Waiting
Login processing...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
Click here for the English version

Medicine

Interiktal High Frequency Svängningar upptäcks med Samtidig magnetencefalografi och Elektroencefalografi som biomarkörer för pediatrisk Epilepsi

Published: December 6, 2016 doi: 10.3791/54883

Summary

High Frequency Svängningar (HFOs) har dykt upp som presurgical biomarkörer för identifiering av epileptiska zonen i pediatriska patienter med medicinskt refraktär epilepsi. En metod för icke-invasiv registrering, spårning och lokalisering av HFOs med samtidig hårbotten elektroencefalografi (EEG) och magnetencefalografi (MEG) presenteras.

Abstract

Avgörande för framgången av epilepsi kirurgi är tillgängligheten av en robust biomarkör som identifierar epileptogena Zone (EZ). High Frequency Svängningar (HFOs) har dykt upp som potentiella presurgical biomarkörer för identifiering av det EZ förutom Interiktal Epileptiforma Utsläpp (IED) och ictal aktivitet. Även om de är lovande för att lokalisera EZ, är de ännu inte lämpade för diagnos eller övervakning av epilepsi i klinisk praxis. Primära hinder kvarstår: avsaknaden av en formell och global definition för HFOs; åtföljande heterogenitet metodologiska metoder som använts för deras studie; och de praktiska svårigheterna att upptäcka och lokalisera dem icke-invasivt från hårbotten inspelningar. Här presenterar vi en metod för registrering, spårning och lokalisering av Interiktal HFOs från pediatriska patienter med refraktär epilepsi. Vi rapporterar representativa uppgifter om HFOs detekteras icke-invasivt från Interiktal hårbotten EEG och MEG från två barngenomgår kirurgi.

De underliggande generatorer HFOs lokaliserades genom att lösa det inversa problemet och deras lokalisering jämfördes med beslag Onset Zone (SOZ) som detta definieras av epileptologists. För både patienter, var Interiktal epileptogen Utsläpp (IED) och HFOs lokaliserad med källavbildning på samstämmiga platser. För en patient var även intrakraniella uppgifter EEG (iEEG) tillgängliga. För denna patient, fann vi att HFOs lokaliseringen var samstämmiga mellan icke-invasiv och invasiva metoder. Jämförelsen av iEEG med resultaten från hårbotten inspelningar tjänade till att validera dessa fynd. Såvitt vi vet är detta den första studie som presenterar käll lokalisering av hårbotten HFOs från samtidiga EEG och MEG inspelningar jämföra resultaten med invasiva inspelningar. Dessa fynd tyder på att HFOs tillförlitligt kan upptäckas och lokaliseras icke-invasivt med hårbotten EEG och MEG. Vi drar slutsatsen att icke-invasiv lokalisering av interictal HFOs skulle avsevärt förbättra presurgical utvärdering av pediatriska patienter med epilepsi.

Introduction

Pediatric epilepsi är en vanlig neurologisk sjukdom med en prevalens av 4-6 per 1000 barn 1. Det kan ha en stor inverkan på barns utveckling 2 och kan väsentligt påverka deras vuxna liv. Långsiktiga uppföljningsstudier i barndomen debut epilepsi visar att ungefär 30% av patienter med epilepsi blir medicinskt svår 3-6, och kräver vanligen resektiv epileptisk kirurgi. I många av dessa patienter leder epilepsikirurgi till betydande minskning av anfallsfrekvensen och ofta anfallsfrihet. För att lyckas bör epilepsikirurgi uppnå en anfallsfria tillstånd med minimala eller inga funktionella brister. Detta kräver noggrann avgränsning av epileptiska Zone (EZ) 7, areal av hjärnbarken som är nödvändig för generering av epileptiska anfall "8. EZ kan inte mätas direkt; dess läge uppskattas baserat på samstämmiga uppgifter från en mängd tester that identifiera andra kortikala områden. Invasiv intrakraniell elektroencefalografi (iEEG) fungerar som den gyllene standarden för lokaliseringen av beslag debut zonen (SOZ), den region där genereras och har sitt ursprung på ictal inspelningar anfall. Men iEEG är kostsam, beroende på samarbete med barnet bär en viss risk för infektion och blödning 9, och kan framkalla ytterligare neurologiska skador under implantation 10. Vidare kan inspelningarna leda till felaktiga slutsatser eftersom stora områden i hjärnan lämnas outforskad. Således behövs en robust presurgical biomarkör som hjälper till att identifiera EZ till framgång för kirurgisk behandling av epilepsi.

Patologiska HFOs (80-500 Hz) 11,12 har vuxit fram under det senaste årtiondet som en biomarkör för identifiering av epileptiska vävnad som kan förbättra presurgical diagnos och kirurgisk resultatet av patienter med epilepsi 13. Rapporter med mikroelektroder i kombination med djup EEG elektroder visade närvaron av HFOs hos patienter med epilepsi. HFOs konstaterades också med hjälp av standard macroelectrodes under ictal och Interiktal perioder. Nyligen genomförda studier har visat att HFOs identifiera SOZ med högre känslighet och specificitet jämfört med den irritativ zon 14,15, den zon som genererar IED, och att kirurgiskt avlägsnande av HFO-genererande vävnad korrelerar med bättre resultat än avlägsnandet av den SOZ eller irritativa zonen 15. HFOs vanligen kategoriseras som krusningar (80-250 Hz) eller snabba krusningar (250-500 Hz). Snabba krusningar har en närmare koppling till patologisk aktivitet och lokaliseringen av SOZ 16, men utredningar av mänskliga intrakraniella inspelningar visar att både ringar och snabba krusningar ökar i epileptogena regioner 17.

Trots dessa lovande fynd är HFOs ännu inte lämpade för diagnos eller övervakning avepilepsi i klinisk praxis. Primära hinder kvarstår: (i) avsaknaden av en formell och global definition för HFOs; (Ii) åtföljande heterogenitet metod metoder som använts för deras studie; och (iii) de praktiska svårigheterna att upptäcka och lokalisera dem icke-invasivt från hårbotten inspelningar. Det senare beror på det faktum att elektroderna är långt bort från källan för signalen, signalen kan bli suddig av bakgrundsljud och muskelaktivitet, och signalen kan förvrängas av hårbotten eller de fontanellen och suturer i skallen, i synnerhet i begynnes patienter. Dessutom är det svårt att skilja mellan normala och onormala HFOs 18,19 eftersom båda krusningar och snabba krusningar är närvarande även i normal human hjärnvävnad 20. Tidiga studier rapporterade HFOs i hårbotten EEG i endast en liten (0,2-3,4%) del av patienter med epilepsi 21-23. Dock har nya studier visat att HFOs kan detekteras icke-invasivt med hårbotten EEG. Ictally, HFOs har rapporterats i början av epileptiska kramper hos barn (50-100 Hz 24, 40-120 Hz 25), liksom i början av toniska anfall i Lennox-Gastaut syndrom (50-100 Hz) 26. Interiktal HFOs (70-200 Hz) observerades först på hårbotten EEG hos barn med sömn inducerade elektriska status epilepticus 27. Sedan Interiktal HFOs - var (80 200 Hz) identifieras i hårbotten EEG av patienter med fokal epilepsi med högre inuti SOZ 28. Intressant nog HFOs var vanligare hos patienter med höga antal Interiktal epileptiforma utsläpp (IED), och de visade sig vara mer specifik än IED för SOZ 29 belyser förhållandet mellan HFOs med epileptogenicity.

MEG verkar uppvisa betydande fördelar jämfört med hårbotten EEG för icke-invasiv detektering och lokalisering av HFOs: (i) hög frekvens aktivitet i MEG är mindre känslig än EEG till kontaminering från muskuläraktivitet 30-31, (ii) MEG-signaler inte förvrängs av skallen ledningsförmåga och mindre påverkad än EEG av icke sammansmälta områden i skallbenet som fontanel eller sutur, och (iii) MEG sensorsystem har högre densitet jämfört med EEG som alltid är vänd problemet med saltbryggor mellan elektroderna när huvudet är liten, som med barn. Bevis från fantom konstruktioner som simulerar HFOs generatorer föreslog att HFOs kan upptäckas och lokaliseras med hög lokaliseringsnoggrannhet (2-3 mm) med MEG 32. Flera nya studier rapporterade HFOs i MEG-signaler som spelats in från patienter med epilepsi i rippel frekvensbandet 33-38. Tid-frekvensanalys har visat att MEG Data innehåller högfrekventa komponenter som är relaterade till EZ 33-36. Dock har endast ett fåtal studier identifierade Interiktal HFOs som synliga händelser står ut bakgrundssignalen i tidsdomänen, som vanligtvis görs med iEEG 37-38. Van Klink et al. 37 upptäckta HFOs i rippel bandet med hjälp av virtuella kanaler konstruerade med strålformande tekniker som baseras på geografisk information från IED. Von Ellenrieder et al. 38 upptäckta HFOs i MEG-signaler från de fysiska sensorer oberoende av IED och använde maximal entropi på Mean (MEM) för att lokalisera sina källor och undersöka deras korrelation med EZ. Rampp et al. (2010) också upptäckt epileptiska hög gamma svängningar med MEG, som var spik låst eller spik oberoende, och lokaliserat denna aktivitet med minimi norm källanalys 39. De fann att egenskaperna hos dessa snabba svängningar (dvs klar debut full-band genomsnittlig och maximal amplitud av svängningar) var starkt förknippade med SOZ. HFOs detekterades också med MEG under ictal aktivitet hos barn med Wests syndrom 40. Men MEG presenterar några tydliga begränsningar jämfört med hårbotten EEG: (i) det är insensitive till källor som har en radiell orientering i förhållande till centrum av huvudet, (ii) den inte tillåter långa inspelningar som ökar möjligheten att upptäcka och registrera ictal händelser, och (iii) dess sensorer kan inte anpassa sig till formen av huvudet hos varje enskild person, eftersom hjälmen och sensoruppsättningen inuti hjälmen är alla fixerade till formen. Således är den idealiska inställning som maximerar möjligheten att detektera och lokalisera den epileptiska aktiviteten genom att kombinera information från både hårbotten EEG och MEG.

