭스에서 잘라 6 ° 폭 5 ° 높은 빈 공간에 들어갈 수 아래의 도시 여섯 가능한 대안으로 22 ° 긴 / 15 ° 높은 행렬, 이러한 자극을 표시합니다.
- 11 °의 높이와 폭이 화면의 중앙에 연이어 표준 D2 테스트 (15)의 6, 그들을 하나의 자극을 묘사 - D2는 시험을 위해 2 라인에 대응하는 47 자극과 다섯 개의 블록을 사용 2.5 °의. 각각의 자극이 2000 밀리 초 동안 지속해야합니다.
2. 실험 실행하기
- 실험이 시작되기 전에, 연구 윤리 기준에 따라 확인하기 위해 서면 동의서 양식을 작성하여 참가자를 부탁드립니다.
- 일반적인 지침을 제공합니다그 / 그녀가 현재 경보 따라서인지 성능에 영향을주는 약물을 복용하면 중추 신경계 활성 약물에 대한 실험 및 제어, 즉의 목적과 절차에 관한, 참가자를 부탁드립니다.
- 휴대 전화 나 호출기로, 잠재적 인 방해가 될 수있는 모든 장치의 전원을 끄십시오.
- 편안하게 최적의 위치에 턱 나머지 좌석 참가자. 전체 화면이 표시되는지 확인하고 전체 실험 기간 동안 자세를 유지하기 위해 참가자를 요청합니다.
- 턱 받침대에 머리를 배치하고 그들의 머리 위에 videooculography 고글을 배치 할 참가자를 요청합니다. 개별 머리의 크기 / 모양을 조정합니다.
주 : 이것에 의해, 측정시 참가자에 대한 편안함과 미끄러지는 원치 않는 최소한의 위험 사이의 최고의 타협해야합니다. - 두 눈이 실험자의 화면에 표시되어 있는지 확인합니다 여기서 g 내에서 두 개의 안구 운동 기록 카메라의 이미지oggles 표시 한 다음 화면의 이미지를 중앙에 카메라 초점을 맞출 수 있습니다.
참고 : 잘못된 시력이 방해 신호로 이어질 수있는이 최적의 검출 및 동공의 추적을 위해 중요하다. - 항상 안구 운동의 연속 녹화를 보장하기 위해, 헤미 - 원통형 화면의 각 모서리에보고 참가자를 지시하여 시스템의 교정을 시작합니다. 신호가 손실되는 경우에,이 문제를 해결하기 위해 각 눈의 동공 추적 카메라의 각도를 변경.
- 상기의 표준화 된 안구 운동 검사 패러다임을 시작하고이 손상된 작업 성능이 저하되므로 상당한 시각 장애가있는 환자를 제외합니다.
- 가로 진동 스크린상의 단일 지점을 추적하는 참가자 지시 (± 20 °), 그리고 수직 0.125 Hz의 주파수 (± 15 °)의 안구 운동 기록 장치로부터 상기 비 보정 직교 '원료의 데이터를 매핑 wi 번째 시스템의 교정 용 '참'직교 눈 위치에 대하여.
- 보정이 허용되는 경우 '진정한'안구 운동과 '원시'데이터를 공간적으로 시간적으로 동기화 된 경우, 즉, 확인하고이 나쁜 데이터 품질이 발생할 수 있습니다으로 머리를 이동하지 않도록 참가자를 지시합니다.
주 : videooculography 장치의 위치와 피사체 재 교정 할 필요가 없기 때문에, 실험 과정 동안 정지 될 것으로 예상된다. - 노출 당 비용에 대한 훈련의 절차를 설명합니다 :
- 그들은 무한 시간이되는 헤미 실린더 화면에 곧 행렬 아래 빠진 부분을 식별하기 위해 피사체를 지시한다. 선택을 한 후, 피사체가 1,500 밀리 초 각각에 대해 누락 된 조각의 가능한 대안을 모두 요약 녹색 프레임을 시작하기 위해 적어도 250 밀리 그들의 눈을 감고있다.
- 참가자가 선택이그들이 생각하는 대안은 그들의 선택이 enframed 동안 적어도 250 밀리 그들의 눈을 감고으로 올바른 것입니다.
- 헤미 원통형 화면에 별도로 선택 전망이다. 확인하기 위해 참가자를 요청합니다. 참가자가 확인하면, 적어도 250 밀리 초 다시 자신의 눈을 감고하도록 지시합니다.
- 다음 자극 (빠진 부분의 6 대안으로 행렬)가 자동으로 (다시, 2 단계에서 설명 된 소프트웨어에 의해 제공) 표시이는 CPM (14)의 세트 AB에서 찍은 훈련 자극에 네 번 수행됩니다 것을 참가자 지시 .
- 주제는 절차에 대해 가질 수있는 질문에 대답합니다. 그런 다음, 그들은 훈련 세션 동안 배운 바와 같이, 행렬의 누락 된 부분을 선택하고 CPM (그림 1)을 시작하기 위해 참가자를 지시합니다.
- D2는 테스트를위한 훈련의 과정을 설명한다 :
- cente 그들의 시선을 직접 참가자 지시화면의 연구와 별도로 47 자극을 관찰 (47 디부의 표준 D2-시험의 1 라인에 해당).
- 다음 자극이 나타날 때까지 두 개의 대시와 "D"가 발표 될 때마다 자극 위에 위치 적색 레이저 스폿을보고 참가자를 지시한다. 주 : 어떤 대상 자극이 제시되지 않으면 시선 다음 자극이 제시되는 화면의 중앙에 집중되어야한다.
- 주제는 절차에 대해 가질 수있는 질문에 대답합니다. 그리고, 훈련 유사한 자극 (47)의 다음과 같은 다섯 블록을 진행하고, D2 테스트를 시작하기 위해 학습자 지시.
- 품질 관리 (시각적으로 숙련 된 실험자) 신중 대상마다 각 세션으로부터 얻어진 데이터를 검사한다. 데이터 품질로 인해 기술적 인 문제, 손상된 안구 운동이나 오해 예를 들어, 손상되어 있는지 확인합니다.
- 참여에 대한 주제를 감사하고 모든 질문에 답변실험 중.
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Representative Results
여기 제시된 연구의 목적, 즉, 정확한 비율의 수동 계산을 허용 ALS 환자의 신경 심리학 적 평가, 별도의 파일에 CPM의 자체 개발 소프트웨어 저장 대상의 선택을 기반 신뢰성 안구의 발달 답변. D2는 테스트의 경우, 수직 안구 운동 기록 수동 관련된 응답의 검출 + 5 ℃의 임계 값을 이용하여 분석한다. 녹음은 각각의 자극 프레 젠 테이션에 할당하고, 정답의 비율은 이후에 계산 될 수있다. 사용되는 신경 심리학 작업에 따라 어느 시각 안구 운동 검사 또는 완전히 컴퓨터에 기초하여 데이터를 분석 할 수있는 방법에 사용할 수있는 많은 옵션이 존재한다.
그림 2는 안구 운동과 표준 버전 사이의 좋은 일치 성을 (표시즉, ALS 환자 (R² = 0.712의 샘플에서는 CPM의) 연필로 표시하는 종이 버전을 사용하는 표준 프로토콜에 따라 적용]. p = 0.001) 3인지 이상 이하의 비교의 결과를 도시 한 도표 통계적으로 유의 노출 당 비용에서 그룹의 차이 (p <0.001)과 D2 테스트 (P = 0.024) (13)을 나타내는 장애 ALS 환자. 그것은 확실하게 더 적은인지 손상 ALS 환자를 구분 이것은 또한이 기술의 유용성을 확인합니다.