I denna studie har vi som mål att illustrera den metod vi följer för icke-invasiv detektion av Interiktal HFOs med samtidiga inspelningar av hårbotten EEG och MEG från pediatriska patienter med medicinskt refraktär epilepsi. Vi presenterar installationen av inspelningarna och rörledningen för dataanalys med hjälp av en halvautomatisk metod som vi har utvecklat för att upptäcka HFO händelser i samtidiga MEG och EEG-data. Slutligen redovisar vi också lokalisering avunderliggande generatorer hårbotten HFOs, som erhållits genom att lösa det inversa problemet, och jämföra den med SOZ som detta definieras av epileptologists.

Protocol

Etik uttalande: Experimentella förfaranden här har godkänts av Institutional Review Board (IRB) av Massachusetts General Hospital, Boston, MA, USA. Följande avsnitt beskriver den experimentella protokoll för icke-invasiv detektion och källa lokalisering av HFOs använder hårbotten EEG och MEG. Patientförberedelse är minimal, och undersökningen är i allmänhet väl tolereras. Hela sessionen varar ca 2-3 timmar med de faktiska inspelningarna varar cirka 60 minuter.

1. Patientens Förberedelse

  1. Se till att barnet är bekväm med omgivningen.
    OBS: Låt små barn att utforska testmiljö och att se testutrustning. Screen patienten om säkerhet och samtycke föreligger genom ett screeningformulär. Fråga patienten (eller hans / hennes föräldrar) om han / hon hade en klinisk anfall inom de senaste två timmar.
  2. Ta bort alla metalliska / magnetiska material och ge sjukhus utfärdat kläder till patienten. Ta bort skoreftersom de är frekvent magnetiskt. Kontrollera om ämnet är fritt från magnetiska artefakter genom att mäta MEG-signaler under några minuter. Använd en degausser för att minska artefakter från implanterade material, såsom tand verk.
    OBS! Demagnetizer bör inte användas om det finns någon möjlighet att ferromagnetiska föremål i kroppen.
  3. Mäta den maximala huvudomfång att välja lämplig EEG cap storlek för barnet. Använd ett måttband och håll den till nasion. Sedan mäter runt huvudet runt den största omkretsen (~ 1 cm ovanför Inion).
  4. Placera EEG locket på huvudet enligt International 10-20 systemet. Rengöra huden där varje elektrod är belägen och tillämpa pasta / gelen för varje elektrod.
    OBS: Mer detaljer om hårbotten EEG inspelningar i barn finns på annat håll 41.
    1. Placera de malda och referenselektroderna på huvudet. Ansluta ytterligare elektroder för att mäta horisontell och Vertical elektrookulografi (EOG), EKG (EKG), elektromyografi (EMG) och ytterligare EEG elektroder på platser som täcker de temporala regioner (T1 / T2).
      OBS! EOG, EKG och EMG lätta identifieringen av ögonrörelser, magnetocardiographic föroreningar, muskelaktivitet, och även för att övervaka patientens tillstånd.
  5. Säkerställa att EEG-kanaler som har en bra kontakt med hårbotten genom att placera sensorerna individuellt. Vrid försiktigt varje sensor från sida till sida för att flytta hår ur vägen. Mät alla elektrod impedances med en EEG-ohmmeter för att vara under 10 kohm.
  6. Placera fyra HPI spolar på huvudet: två bakom örsnibbar och två i pannan på ungefärliga symmetriska platser.
    OBS: HPI spolar hjälper till att lokalisera det relativa läget för patientens huvud i förhållande till placeringen av MEG sensorer i 3D-rymden. Antalet HPI spolar kan variera beroende på leverantören av MEG-system.
  7. erhållaplaceringen av HPI spolar och EEG-elektroderna med hjälp av en digitizer.
    OBS! Digitizer registrerar koordinaterna för en sensor i 3D-rymden. Sensorn placeras på spetsen av en penna. Platserna för de HPI spolarna måste vara kända med avseende på huvudet anatomi och placeringarna av de MEG sensorer.
  8. Skaffa placeringen av referenslandmärken inklusive vänster / höger preaurikulär punkter och nasion använder digitizer. Digitalisera ytterligare punkter (cirka 300 poäng) för att få exakta huvudform.
  9. Överför patienten i magnet avskärmat rum (MSR) 42, där MEG-system finns.
    OBS! MSR är en avskärmad miljö som minimerar störningar av MEG inspelningar från externa elektromagnetiska källor (dvs kraftledningar, radiofrekvenssignaler från bärbara enheter, elektriska apparater och datorer, magnetfält från att flytta magnetiserade föremål såsom bilar, hissar och tåg ). Den består av tre kapslade skikt.Varje skikt är tillverkat av ett rent aluminiumskikt plus en hög permeabilitet ferromagnetiskt skikt (dvs., mu-metall, en legering bestående huvudsakligen av nickel och järn).
  10. Lägg ner patienten på sängen, satte hans / hennes huvud i MEG hjälmen, och tillämpa lämpliga kuddar / svampar under patientens huvud för komfort.
  11. Anslut HPIs, EEG-ledningarna, EOG, EKG, EMG, och ytterligare elektroder till inspelningsmaskinen. Justera patientens huvud position i skannern att säkerställa att det ligger så djupt som möjligt i hjälmen.

2. Data Acquisition

  1. MEG och EEG
    OBS: MEG / EEG datainsamling utförs baserat på den metod som beskrivs i en tidigare studie 42. Mer information om den kliniska användningen av MEG i pediatrisk epilepsi kan hittas någon annanstans 43,44.
    1. Record MEG signalerar med en hel-head MEG-system.
      OBS! MEG-system använder tunnfilmssensorer av två typer (planagradiometrar och magneto) integreras på 102 sensorelement. Varje element innehåller en magnetometer som består av en enda spole, och två ortogonala plana metrar som består av en "figur-of-åtta" -typ spiralkonfiguration. Magnetometern mäter det magnetiska flödet vinkelrätt mot dess yta och de gradiometrar mäter skillnaden mellan de två slingorna i "åtta", eller den rumsliga gradienten. MEG-systemet har 204 plana gradiometrar och 102 magneto (306 sensorer totalt). MEG-system från olika leverantörer har olika antal och typer av spolar (dvs axiella metrar).
    2. Rekord samtidigt EEG-signaler med hjälp av en icke-magnetiskt 70-kanals elektrod mössa med Ag / AgCl sintrade ringelektroder och ytterligare elektroder i T1 / T2 42. Använd en gemensam referensmontage.
    3. Stäng dörren till MSR. Kommunicera med patienten via en intercom-system för att kontrollera om han / hon känner sig bekväm. Be föräldern att stanna inside MSR under inspelningen om barnet känner sig obekväm att bo ensam.
    4. Börja inspelningarna genom att klicka på "Go" knappen i MEG förvärv programvara. Använda en hög samplingshastighet på 1 KHz (eller mer). Använda en låg-pass IIR-filter (IIR) filter av 6: e ordningen vid 400 Hz. Kolla på nätet alla inspelade signaler. Fix dåliga MEG kanaler med hjälp av en sensor tuner.
      OBS: Dåliga MEG kanaler är definierade givare (gradiometrar eller magnetometrar) som har en relativt hög nivå av vitt brus (över 2-5 fT / √Hz för magnetometrar) eller sensorer som tar upp spurious miljöelektromagnetiskt brus. Detta är vanligtvis händer när sensorerna utsätts för stark (i förhållande till de signaler som mäts) magnetfält och specifika delar av spolar "fälla" det magnetiska flödet förstör supraledning. En sensor tuner sedan används som värma spolen genom att applicera en elektrisk ström genom den. Detta förfarande kallas trimning och används närden vita brusnivån hos sensorn ligger över ett visst tröskelvärde (dvs 2-5 fT / √Hz). Vissa MEG-system inte har sensor tuners.
    5. Mät patientens huvud ställning genom att klicka på "Measure" knappen i MEG förvärv programvara. Om patientens huvud är inte väl-omfattas av den sensoriska array, be patienten att flytta hans / hennes huvud djupare in i hjälmen.
      OBS: Denna manöver aktiverar 4 HPI spolar genom att tillämpa gående oscillerande elektriska signaler genom spolarna som genererar artificiella magnetfält. Dessa fält detekteras av de MEG sensorer, således huvudet läge bestäms. Proceduren kan variera mellan olika MEG leverantörer.
    6. Record MEG, EEG och perifera inspelningar genom att klicka på "Record" -knappen i MEG förvärv programvara (dvs. EKG, EOG och EMG) för ~ 60 min.
      OBS: Data lagras som en .fif fil i de redundanta arrayer av Independent Disks (RAID).Filtypen är annorlunda för andra MEG leverantörer.
    7. När inspelningen slutar öppnar MSR, koppla kablarna, och ta ut patienten från MSR rummet. Ta bort alla band, elektroder, HPI spolar och EEG cap försiktigt. Ge huvudet tvätt för patienten.
    8. Efter förvärvet är klar, registrera magnetiska signaler i den tomma MSR utan patienten. Börja inspelningarna genom att klicka på "Go" knappen i MEG förvärv programvara. Spela in MEG data för 2 min med användning av samma parametrar som i steg 2.1.4.
      OBS: Dessa data används för att uppskatta miljö elektromagnetiska störningar.
  2. MRI
    1. Förvärva anatomiska MRI data med magnetisering förberedda snabb förvärvs gradient-echo sekvenser (MPRAGE; TE = 1,74 ms, TR = 2,520 ms, voxel size = 1 × 1 × 1 mm) med en högupplösande 3T scanner. Detaljer om MRI-skanning protokollet kan hittas någon annanstans 45.
      OBS: Vi inte utföra MRTsamma dag som MEG session för att undvika artefakter i MEG inspelningar på grund av magnetiseringen av möjliga patientens metalliska implantat, såsom från tand verk.