그림 1. 눈 - 추적 기반 CPM의 그림 수평 (상단 라인)의 해당 트레이스 및 수직 (아랫 줄) 눈의 위치 (하단 패널)와 참가자 화면 (상단 패널)에 표시된대로 CPM 선택 절차의 예.; 스케일 바 바랭이팅 시간은 그림의 아래에 기재되어 있습니다. 피사체가 정신적 선택에 대한 결정되면, 주제 (A)의 연장 점멸에 의해 트리거됩니다 누락 된 조각 제시된 대안을 따라 녹색 프레임의 움직임. 누락 된 부분의 하나의 대안의 선택 대상 (B)의 또 다른 연장 점멸에 의해 수행된다. 그 후, 주제의 선택의 발표는 개별적으로 표시되고 선택의 확인은 적어도 250 밀리 초 (C)에 대한 피사체의 눈을 감고 통해 이루어집니다. 켈러 등. 2015 13에서 수정. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 2 :. 안구 운동과 t의 표준 버전 사이의 일치 성표준 및 CPM의 안구 상태의 결과 사이에 그는 CPM. 상관 관계. (R² = 0.712, P = 0.001), 안구 운동에 정답의 비율 (x 축) 표준 종이 연필 (y 축) ALS 환자에서 CPM의 상태를 감안할. 더 큰 보려면 여기를 클릭하십시오 이 그림의 버전입니다.
점점 더 적은인지 적 장애 환자 사이 그림 3. 비교. 주제로 나누어 더 적은인지 에든버러인지 및 행동 ALS 화면 (ECAS) 19, ALS의 신경 심리학 적 평가를위한 표준 도구에서 자신의 결과에 대한 중간 분할에 따른 장애인 환자. 눈-TRA에서 정답의 비율을 나타내는 상자 그림이있는 도시CPM을 두 그룹에 대한 D2-테스트를 요리하는 버전. 오류 막대는 최고 및 최저 비율이 득점을 나타냅니다. 켈러 등. 2015 13에서 수정. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
| PARAMETER | 값 |
| 카메라 | 이 |
| IR LED 파장 | > 850 nm의 |
| 총 헤드 마운트 무게 | 60g |
| 샘플링 속도 | 220 Hz에서 |
| 공간 해상도 | 0.05 ° - 0.1 ° |
| 소음 수준 | 0.015 ° |
| 정확성 | 1 |
| 거리 카메라 - 눈 | ~ 50mm |
표 1 : Videooculography 시스템 사양 중요한 파라미터와 사용 된 시스템의 각각의 값..
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Discussion
성공적으로 말하고 쓸 수없는 ALS 환자의인지 상태를 평가하는 어려운 작업입니다. videooculography 시스템의 사용은 유망한 접근법을 제공한다. 이에 제시된 기술은 ALS 환자의 보호자 부담과 질병 관리 (20)의 맥락에서 중추적 인 역할을인지 적자를 탐지 신뢰할 수있다. 또한, CPM 및 D2 검사의 안구 버전은 각각 표준 종이 연필 버전 상당히 연관되지만 상기 지지체는 임상 상황에서 유용성 항 필요하다.
연구원은 안구 운동 녹음 충분한 데이터 품질에 대한 수 있도록 가능한 무료 잡음으로되어 있는지 확인해야합니다. 연구자들은 적절한 샘플링 레이트로 눈 운동 기록 장치를 선택하기 때문에, 중요하다. 일반적으로, 샘플링 속도는 50 Hz에서 1,000 Hz의 사이의 범위. 일반적으로, 더 미묘한 안구 운동 방식 측정에서NTS가 작업에 필요한, 더 높은 시간 해상도를 사용할 필요가있다. 더 높은 샘플링 속도는 일반적으로 머리의 움직임에 큰 제한을 필요로하는 산출 할 필요가있다. 또한, 높은 샘플링 레이트에 대한 연구 결과가 하나의 눈의 움직임을 기록 할 수 있도록한다. 동공 크기에 따라 0.1 ° - 다른 중요한 파라미터는 0.05 ° 시야각의 각도로이 연구에서 표현되는 공간 정확도이다. 다시, 더 나은 공간 해상도가해야 할 작업의 시각적 정확성에 대한 요구 높은. 또한, 얻어진 안구 데이터의 품질에 큰 문제는 허용 최소값으로 제한하는 헤드의 움직임이다. 대부분의 안구 추적 연구는 턱 받침대 및 / 또는 헤드 마운트 장치를 사용합니다. 가능하면이 머리의 움직임과 동반 교란 대부분의 제한으로, 두 옵션을 결합한다. 그러나,이 모든 환자에서 불가능 예. 매우 심각한 신체적 장애가있는 환자는 다음 변경 될 수도피사체의 용량에 따라. 또한도 충분히 머리의 움직임을 보정하면서, 자극이 제시되는 화면 아래 피사체의 전면에 배치 된 작은 고정 된 카메라를 통해 눈 위치를 계산하는 새로운 장치, 고글 또는 턱 받침대를 필요로하지 않는다는 것을 유의해야한다 .