3. Identifiering av Interiktal aktivitet

  1. Öppna data med Brainstorm 46, som dokumenteras och fritt tillgänglig för nedladdning på nätet under GNU General Public License.
  2. Välj visuellt delar av EEG-data med Interiktal aktivitet som uppträder i minst 2 h bortsett från kliniska kramper.
    OBS: Figur 1 visar en del av EEG och MEG data med täta IED.
    1. Identifiera empiriskt väldefinierade IED i EEG-signaler: detta inkluderar spikar (20 - 70 ms) och skarpa vågor (70 - 200 ms) 47-48.
      OBS: Den kliniska betydelsen av båda typerna av IED: er i epileptiska fokus lokalisering är likvärdiga.
    2. Försök att identifiera (om möjligt) delar av inspelningar med: (i) minimal motipå artefakter, (ii) mer än 3 - 4 IED: er per 10 display och (iii) långsam våg icke-REM-sömn som vanligtvis presenterar ett stort antal HFOs 49.

Figur 1
Figur 1: IED: er i EEG och MEG signaler. Del av samtidigt registreras hårbotten EEG och MEG signalerar med täta IED. 1 s för markerade avsnittet som innehåller en kraftig våg presenteras på höger sida i en längre tidsskala display. Röda prickarna visar toppen av IED. Klicka här för att se en större version av denna siffra.

  1. Med hjälp av Brainstorm, visa data med standardbildskärmsinställningar (10 s / sida). Gå till fliken Filter och sätta följande filter display parametrar: högpassfilter: 1 Hz, Lågpassfilter: 80 Hz, Notch filter: 50 or 60 Hz (enligt frekvensen hos kraftledningen). Inspektera data och identifiera delar av data med IED.
    OBS: Endast delar av signalen med IED kommer att skannas för att leta efter HFOs (steg 3,4). De valda filter är endast visualisering; de har inte tillämpats på data. För att tillämpa dessa filter permanent data, använd en bandpass Butterworth-filter (4: e ordning) att följa instruktionerna i Brainstorm webbplats (http://neuroimage.usc.edu/brainstorm/).
  2. Markera toppen av varje IED som förekommer i både EEG och MEG-data (se röda fläckar i figur 1).
    OBS: Mer information om märkning IED använder Brainstorm kan hittas någon annanstans (http://neuroimage.usc.edu/brainstorm/Tutorials/Epilepsy).

4. halvautomatisk Upptäckt av HFOs i Samtidig Scalp EEG och MEG data

OBS: Här beskriver vi en semi-automatisk metod för att detektera HFOs, vilket inkluderar en automatiserad detektering (steg 4,1; Figure 2), följt av en visuell granskning av de automatiskt upptäckta HFOs (steg 4,3). För att undvika falska svängningar av skarpa transienter som sanna krusningar och se till att de HFOs inte beror på en filtrerings fenomen, följde vi de senaste förslagen i den relevanta litteraturen: vi krävde att HFOs att ha ett minsta antal 4 svängningar sedan har det observerats att impulssvaret hos filtret har färre svängningar än det valda antalet cykler 50 använde vi Finite Impulse Response (FIR) filter för att minimera ringa effekt och "Gibbs" fenomen 50, krävs vi kandidat HFO händelser ska kontrolleras också visuellt av en expert för att kontrollera om de HFOs var också synlig överlagrat på IED 50,51, och vi kräver en isolerad ö som skall iakttas i tids-frekvens vanligt eftersom en skarp händelse och en svängning har olika signaturer: en riktig HFO representeras av en isolerad topp i tids frequency plot (begränsad i frekvens, som "ö") ligger i bandet av 80-500 Hz, medan en övergående händelse genererar en långsträckt klump, förlängs i frekvens 50,52,53.

figur 2
Figur 2: Schematiskt diagram av de algoritmsteg. Algoritmen fungerar i två steg: den första identifierar kandidat HFOs från varje EEG-signalen i tidsdomänen (vänster och mitten kolumner); den andra en klassificerar de tidigare detekterade kandidat händelser för att skilja verkliga HFOs från artefakter i tidsfrekvensdomänen (högra kolumnen). Klicka här för att se en större version av denna siffra.

  1. Automatisk HFO detektering
    OBS: Figur 2 beskriver flödesschema för den automatiska detekteringenav HFOs på varje EEG-signalen. Målet med den utvecklade metoden är att minska bördan för EEG expert märkning HFO händelser varje EEG-kanal med hjälp av en 2 s / sidvisning som rekommenderas för visuell inspektion av HFOs. En HFO definierades som en händelse inom rippel frekvensbandet (80-250 Hz), som har åtminstone 4 svängningar av sinusliknande morfologi står ut från den omgivande bakgrunden 54 (steg 4.1.1), och som visas som en kort- levt händelse med en isolerad spektral topp vid en distinkt högfrekvent 14 (steg 4.1.2).
    1. Detektion av kandidat HFOs i tidsdomänen
      1. Bandpass (BP) filtrera de EEG-signaler mellan 80 och 250 Hz, som begränsar frekvensinnehåll av signalerna till den rippel bandet av intresse.
        OBS: Det rekommenderas att använda ett FIR filter för att minimera ringa effekt och "Gibbs" fenomen 55, och noll fas digital filtrering för att undvika fasdistorsion.
      2. Beräknakuvertet av BP signalen med hjälp av Hilbert transformation. Beräkna medelvärdet och standardavvikelsen (SD) av höljet över 10 s skjutfönster centrerade på varje punkt av det tidsserien. Uppskatta det totala medelvärdet och SD med hjälp av medianvärdet över alla fönster (för att erhålla värden som är robusta för eventuell förekomst av delar av signalen med många HFOs och hög SD).
      3. Beräkna z-poäng på kuvertet och markera en kandidat HFO varje gång z-poängen är högre än den miniminivå, lika med 3 56.
      4. Definiera start- och slutpunkter i den detekterade händelsen som uppåt och nedåt korsningar av halv tröskeln. Överväga de HFOs med en inter-händelseintervall på mindre än 30 ms som en enda HFO. Beräkna antalet toppar i BP signalen mellan HFO start- och slutpunkt, och kasta händelser med mindre än 4 toppar. Också kasta händelser med ett z-poäng högre än 12.
        OBS: Ändra din maximum z-poäng tröskel enligt amplituden av de artefakter som kan uppstå i dina inspelningar. Händelser med ett lågt antal oscillationer kan orsakas av filtrering effekter 57,58, medan händelser med extremt hög amplitud kan bero på muskel- eller elektrod artefakter.
    2. Avvisa eventuella artefakter i tids-frekvensdomänen.
      OBS: Detta steg är nödvändigt att skilja verkliga HFOs från händelser som kan framkallas av andra EEG-aktivitet och filtrerings artefakter, vars frekvens innehåll är inte begränsad till frekvensbandet av intresse. Den är baserad på antagandet att en verklig HFO visas som en kortlivad händelse med en isolerad spektral topp vid en distinkt frekvens över 80 Hz, i kontrast med en övergående händelse som genererar en långsträckt klump förlängas i frekvens 59. Figur 3 visar ett exempel på en detekterad HFO visar BP filtrerade EEG-signalen (övre panel), dess hölje (mitten panel), och motsvararing tidsfrekvensplanet (undre panelen) under perioden av [-0,5 0,5] s runt HFO topp. Visningen av tids-frekvensplanet är begränsad 80 till 150 Hz, eftersom ingen framträdande aktivitet observerades för frekvenser över 150 Hz.
      1. Omvandla alla kandidat HFOs händelser i tidsfrekvensutrymmet med hjälp av Morlet transformation i frekvensområdet från 1 Hz till den högsta frekvensen av intresse, det vill säga 250 Hz (mittfrekvens = 1 Hz, full bredd på halva maximala = 3 s).
      2. Analysera den momentana effekten spektra för tid-frekvensrepresentation över varje tidpunkt för händelsen varaktighet. För varje kraftspektrum, följ de automatiska kriterier som beskrivs av Burnos et al. 56 för att detektera toppen i högfrekventa band och att kontrollera om det är tydligt skiljer sig från den närmaste toppen i det lägre frekvensområdet. Kassera HFOs som inte visar ett effektspektrum med en isolerad hög-frekvenstoppen i åtminstone 90% av dentidpunkter.
  2. Sortera alla upptäckta HFOs händelser genom deras tids förekomst över flera kanaler. Sammanför alla de på varandra följande HFOs vars längd överlappar. Håll bara grupper av HFOs där minst två EEG-kanaler för vidare analys.
    OBS: Algoritmen begär HFOs att inträffa i minst 2 kanaler för att undvika att fånga falska slump artefakter, som kan likna verkliga HFOs och förekommer i enstaka EEG leads. Två HFOs konsekutiva betraktas som överlappar när starttiden för den andra HFO föregår starttiden för den första en.