인지 검사 한 관심인지 도메인에 따라, 다른 표준 신경 심리 검사와 교환 할 수있다. ALS 환자에서 다른 테스트를 사용하려면, 그들은 단지 응답이 눈의 움직임을 이용하여 설명 될 수있는 형태로 구성 될 필요가있다. 특히 눈 추적, 더 증가 시력, 유연성과 편리함 분야의 급속한 기술 진보를 주어,이 방법은 다른 임상 샘플에서인지 연구 질문의 큰 다양성에 적합 될 수 있습니다.
일부 환자는 너무 제대로 일을 이해하기 위해 자신의인지 능력에 손상 될 수 있습니다본 연구에 사용 된 작업 즉 지침. ALS 환자에서 안구 추적 기술의 사용에 대한 또 다른 심각한 제한 전위 안구 이상 또는 이전 21,22 질환 환자에서보고 안구 운동 제어에도 완전한 손실이다. 이 이상은 ALS의 병리 (11)의 진행에서 질병 순차적으로 영향 기본적인 안구 운동 기능의 초기 단계에서 매우 미묘하다.
여기에 제시된 프로토콜은 따라서 만 말하고 쓸 수 없습니다 만, 여전히 자신의 눈의 움직임을 제어 할 수 그 ALS 환자에 적합합니다. 그러나 이것은인지 적 상태에 대한 신뢰할 수있는 정보가 중요한 23 인에 대한 비교적 큰 그룹을 포함한다. 더 만족스러운 안구 운동 제어 또는 점멸 할 수있는 능력을 가진 환자의 경우,이 프로토콜은 적합하지 않습니다. 그러나, 이러한 경우인지 기능을 평가하기 위해 다른 손 및 음성 모터없는 방법 뇌 - 컴퓨터 인터페이스 제어로있다최근 연구 (24)에서 수행되었다.
여기에 제시된 기술은 빠르고 관리하기 쉽고 사용하기 쉬운 잠재적으로 임상 연구자와 같은 심각한 물리적 손상과 더 이상 종이 연필 기반 테스트를 받아야하는 것이 할 수없는 환자와 신경 심리 평가를 수행 할 수 있습니다 -하지만 반드시 안구 추적 장치를 이용하여, ALS 환자 - 한정.
그러므로 치료 적 치료 및 수명 종료 결정 ALS 6,25을의 제조 연장 삶의 맥락에서 중요한 역할을 완전 마비, 즉 정보 환자 전위인지 결핍에 대한 정보를 얻을 수있는 기회를 제공한다.
미래에, 높은 시력을보다 유연하게 처리 할 수있는 헤드의 이동 내약성 모바일 장치들이 편안 맡, elimin에서 움직 환자인지를 평가하기 위해 사용될 수있다특별 시험 환경에 대한 필요성을 ating. 또 다른 가능성보다 복잡한 안구 추적 제어 된 실험 절차의 사용이 심각한 장애가있는 환자의 미묘한인지 결핍을 평가하기 위해 필요하다.
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Acknowledgments
저자는 기술 지원 랄프 KUHNE에게 감사의 말씀을 전합니다. 이 작품은 독일 연구 협회 (DFG)와 Bundesministerium 대 Bildung 놀이 Forschung (BMBF # 01GM1103A)에 의해 투자되었다. 이는 EU 공동 프로그램 - 퇴행성 신경 질환 연구 (JPND) 프로젝트입니다. 이 프로젝트는 JPND- 예., 독일, Bundesministerium 대 Bildung 놀이 Forschung (BMBF, FKZ), 스웨덴, Vetenskaprådet의 Sverige, 폴란드, Narodowe 센트럼 Badań 내가 Rozwoju (NCBR)의 후원 아래 다음과 같은 기관을 통해 지원됩니다.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| EyeSeeCam | EyeSeeTec GmbH; 82256 Fürstenfeldbruck, Germany | Videooculography device |
References
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