Figur 3
Figur 3: HFO Händelse detekteras av algoritmen. Övre panel: BP filtrerade (80 - 150 Hz) EEG-signalen (i μV) från en kanal (F8 - T8) från patient 1. USA panel: kuvertet av BP-signalen (z-poäng). Toppen av höljet (röd asterisk) indikerar tidpunkten för HFO toppen (röda vertikala streckade linjen). De blå asterisker markerar uppåt och nedåt korsningar av halv tröskeln (blå streckad linje), som anger start- och slut tidpunkter för HFO (blå vertikala streckade linjer). Nedre panel: tidsfrekvensanalys plan. Notera den isolerade toppen i rippel frekvensbandet (~ 100 Hz) runt toppen av HFO. Klicka här för att se en större version av denna siffra.

  1. Visuell granskning av HFO händelser
    OBS: En del av den visuella granskning bygger på de riktlinjer som föreslås av Andrade-Valenca et al. 28 och Zelmann et al. 60.
    1. Vertikalt rikta 2 datorskärmar; en för kontroll av EEG och en för kontroll av MEG-signaler. Visa detekterade händelser både den utökade (2 s / sida) och typiska sCale (10 s / sida) visar respektive den 80-250 Hz och 1-40 Hz BP filtrerade signaler.
    2. Ignorera händelser cooccurring med muskel- eller elektrod artefakter i den ofiltrerade EEG och MEG, samt händelser med stort frekvensvariation, oregelbunden morfologi, eller stora amplitudvariationer.
    3. Observera EOG och EMG signaler under detektion av HFOs och kassera alla omständigheter som är tänkt att motsvara EOG eller muskelaktivitet. Betrakta bara HFOs som överlappar med EEG / MEG IED (detekterad i steg 3,3) eftersom de är mer benägna att vara sanna HFOs 15,28,56.
      OBS: Detta angreppssätt ger hög specificitet på bekostnad av låg känslighet; sålunda ger det förtroende som de identifierade HFOs är av kortikal ursprung.
    4. Behåll endast HFO händelser som inträffar i båda EEG- och MEG-signaler på samma gång.

5. Källa Lokalisering av IED och HFOs

  1. Lokalisera generatorerna på toppen av MEG IED, Markerade i steg 3,3, med hjälp av motsvarande Aktuella Dipoler (ECD). Använd Minsta Norm Uppskattningar programvara som är fritt tillgänglig (http://martinos.org/mne/stable/index.html). Betrakta bara spikar med godhet-of-fit (GOF)> 80% och dipolmoment Q <500 nA - m. Överlagra ECD läge på MRT av varje patient.
    OBS! Maximal entropi på Mean (MEM) är ett attraktivt alternativ metod som bestämmer placeringen och omfattningen av källorna 61.
  2. HFO källa lokalisering både EEG och MEG med hjälp av wavelet Maximal entropi på Mean (wMEM) metoden (såsom föreslagits av von Ellenrieder et al 38).
    OBS: MEM är en effektiv teknik som har med framgång använts för att bestämma placeringen och omfattningen av källor av epileptisk aktivitet 62-64. Den wMEM är en förlängning av MEM som har utvecklats för att lokalisera oscillerande aktivitet som utvärderas med realistiska simuleringar 65. Det bryts signalen i en disKreta wavelet grund innan du utför MEM källa lokalisering i varje tid-frekvensrutan. Således är wMEM särskilt väl lämpad för att lokalisera HFOs.
    1. Segment MR och få kortikala ytan med hjälp av Freesurfer 66-67.
    2. Lös EEG / MEG framåt problem med gränselementmetoden (BEM) för en tre-lager modell med OpenMEEG 68.
    3. Sampla signalerna till 640 Hz för att säkerställa att den andra skalan av den diskreta wavelet transform motsvarar frekvensbandet av intresse.
    4. Uppskatta brus kovariansmatrisen i datautrymmet oberoende för varje HFO, baserat på bakgrunden i rippel band i en 150 ms fönster omedelbart före varje HFO. Utföra käll lokalisering för varje HFO i rippel bandet och genomsnitt längs HFO varaktighet. Obs: Den resulterande kartan består av en kortikal aktiveringsvärde associerat till varje hörn av den kortikala tessellation.
    5. Normalisera varje karta för att få en maximalaktiveringsvärdet är lika med ett för varje HFO.
    6. Beräkna medelvärdet av aktiveringsvärden i alla HFOs vid varje vertex. Tillämpar ett tröskelvärde på 60% av den maximala aktiveringen för att visa de slutliga kartor över den kortikala ytan.

6. Validering

  1. Intrakraniell EEG (iEEG):
    1. Förvärva extra operativ iEEG genom att använda subdural nät och / eller stereotaktiskt styrda djupelektroder. Guide placeringen av elektroderna baserade på resultat från tidigare undersökningar presurgical utvärdering och de kliniska hypoteser som skall behandlas, som är specifik för varje patient.
      OBS: Intrakraniell EEG registreras med en digital EEG-system med användning av en 2 KHz samplingshastighet, som en del av presurgical utvärdering. Subdural galler är oftast det bästa valet om topografin av kortikala anfallsområdet är viktigt att lösa, och om kartläggning av den vältalige cortex är kritisk (t.ex. med ett epileptogen område nära Primary motor cortex, där de exakta gränserna kan uppskattas genom stimulering kartläggning och ictal intrakraniell EEG analys).
  2. Definition av SOZ:
    1. Identifiera SOZ såsom definieras av en expert epileptologist baserad på klinisk information som finns tillgänglig för varje patient.
      OBS: SOZ definieras som det område som visar den tidigaste och snabba spridningen av iEEG förändring (ictal urladdning) från baslinjen före eller samtidigt med den kliniska början. Alla kanaler är involverade i början av ictal elektro urladdning, vanligtvis de första 5 s, ansågs som SOZ. Hos patienter där kramper har sitt ursprung från mer än ett område oberoende av varandra, är alla kontakter inom olika SOZs betraktas som Soz kontakter. Experten är blind för HFO källa lokaliseringsresultat vid tidpunkten för fastställandet SOZ. Den kliniska information innefattar även: ictal och Interiktal iEEG fynd, synlig skada på MRI, ictal och Interiktal hårbotten EEGfynd.
  3. Identifiering av HFO-kanaler:
    1. Identifiera de HFOs i varje intrakraniell elektrod som beskrivs i 4.1. Använda Kittler metod för att bestämma tröskelvärdet baserat på histogrammet av antalet HFOs från alla kanaler, sedan använda bootstrapping och beräkna medelvärdet som den slutliga tröskeln 69. Slutligen, identifiera kanalerna med en HFO nivå över tröskeln.
  4. Jämför HFO lokalisering med SOZ identifierats i 6.2 som den gyllene standarden för källlokaliseringsresultat.

Representative Results

Pediatriska patienter med refraktär epilepsi rekryterades från epilepsi kliniken Boston Barnsjukhus (Boston, USA). Här är representativa data från 2 patienter presenteras: en 15-årig flicka med encephalomalacia av den högra arteria cerebri media (MCA) region (patient 1), och en 11-årig pojke med vänster parietala / superior temp encephalomalacia ( patient 2). Uppgifterna samlades in som en del av sin presurgical upparbetning för operation. Samtidig MEG och EEG inspelningar utfördes vid Athinoula A. Martinos Center for Biomedical Imaging.

För både patienter, var HFOs identifierats i rippel frekvensbandet (80-150 Hz) som förekommer i både EEG och MEG och överliggande IED. Figur 4 presenterar 10 s samtidig hårbotten EEG och MEG data med Interiktal aktivitet (övre paneler) från patienten 1. Samma siffra rapporterar också enn längre tid skala delen (2 s) av de signaler, som visar de detekterade HFOs i tidsdomänen (mitten paneler) och tids-frekvensplanet (lägre panel). Denna patient visade en hastighet av 8,8 HFOs / min. För tydlighets skull, är visningen av tids-frekvensplanet begränsat 80-150 Hz eftersom ingen framträdande aktivitet observerades för frekvenser över 150 Hz. I patient 1, identifierade den automatiska detekteringen 248 HFOs händelser inom 8,65 min inspelningar. Efter visuell granskning av de detekterade händelser, var 76 händelser hålls som ansågs vara riktiga HFOs, få en hastighet av 8,8 HFOs / min.

figur 4
Figur 4: HFOs överlagras på IED: er detekteras från hårbotten EEG och MEG. Övre panel: IED från patient 1 detekterade från hårbotten EEG (till vänster) och MEG (höger). 10 s data filtrerade 1-70 Hz. Mellersta panel: Förlängd tid visare (2 s) av data EEG och MEG markeras med grå bakgrund i den övre panelen. Data filtreras 80-150 Hz. Nedre panel: Time-frekvensplanet av två representativa EEG och MEG-kanaler. Klicka här för att se en större version av denna siffra.

Figur 5 presenterar HFOs lokaliseringsresultat för patient 1 från både hårbotten EEG och MEG. Båda teknikerna lokaliserade HFOs vid närheten av skadan på en plats nära till höger temporo-parietal korsning. MEG och EEG presenterade något olika lokaliseringsresultat: MEG aktiviteten var belägen mer anteriort jämfört med EEG och närmare den bakre gränsen av lesionen. Avståndet mellan två maxima av wMEM aktivitet för MEG och EEG var 15,0 mm. HFOs localizatipå var också intill irriterande zonen eftersom det definierades av MEG. Den euklidiska avståndet mellan de genomsnittliga ECD och maximal wMEM aktiviteten var 18,7 mm för MEG och 28,0 mm för hårbotten EEG. För patientens 2, identifierade vi åtta minuter av data under långsam våg icke-REM-sömn med IED och minimala artefakter som vi använde för HFO analys.

Antalet hårbotten HFOs var signifikant lägre än hos patient 1 som visar en hastighet av 0,4 HFOs / min. Figur 6 presenterar källlokaliseringsresultat av hårbotten HFOs för MEG och hårbotten EEG, IED lokaliserade av MEG hjälp av ECD, och placeringen av HFOs upptäckts av iEEG. Avståndet mellan två maxima av wMEM aktivitet för MEG och EEG var 16,4 mm. Avståndet mellan de genomsnittliga ECD och maximal wMEM aktiviteten var 10,9 mm för MEG och 24,1 mm för EEG. Den HFO zon identifierades icke-invasivt genom hårbotten EEG och MEG var på samma plats där HFOs var identified invasivt med iEEG. Elektroderna med det högsta antalet HFOs var LA51, LA52 och LA53, såsom visas i fig 6, vars lokalisering var överensstämmande med HFO aktivitet lokaliserad icke-invasivt.

figur 5
Figur 5: Lokalisering av HFOs och IED. HFOs zon lokaliseras med hjälp av wMEM med MEG och EEG från patient en överlagrade på patientens MRI (till vänster). Den HFOs karta representerar medelvärdet av de normaliserade aktiveringsvärden tröskel till 60% av den maximala aktiviteten. IED lokaliserade av ECD med MEG (höger). Platserna och orienteringarna av ECDS anges i cyan. Den lila triangel visar var de genomsnittliga ECD (46 ECDS), och den röda rektangeln placeringen av ECD från genomsnittliga IED (28 IED). För medelvärdesbildning av IED, identifierade vispikar med liknande morfologi. Klicka här för att se en större version av denna siffra.

figur 6
Figur 6: Fysisk överensstämmelse mellan HFO Zone Lokaliserad icke-invasivt med Scalp EEG och MEG, det irriterande zonen, och HFO Zone Lokaliserad invasivt med iEEG. Övre paneler: Lokalisering av HFOs från patient 2 med hårbotten EEG (till vänster) och MEG (mitten), och lokalisering av IED: er med MEG (höger) överlagras på patientens MRI. Den HFOs karta representerar medelvärdet av de normaliserade aktiveringsvärden tröskel till 60% av den maximala aktiviteten. Cyan cirklar och staplar visar de platser och orienteringarna av ECDS. Den lila triangel visar var de genomsnittliga ECD (30 ECD), och den röda rektangeln than platsen för ECD från medelvärdes IED (21 IED). Lägre paneler: Lokalisering av HFOs på iEEG (till vänster) och 2 s inspelningar från kanaler med högsta HFO hastigheten. Implanterade elektroder visas på patientens MRI. Elektroden läge erhålles genom sam-registrering av post-implanterade datortomografi (CT) och MR-bilder. Elektroderna med den högsta HFOs markeras på kartan över gallret implanteras på patientens cortex. Klicka här för att se en större version av denna siffra.

De representativa resultat som presenteras här indikerar den potentiella användningen av den beskrivna tekniken i den kliniska inställningen för icke-invasiv identifiering och lokalisering av HFOs under pre-kirurgisk utvärdering av pediatriska patienter med medicinskt refraktär epilepsi. För både patienter, HFOs var localized samstämmiga för hårbotten EEG och MEG (se figur 5). Lokaliseringsskillnader några mm kan tillskrivas den överlägsna lokaliseringen förmåga hög densitet MEG jämfört med hårbotten EEG 70, eller kan representera olika underliggande generatorer 71. Lokaliseringen var också samstämmiga med irriterande zonen eftersom det definierades av MEG (se figur 5 - högra panelen). I patient 2, data från iEEG fanns också. Den HFOs zon lokaliserad icke-invasivt med hårbotten EEG och MEG var samstämmiga med HFOs zon definieras invasivt med iEEG (se figur 6). Resultaten av den föreslagna metoden kan styra placeringen av gallren under epilepsikirurgi för den potentiella identifiering av EZ.

Discussion

Samstämmiga bevis från djur och humanstudier har visat att HFOs är en ny potentiell biomarkör för epileptogen vävnad. Trots detta bevis HFOs har mycket begränsad användning i klinisk praxis för diagnos eller övervakning av epilepsi, främst på grund av: (i) det inte finns någon formell och global definition för HFOs; (Ii) olika forskargrupper använder olika metoder för att spela in och analysera data; (Iii) icke-invasiv detektion av HFOs med neuroradiologiska tekniker är utmanande; och (iv) översynen av HFOs är tidskrävande och opraktisk, särskilt för flerkanals EEG eller MEG inspelningar med ett stort antal sensorer. I ett försök att ge en global standardiserad metod som främjar en systematisk användning av HFOs i klinisk praxis, den metod som följs vid Boston barnsjukhus för icke-invasiv registrering, spårning och lokalisering av Interiktal HFOs från pediatriska patienter med epilepsi presenteras. representative resultat av HFOs upptäckts med samtidig hårbotten EEG och MEG från två barn med medicinskt refraktär epilepsi presenteras också.

Kritiska steg i protokollet

Den föreslagna metoden omfattar följande kritiska steg: (i) resultatet för hög signal-till-brus-förhållande (SNR) EEG och MEG samtidiga inspelningar av Interiktal aktivitet från pediatriska patienter med medicinskt refraktär epilepsi (steg 2.1.1 och 2.1.2 ); (Ii) en noggrann förbehandling och urval av data med Interiktal utsläpp (steg 3,1 och 3,2); (Iii) den visuella granskningen av de identifierade HFOs händelser med hög specificitet (steg 4.3.1, 4.3.2 och 4.3.3); och (iv) den pålitliga lokalisering av HFOs med användning av en lämplig lokaliseringsmetod (steg 5,2).

Det mest kritiska steget i detta protokoll är den visuella granskningen av de HFO händelser som identifierats av den automatiska detektorn. En noggrann genomgång av de automatiskt upptäckta HFOs är spucial att kassera HFOs av icke-cerebrala ursprung. Emellertid kan trötthet eller distraktion av den mänskliga granskaren under visuell inspektion av flerkanalig EEG och MEG uppgifter leda till fel, vilket minskar specificiteten hos detekteringsprocessen.

Ändringar och felsökning

Vi undviker att använda signalrymd Projection (SSP) och signalrymd Separation (SSS) metoder 72,73 för att säkerställa att det inte fanns någon snedvridning av HFO aktivitet från deras tillämpning. Dessa metoder är ofta används av de flesta användarna av den särskilda MEG leverantören för att undertrycka externa störningar och för att korrigera för huvudrörelser 72. Ytterligare studier behövs för att säkerställa att tillämpningen av dessa metoder inte påverkar eller förvränger HFO aktivitet eller inte producera falska effekter som kan likna mänskliga HFOs. Mindre modifieringar av den nedre gräns på z-poängen av signalhöljet (steg 4.1.1.3) och gränsvärdet för activation värden (steg 5.2.6) kan behövas för att förbättra känsligheten av algoritmen för att upptäcka HFOs och begränsa lokaliseringen av HFOs zon i en mer fokusområde.

Begränsningar av tekniken

Den beskrivna metoden ger begränsningar som bör behandlas ytterligare i framtida studier. För det första anser inte HFOs förekommer endast i MEG eller EEG-signaler, och det omfattar inte automatisk detektering av HFOs i MEG-signaler, vilket innebär att några faktiska låg SNR MEG HFOs kan undgå visuell inspektion 74. Vidare bör sensitivitet och specificitet för den föreslagna metoden för att upptäcka HFOs och dess förmåga att lokalisera dem med hög noggrannhet valideras med samtidiga inspelningar av hårbotten EEG, MEG och iEEG 75. Våra data har visat att enstaka ECD indikerade en utsträckt irritativ zon jämfört med bränn HFOs zonen. När emellertid ECD medelvärdesbildades sedan dipolen location var ganska nära HFO zon för både patienter. Våra data indikerar specificiteten av de 2 metoder visar en möjlig högre specificitet för HFO zonen för epileptogenicity (särskilt för patient 2 för vilka HFO zonen överlappar med SOZ) jämfört med irriterande zonen, men säkra slutsatser inte kan dras från en sådan liten kohort av patienter. Ännu viktigare, inte lokalisering av HFO källor som inte direkt innebär lokalisering av EZ som är ansvarig för kramper. Våra resultat bör valideras mot resultatet av epilepsikirurgi som vi planerar att göra i en framtida studie. Slutligen, för att spela in de EEG-data, var en 70-kanals system som används. Men i de flesta centra standard kliniska EEG används som registrerar data från 19 elektroder placeras i enlighet med 10-20 systemet. Mer avancerade pediatriska EEG system med mycket större antal kanaler (upp till 256) finns för närvarande tillgängliga på marknaden. Användningen av dessa system kan ytterligare förbättra than lokalisering noggrannheten hos HFOs zonen detekteras med hårbotten EEG.

Betydelsen av tekniken med avseende på befintliga / alternativa metoder

Såvitt vi vet är detta den första studien som rapporterar icke-invasiv lokalisering av Interiktal HFOs med samtidig EEG och MEG, samt undersöker överensstämmelsen av lokaliseringsresultat med de från intrakraniella inspelningar. Den icke-invasiv registrering, spårning och lokalisering av HFOs är utmanande. Detta beror på att HFOs är mycket svaga signaler som genereras av små hjärnregioner i storleksordningen kubikmillimeter 16,76 och dessutom hindras av buller och hjärnbakgrundsaktivitet. En nyligen genomförd studie föreslog att HFOs inspelad icke-invasivt med hårbotten EEG utgör summan av aktiviteten av flera spatialt fördelade brännvidd och sammanhängande källor 60. Hittills har få studier 28,29,37,38,60 lyckats visa att HFOs kan detekteras icke-invasivt med hjälp av scalp EEG och MEG; ännu färre lokaliserad denna verksamhet genom att lösa det inversa problemet 37-38.

Här är bevis på Interiktal HFOs presenteras som har upptäckts med samtidig hårbotten EEG och MEG från två pediatriska patienter med epilepsi. HFOs lokaliserades med hjälp av en tidigare beskriven ram 38. De representativa data antyder att icke-invasiv lokalisering av Interiktal HFOs är möjligt genom användning av källavbildningstekniker som utförs på antingen hårbotten EEG eller MEG inspelningar, förutsatt att en lämplig lokaliseringsteknik används. Detta är i linje med en tidigare studie som använde en fantom konstruktion som liknar HFOs generatorer, vilket tyder på att HFOs kan icke-invasivt detekteras och exakt lokaliserad med MEG 32.

Detektering och märkning av Interiktal HFOs traditionellt utförs genom visuell inspektion av data från humana EEG experter. Även om detta tillvägagångssätt är ofta regarded som guldmyntfoten, presenterar den allvarliga begränsningar eftersom den har dålig inter-granskare tillförlitlighet 77,78, och är inte tillämplig på stora MEG och EEG dataset med stort antal sensorer. Avgörande för tillämpningen av HFOs i klinisk praxis är att utveckla algoritmer som detekterar HFOs automatiskt från hårbotten inspelningar minskar behovet av mänsklig inmatning. Visuell identifiering av hårbotten HFOs är faktiskt ganska utmanande på grund av: (i) den låga SNR HFOs i hårbotten; (Ii) det lägre HFOs i hårbotten inspelningar jämfört med intrakraniella sådana, vilket innebär analys av mycket längre inspelningstider; och (iii) det stora antalet kanaler för att analysera, särskilt i hög densitet EEG eller MEG. Flera algoritmer för automatisk och halvautomatisk detektering av HFOs har föreslagits under det senaste decenniet 54. Tidigare detektorer åberopas trösklar i tidsdomänen, i syfte att identifiera händelser som kan särskiljas från pågående bakgrundsaktiviteten 49,80. Nya framsteg föreslår också införliva information från frekvensdomänen, förutsatt att en HFO ska framstå som en kortlivad händelse med en isolerad spektral topp vid en distinkt frekvens 50,56,81. Semi-automatiserade metoder verkar vara det lämpligaste sättet för tillämpning av HFOs i klinisk praxis. Dessa metoder involverar 2 steg: (i) initial automatisk detektion av händelser som har hög känslighet, och (ii) visuell genomgång av händelser av en expert, som har hög specificitet. Denna metod ger högre specificitet jämfört med de helautomatiska metoder och ser till att de slutliga granskade händelser är faktiska HFOs av cerebral ursprung.

Här, är en semi-automatisk metod presenteras som möjliggör detektion av HFOs från Interiktal hårbotten EEG- och MEG inspelningar. Den föreslagna metoden sträcker tidigare beskrivna metoder för att upptäcka HFOs från hårbotten EEG 60 genom att införliva i identifieringskriterier två important funktioner: (i) den automatiska tidsfrekvensanalys av de HFO händelser; och (ii) tids gemensam HFOs händelser i både MEG och EEG-inspelningar.

Framtida tillämpningar eller riktningar efter att behärska denna teknik

Den pålitliga lokalisering av HFOs med icke-invasiva neuroimaging metoder, såsom hårbotten EEG och MEG, är kritisk. Mastering, förbättra och validera det föreslagna protokollet kommer att ge läkare med en pålitlig, icke-invasivt inspelningsbar biomarkör för identifiering av EZ. Utvecklingen av en sådan biomarkör har potential att minska behovet av långtidsövervakning och invasiva intrakraniella inspelningar som leder till en betydande förbättring i presurgical utvärderingsförfarandet i pediatriska patienter. Det skulle inte bara bidra till att identifiera epileptiska vävnad för kirurgi, men skulle också tillåta definitiv differentialdiagnos av epilepsi från akuta symptomatiska anfall, vilket kräver en helt diffehyra behandlingsform, och från icke-epileptiska anfall sparande behovet av långtidsövervakning hos vissa patienter. Vidare kan detta möjliggöra en bedömning av effekten av terapeutiska ingrepp utan att vänta på en annan beslag förekomma.

Disclosures

Författarna har ingenting att lämna ut.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
VectorView MEG system Elekta-Neuromag, Finland MEG System
Magentically Shielded Room Imedco, Hagendorf, Switzerland Three-layer MSR
EEG system Elekta-Neuromag, Finland 70 Channel EEG system
3D digitizer Polhemus, Colchester, VT

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Cowan, L. D., Bodensteiner, J. B., Leviton, A., Doherty, L. Prevalence of the Epilepsies in Children and Adolescents. Epilepsia. 30 (1), 94-106 (1989).
  2. Stores, G. School-children with Epilepsy at Risk for Learning and Behaviour Problems. Dev. Med. Child Neurol. 20 (4), 502-508 (1978).
  3. Sillanpää, M., Schmidt, D. Prognosis of seizure recurrence after stopping antiepileptic drugs in seizure-free patients: A long-term population-based study of childhood-onset epilepsy. Epilepsy Behav. 8 (4), 713-719 (2006).
  4. Geerts, A., et al. Course and outcome of childhood epilepsy: a 15-year follow-up. Dutch study of epilepsy in childhood. Epilepsia. 51 (7), 1189-1197 (2010).
  5. Engel, J. Etiology as a risk factor for medically refractory epilepsy: A case for early surgical intervention. Neurology. 51 (5), 1243-1244 (1998).
  6. Kwan, P., Brodie, M. Early Identification of Refractory Epilepsy. N. Eng. J. Med. 342 (5), 314-319 (2000).
  7. Datta, A., Loddenkemper, T. The Epileptogenic Zone. In: Wyllie, E. Wyllie's treatment of epilepsy Principles & Practice 5th Ed. , Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins . Philadelphia. 818-827 (2011).
  8. Rosenow, F. Presurgical evaluation of epilepsy. Brain. 124 (9), 1683-1700 (2001).
  9. Önal, Ç, Otsubo, H., et al. Complications of invasive subdural grid monitoring in children with epilepsy. J. Neurosurg. 98 (5), 1017-1026 (2003).
  10. Jacobs, J., Zijlmans, M., et al. High-frequency electroencephalographic oscillations correlate with outcome of epilepsy surgery. Ann. Neurol. 67 (2), 209-220 (2010).
  11. Bragin, A., Engel, J., Wilson, C., Fried, I., Buzsáki, G. High-frequency oscillations in human brain. Hippocampus. 9 (2), 137-142 (1999).
  12. Bragin, A., Engel, J., Wilson, C., Fried, I., Mathern, G. Hippocampal and Entorhinal Cortex High-Frequency Oscillations (100-500 Hz) in Human Epileptic Brain and in Kainic Acid-Treated Rats with Chronic Seizures. Epilepsia. 40 (2), 127-137 (1999).
  13. Zijlmans, M., Jiruska, P., Zelmann, R., Leijten, F., Jefferys, J., Gotman, J. High-frequency oscillations as a new biomarker in epilepsy. Ann. Neurol. 71 (2), 169-178 (2012).
  14. Crepon, B., Navarro, V., et al. Mapping interictal oscillations greater than 200 Hz recorded with intracranial macroelectrodes in human epilepsy. Brain. 133 (1), 33-45 (2010).
  15. Jacobs, J., LeVan, P., Chander, R., Hall, J., Dubeau, F., Gotman, J. Interictal high-frequency oscillations (80-500 Hz) are an indicator of seizure onset areas independent of spikes in the human epileptic brain. Epilepsia. 49 (11), 1893-1907 (2008).
  16. Bragin, A., Mody, I., Wilson, C. L., Engel, J. Local generation of fast ripples in epileptic brain. J Neurosci. 22 (5), 2012-2021 (2002).
  17. Worrell, G. A., Gardner, A. B., et al. High-frequency oscillations in human temporal lobe: simultaneous microwire and clinical macroelectrode recordings. Brain. 131 (4), 928-937 (2008).
  18. Engel, J. Jr, Bragin, A., Staba, R., Mody, I. High-frequency oscillations: What is normal and what is not? Epilepsia. 50 (4), 598-604 (2009).
  19. Traub, R. Fast Oscillations and Epilepsy. Epilepsy Curr. 3 (3), 77-79 (2003).
  20. Blanco, J., Stead, M., et al. Unsupervised Classification of High-Frequency Oscillations in Human Neocortical Epilepsy and Control Patients. J. Neurophysiol. 104 (5), 2900-2912 (2010).
  21. Rodin, E., Smid, N., Mason, K. The grand mal pattern of Gibbs, Gibbs and Lennox. Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 40 (4), 401-406 (1976).
  22. Nealis, J. G., Duffy, F. H. Paroxysmal beta activity in the pediatric electroencephalogram. Ann Neurol. 4 (2), 112-116 (1978).
  23. Halasz, P., Terzano, M., Parrino, L., Bodizs, R. The nature of arousal in sleep. J. Sleep. Res. 13 (1), 1-23 (2004).
  24. Kobayashi, K., Oka, M., et al. Very Fast Rhythmic Activity on Scalp EEG Associated with Epileptic Spasms. Epilepsia. 45 (5), 488-496 (2004).
  25. Inoue, T., Kobayashi, K., Oka, M., Yoshinaga, H., Ohtsuka, Y. Spectral characteristics of EEG gamma rhythms associated with epileptic spasms. Brain. Dev. 30 (5), 321-328 (2008).
  26. Kobayashi, K., Jacobs, J., Gotman, J. Detection of changes of high-frequency activity by statistical time-frequency analysis in epileptic spikes. Clin Neurophysiol. 120 (6), 1070-1077 (2009).
  27. Kobayashi, K., Watanabe, Y., Inoue, T., Oka, M., Yoshinaga, H., Ohtsuka, Y. Scalp-recorded high-frequency oscillations in childhood sleep-induced electrical status epilepticus. Epilepsia. 51 (10), 2190-2194 (2010).
  28. Andrade-Valenca, L. P., Dubeau, F., Mari, F., Zelmann, R., Gotman, J. Interictal scalp fast oscillations as a marker of the seizure onset zone. Neurology. 77 (6), 524-531 (2011).
  29. Melani, F., Zelmann, R., Dubeau, F., Gotman, J. Occurrence of scalp-fast oscillations among patients with different spiking rate and their role as epileptogenicity marker. Epilepsy Res. 106 (3), 345-356 (2013).
  30. Claus, S., Velis, D., Lopes da Silva, F., Viergever, M., Kalitzin, S. High frequency spectral components after Secobarbital: The contribution of muscular origin-A study with MEG/EEG. Epilepsy Res. 100 (1-2), 132-141 (2012).
  31. Zimmermann, R., Scharein, E. MEG and EEG show different sensitivity to myogenic artifacts. Neurol Clin Neurophysiol. 78, (2004).
  32. Papadelis, C., Poghosyan, V., Fenwick, P., Ioannides, A. MEG's ability to localise accurately weak transient neural sources. Clin Neurophysiol. 120 (11), 1958-1970 (2009).
  33. Miao, A., Xiang, J., et al. Using ictal high-frequency oscillations (80-500Hz) to localize seizure onset zones in childhood absence epilepsy: A MEG study. Neuroscience Lett. 566, 21-26 (2014).
  34. Rampp, S., Kaltenhäuser, M., et al. MEG correlates of epileptic high gamma oscillations in invasive EEG. Epilepsia. 51 (8), 1638-1642 (2010).
  35. Tenney, J. R., Fujiwara, H., et al. Low- and high-frequency oscillations reveal distinct absence seizure networks. Ann Neurol. 76 (4), 558-567 (2014).
  36. Xiang, J., et al. Frequency and spatial characteristics of high-frequency neuromagnetic signals in childhood epilepsy. Epileptic Disord. 11 (2), 113-125 (2009).
  37. van Klink, N., Hillebrand, A., Zijlmans, M. Identification of epileptic high frequency oscillations in the time domain by using MEG beamformer-based virtual sensors. Clin Neurophysiol. 127 (1), 197-208 (2016).
  38. von Ellenrieder, N., Pellegrino, G., et al. Detection and Magnetic Source Imaging of Fast Oscillations (40-160 Hz) Recorded with Magnetoencephalography in Focal Epilepsy Patients. Brain Topogr. 29 (2), 218-231 (2016).
  39. Rampp, S., Kaltenhäuser, M., et al. MEG correlates of epileptic high gamma oscillations in invasive EEG. Epilepsia. 51 (8), 1638-1642 (2010).
  40. Ramachandrannair, R., Ochi, A., et al. Epileptic spasms in older pediatric patients: MEG and ictal high-frequency oscillations suggest focal-onset seizures in a subset of epileptic spasms. Epilepsy Res. 78 (2-3), 216-224 (2008).
  41. Bathelt, J., O'Reilly, H., de Haan, M. Cortical source analysis of high-density EEG recordings in children. J Vis Exp. (88), e51705 (2014).
  42. Liu, H., Tanaka, N., Stufflebeam, S., Ahlfors, S., Hämäläinen, M. Functional Mapping with Simultaneous MEG and EEG. M. J Vis Exp. (40), e1668 (2010).
  43. Papadelis, C., Harini, C., Ahtam, B., Doshi, C., Grant, E., Okada, Y. Current and emerging potential for magnetoencephalography in pediatric epilepsy. J Ped Epilepsy. 2, 73-85 (2013).
  44. Gaetz, W., Gordon, R. S., Papadelis, C., Fujiwara, H., Rose, D. F., Edgar, J. C., Schwartz, E. S., Roberts, T. P. L. Magnetoencephalography for Clinical Pediatrics: Recent Advances in Hardware, Methods, and Clinical Applications. J Pediatr Epilepsy. 4 (4), 139-155 (2015).
  45. Prabhu, S., Mahomed, N. Imaging of intractable paediatric epilepsy. SA Journal of Radiology. 19 (2), 1-10 (2015).
  46. Tadel, F., Baillet, S., Mosher, J. C., Pantazis, D., Leahy, R. M. Brainstorm: A User-Friendly Application for MEG/EEG Analysis. Comput Intell Neurosci. , 879716 (2011).
  47. Bagic, A. I., Knowlton, R. C., Rose, D. F., Ebersole, J. S. American Clinical Magnetoencephalography Society Clinical Practice Guideline 1: Recording and Analysis of Spontaneous Cerebral Activity. J Clin Neurophysiol. 0 (0), 1-7 (2011).
  48. Noachtar, S., Binnie, C., Ebersole, J., Mauguière, F., Sakamoto, A., Westmoreland, B. A glossary of terms most commonly used by clinical electroencephalographers and proposal for the report form for the EEG findings. The International Federation of Clinical Neurophysiology. Electroencephalogr Clin Neurophysiol Suppl. 52, 21-41 (1999).
  49. Staba, R. J., Wilson, C. L., Bragin, A., et al. High-frequency oscillations recorded in human medial temporal lobe during sleep. Ann'Neurol. 56 (1), 108-115 (2004).
  50. Benar, C. G., Chauviere, L., Bartolomei, F., Wendling, F. Pitfalls of high-pass filtering for detecting epileptic oscillations: a technical note on "false" ripples. Clin Neurophysiol. 121 (3), 301-310 (2010).
  51. Crepon, B., Navarro, V., et al. Mapping interictal oscillations greater than 200 Hz recorded with intracranial macroelectrodes in human epilepsy. Brain. 133 (1), 33-45 (2010).
  52. Jmail, N., Gavaret, M., et al. A comparison of methods for separation of transient and oscillatory signals in EEG. J Neurosci Methods. 199 (2), 273-289 (2011).
  53. Wang, S., Wang, I. Z., et al. Ripple classification helps to localize the seizure-onset zone in neocortical epilepsy. Epilepsia. 54 (2), 370-376 (2013).
  54. Worrell, G. A., Jerbi, K., Kobayashi, K., Lina, J. M., Zelmann, R., Le Van Quyen, M. Recording and analysis techniques for high-frequency oscillations. Prog Neurobio. 98 (3), 265-278 (2012).
  55. Gibbs, J. W. Fourier's series. Nature. 59, 606 (1899).
  56. Burnos, S., Hilfiker, P., et al. Human Intracranial High Frequency Oscillations (HFOs) Detected by Automatic Time-Frequency Analysis. PLoS ONE. 9 (4), (2014).
  57. Jacobs, J., LeVan, P., Châtillon, C., Olivier, A., Dubeau, F., Gotman, J. High frequency oscillations in intracranial EEGs mark epileptogenicity rather than lesion type. Brain. 132 (4), 1022-1037 (2009).
  58. Urrestarazu, E., Chander, R., Dubeau, F., Gotman, J. Interictal high-frequency oscillations (100-500 Hz) in the intracerebral EEG of epileptic patients. Brain. 130 (9), 2354-2366 (2007).
  59. Amiri, M., Lina, J. M., Pizzo, F., Gotman, J. High Frequency Oscillations and spikes: Separating real HFOs from false oscillations. Clin Neurophysiol. 127 (1), 187-196 (2015).
  60. Zelmann, R., Lina, J. M., Schulze-Bonhage, A., Gotman, J., Jacobs, J. Scalp EEG is not a Blur: It Can See High Frequency Oscillations Although Their Generators are Small. Brain Topogr. 27 (5), 683-704 (2014).
  61. Chowdhury, R. A., Lina, J. M., Kobayashi, E., Grova, C. MEG source localization of spatially extended generators of epileptic activity: comparing entropic and hierarchical bayesian approaches. PLoS One. 8 (2), e55969 (2013).
  62. Chowdhury, R. A., Merlet, I., Birot, G., Kobayashi, E., Nica, A., Biraben, A., Wendling, F., Lina, J. M., Albera, L., Grova, C. Complex patterns of spatially extended generators of epileptic activity: Comparison of source localization methods cMEM and 4-ExSo-MUSIC on high resolution EEG and MEG data. Neuroimage. , 175-195 (2016).
  63. Pellegrino, G., Hedrich, T., Chowdhury, R., Hall, J. A., Lina, J. M., Dubeau, F., Kobayashi, E., Grova, C. Source localization of the seizure onset zone from ictal EEG/MEG data. Hum Brain Mapp. 37 (7), 2528-2546 (2016).
  64. Grova, C., Aiguabella, M., Zelmann, R., Lina, J. M., Hall, J. A., Kobayashi, E. Intracranial EEG potentials estimated from MEG sources: A new approach to correlate MEG and iEEG data in epilepsy. Hum Brain Mapp. 37 (5), 1661-1683 (2016).
  65. Lina, J. M., Chowdhury, R. A., Lemay, E., Kobayashi, E., Grova, C. Wavelet-based localization of oscillatory sources from magnetoencephalography data. IEEE Trans Biomed Eng. 61 (8), 2350-2364 (2014).
  66. Dale, A. M., Fischl, B., Sereno, M. I. Cortical surface-based analysis, I: segmentation and surface reconstruction. Neuroimage. 9, 179-194 (1999).
  67. Fischl, B., Sereno, M. I., Dale, A. M. Cortical surface-based analysis, II: inflation, flattening, a surface-based coordinate system. Neuroimage. 9, 195-207 (1999).
  68. Gramfort, A., Papadopoulo, T., Olivi, E., Clerc, M. OpenMEEG: opensource software for quasistatic bioelectromagnetics. Biomed Eng OnLine. 9 (1), (2010).
  69. Akiyama, T., McCoy, B., et al. Focal resection of fast ripples on extraoperative intracranial EEG improves seizure outcome in pediatric epilepsy. Epilepsia. 52 (10), 1802-1811 (2011).
  70. Leahy, R. M., Mosher, J. C., Spencer, M. E., Huang, M. X., Lewine, J. D. A study of dipole localization accuracy for MEG and EEG using a human skull phantom. Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 107 (2), 159-173 (1989).
  71. Hunold, A., Haueisen, J., Ahtam, B., Doshi, C., Harini, C., Camposano, S., Warfield, S. K., Grant, P. E., Okada, Y., Papadelis, C. Localization of the epileptogenic foci in tuberous sclerosis complex: a pediatric case report. Front Hum Neurosci. 8 (175), (2014).
  72. Taulu, S., Kajola, M., Simola, J. Suppression of interference and artifacts by the signal space separation method. Brain Topogr. 16 (4), 269-275 (2004).
  73. Taulu, S., Simola, J. Spatiotemporal signal space separation method for rejecting nearby interference in MEG measurements. Phys Med Biol. 51 (7), 1759-1768 (2006).
  74. Bénar, C. G., Chauvière, L., Bartolomei, F., Wendling, F. Pitfalls of high-pass filtering for detecting epileptic oscillations: a technical note on false ripples. Clin Neurophysiol. 121 (3), 301-310 (2010).
  75. Dubarry, A. S., Badier, J. M., et al. Simultaneous recording of MEG, EEG and intracerebral EEG during visual stimulation: from feasibility to single-trial analysis. Neuroimage. 99, 548-558 (2014).
  76. Chrobak, J. J., Buzsaki, G. High-frequency oscillations in the output of the hippocampal-entorhinal axis of the freely behaving rat. J Neurosci. 19 (9), 3056-3066 (1996).
  77. Abend, N. S., Gutierrez-Colina, A., et al. Interobserver Reproducibility of Electroencephalogram Interpretation in Critically Ill Children. J Clin Neurophysiol. 28 (1), 15-19 (2011).
  78. Benbadis, S. R., LaFrance, W. C., Papandonatos, G. D., Korabathina, K., Lin, K., Kraemer, H. C. Interrater reliability of EEG-video monitoring. Neurology. 73 (11), 843-846 (2009).
  79. von Ellenrieder, N., Andrade-Valença, L., Dubeau, F., Gotman, J. Automatic detection of fast oscillations (40-200Hz) in scalp EEG recordings. Clin Neurophysiol. 123 (4), 670-680 (2012).
  80. Zelmann, R., Mari, F., Jacobs, J., Zijlmans, M., Dubeau, F., Gotman, J. A comparison between detectors of high frequency oscillations. Clin Neurophysiol. 123 (1), 106-116 (2011).
  81. Birot, G., Kachenoura, A., Albera, L., Bénar, C., Wendling, F. Automatic detection of fast ripples. J Neurosci Methods. 213 (2), 236-249 (2013).

Tags

Medicin Pediatric Epilepsi högfrekventa svängningar Pre-kirurgisk biomarkörer magnetencefalografi (MEG) elektroencefalografi (EEG) Källa lokalisering Interiktal Epileptiforma Utsläpp (IED)
Interiktal High Frequency Svängningar upptäcks med Samtidig magnetencefalografi och Elektroencefalografi som biomarkörer för pediatrisk Epilepsi
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Papadelis, C., Tamilia, E.,More

Papadelis, C., Tamilia, E., Stufflebeam, S., Grant, P. E., Madsen, J. R., Pearl, P. L., Tanaka, N. Interictal High Frequency Oscillations Detected with Simultaneous Magnetoencephalography and Electroencephalography as Biomarker of Pediatric Epilepsy. J. Vis. Exp. (118), e54883, doi:10.3791/54883 (2016).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter