Summary
Protocolos detalhados e generalizados são apresentados para a síntese e subsequente purificação de quatro complexos de carbeno N- heterocíclicos de paládio a partir de sais de benzimidazólio. Os complexos foram testados quanto à atividade catalítica na arilação e as reações de Suzuki-Miyaura. Para cada reação investigada, pelo menos um dos quatro complexos catalisou com sucesso a reação.
Abstract
Protocolos detalhados e generalizados são apresentados para a síntese e subsequente purificação de quatro complexos de carbeno N- heterocíclicos de paládio a partir de sais de benzimidazólio. Protocolos detalhados e generalizados também são apresentados para testar a atividade catalítica de tais complexos em arilação e reações de acoplamento cruzado Suzuki-Miyaura. Os resultados representativos são mostrados para a atividade catalítica dos quatro complexos em reacções de arilação e tipo Suzuki-Miyaura. Para cada uma das reações investigadas, pelo menos um dos quatro complexos catalisou com êxito a reação, qualificando-os como candidatos promissores para a catálise de muitas reações de formação de ligação carbono-carbono. Os protocolos apresentados são suficientemente gerais para serem adaptados para testes de síntese, purificação e atividade catalítica de novos complexos de carbeno N- heterocíclicos de paládio.
Introduction
Os carbenos N- heterocíclicos (NHCs) atraíram muita atenção, particularmente por sua capacidade de catalisar várias reações importantes, como metatese, criação de furano, polimerização, hidrossililação, hidrogenação, arilação, acoplamento cruzado Suzuki-Miyaura e acoplamento cruzado Mizoroki-Heck 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 . Os NHCs podem ser acoplados com metais; Tais complexos de metal-NHC foram amplamente utilizados em reações catalisadas por metal de transição como ligandos auxiliares e organocatalisadores 12 , 13 , 14 , 15 , 16 . Geralmente, eles são extraordinariamente estáveis contra o ar, a umidade e o calor como conseqüência das altas energias de dissociação das ligações de coordenação metal-carbono 17 .
Aqui, os protocolos para a síntese anteriormente mostrado e purificação de quatro sais benzimidazolium (compostos 1 - 4), e seus complexos de paládio NHC (compostos 5 - 8, respectivamente) encontram-se detalhados 18. Os sais e complexos foram previamente caracterizados utilizando várias técnicas 18 . Uma vez que os compostos similares são utilizados para a catálise da arilação e das reações de acoplamento cruzado Suzuki-Miyaura 9 , 10 , 11 , os protocolos para testar a atividade catalítica dos complexos em arilação e as reações Suzuki-Miyaura são umLso detalhado. Importantemente, os protocolos para sintetizar, purificar e testar a atividade catalítica dos complexos são apresentados de forma geral o suficiente para permitir uma fácil adaptação a novos complexos de NHC de paládio.
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Protocol
Cuidado: muitos solventes voláteis são usados como parte dos protocolos detalhados abaixo para realizar todos os experimentos em um exaustor de trabalho. Use equipamento de proteção pessoal apropriado e consulte a MSDS de cada reagente antes de usar; Aqui, informações breves foram fornecidas sobre os reagentes e etapas perigosas.
1. Síntese e purificação de sais de benzimidazólio (compostos 1-4)
- Aperte um tubo de 100 mm de Schlenk na posição vertical e coloque uma barra de agitador, 1 mmol de benzimidazole, 1 mmol de hidróxido de potássio e 60 mL de álcool etílico como solvente.
Cuidado: hidróxido de potássio pode ser prejudicial. Evite respirar a poeira e mantê-la afastada da água.
Cuidado: o álcool etílico é volátil e inflamável. Mantenha-o afastado de chamas abertas ou fontes de ignição.
Nota: hidróxido de sódio pode ser usado se o hidróxido de potássio não estiver disponível. Consulte oE MSDS de hidróxido de sódio antes de proceder com esta modificação sugerida. - Coloque o tubo de Schlenk em um banho de óleo para um aquecimento uniforme e seguro da mistura de reação durante os passos de agitação por vir. Conecte o tubo a um condensador para evitar a evaporação do solvente durante a agitação. Certifique-se de que as peças de montagem de vidro estejam suficientemente engrenadas e bem ajustadas.
- Agitar a mistura reaccional a 25 ° C durante 1 h para permitir a dissolução completa de todos os sólidos, bem como a quebra da ligação nitrogênio-hidrogênio nas moléculas de benzimidazol.
Nota: O uso de um condensador para este passo de agitação não é essencial, mas como um condensador deve ser usado para refluxo no passo 1.5 abaixo, pode ser conveniente configurar o condensador nesta etapa e usá-lo para ambas as etapas. Caso contrário, este passo pode ser realizado selando o tubo Schlenk com uma rolha engrasada. - Após 1 h, retire o tubo Schlenk do condensador e adicione lentamente 1 mmol do escolhidoHaleto de rilo na mistura.
Cuidado: Os halogenetos de arilo são irritantes e podem ser prejudiciais. Consulte as MSDS relevantes antes de prosseguir. - Volte a colocar o tubo Schlenk no condensador e refluxe a mistura a 78 ° C (perto do ponto de ebulição do álcool etílico) por 6 h para permitir que a reação atinja a conclusão. Deixe a mistura esfriar até 25 ° C após o refluxo terminar.
- Retire o tubo Schlenk do condensador e use algumas toalhas de papel para limpar a graxa da boca do tubo. Em seguida, filtre a mistura de reação usando um funil e papel de filtro para remover o precipitado de cloreto de potássio que se formou durante a reação. Coletar o filtrado em uma taça.
- Transfira o filtrado, que contém o produto N- alquilbenzimidazole, para um tubo Schlenk limpo. Selar o tubo com uma rolha engrasada e remover o solvente de álcool etílico no filtrado com vácuo.
Nota: para todas as etapas no protocolo involvNo vácuo, use um vácuo de força moderada, bem como agitação leve e contínua do tubo ligado ao vácuo. - Uma vez que todo o solvente é removido, desencaixe o tubo de Schlenk e adicione 5 mL de éter dietílico para lavar o produto de N- alquilbenzimidazol deixado para trás. Agite suavemente o tubo para executar a lavagem.
- Após a lavagem, use algumas toalhas de papel para limpar a graxa da boca do tubo e decantar o éter em uma taça. Repita este passo de lavagem algumas vezes, adicionando 5 mL de éter dietílico e decantando-o a cada vez.
Cuidado: O éter dietílico é volátil e inflamável. Mantenha-o afastado de chamas abertas ou fontes de ignição.
Nota: Para todas as etapas de lavagem no protocolo, outro solvente pode ser usado se: 1) não reagir com a substância lavada, 2) não dissolve a substância que está sendo lavada e, 3) evapora facilmente.
- Após a lavagem, use algumas toalhas de papel para limpar a graxa da boca do tubo e decantar o éter em uma taça. Repita este passo de lavagem algumas vezes, adicionando 5 mL de éter dietílico e decantando-o a cada vez.
- Após o passo de lavagem final, selar o tubo de Schlenk com umRolha engrasada e secar o produto de N- alquilbenzimidazole lavado com vácuo. Após a secagem, use algumas toalhas de papel para limpar a graxa da boca do tubo e, em seguida, transferir o produto para um pequeno frasco para uso na próxima reação.
Nota: O protocolo pode ser pausado aqui e retomado mais tarde. - Aperte um tubo Schlenk limpo em posição vertical e expulse o ar dentro dele, limpando-o com gás argônio. Introduza o gás do lado do tubo e mantenha a boca do tubo não vedada durante este processo. O argônio é mais pesado que o ar para que ele expulse o ar enchendo o tubo de baixo para cima. Continue a purgar o tubo com árgon enquanto adiciona os reagentes no próximo passo.
- Adicione lentamente uma barra de agitação, 1 mmol do N- alquilbenzimidazole, 1 mmol do halogeneto de alquilo escolhido e 4 mL de N , N- dimetilformamida anidra (DMF) como solvente no tubo de Schlenk. Uma vez que todos os reagentes são adicionados, vedar rapidamente a boca do tuboCom uma rolha engrasada, em seguida, vedar o lado direito girando a torneira e depois desligar o gás argônio.
Cuidado: os halogenetos de alquenilo são irritantes e podem ser prejudiciais. Consulte as FDS relevantes antes de prosseguir.
Atenção: o DMF é inflamável. Mantenha-o afastado de chamas abertas ou fontes de ignição. - Coloque o tubo de Schlenk selado em um banho de óleo e agite a mistura de reação a 80 ° C durante 24 h para permitir que a reação atinja a conclusão.
Nota: Esta reação deve ser realizada em uma atmosfera inerte, de modo que as etapas de purga acima mencionadas envolvendo argônio precisam ser cuidadosamente seguidas. - Após 24 h, remova parte do solvente de DMF na mistura com vácuo; Aproximadamente 1-2 minutos de aspiração devem ser suficientes.
Nota: Se desejado, remova todo o solvente de DMF da mistura tipo graxa, mas isso não é necessário. - Soltar o tubo Schlenk e adicionar 15 mL de éter dietílico. Mexa o meuAté que o produto salino de benzimidazólio se precipite.
Nota: O éter de petróleo pode ser usado se o éter dietílico não estiver disponível. Consulte a MSDS de éter de petróleo antes de proceder com esta modificação sugerida. - Após a precipitação, remova o éter dietílico utilizando um método de filtração apropriado.
NOTA: Utilizamos um tubo de vidro especial com um armário lateral, um filtro interno e duas extremidades abertas às quais os tubos Schlenk podem ser fixados; Uma vez que o sidearm neste tubo e aqueles nos tubos de Schlenk podem ser ligados ao vácuo, este tubo de filtragem proporciona uma conveniência imensa para: 1) filtragem após o passo de precipitação, bem como os passos de lavagem por vir, e 2) secagem após a lavagem passos.- Se estiver usando algo semelhante, prenda o tubo Schlenk cheio a uma extremidade do tubo filtrante e um tubo Schlenk vazio para a outra extremidade. Em seguida, prenda o tubo Schlenk vazio para aspirar e, com cuidado e gradualmente, inverta o aparelho para queO éter dietílico passa através do filtro para este tubo Schlenk vazio. Se, no entanto, esse tubo não puder ser encontrado, use outros métodos, como a filtração com um funil e papel de filtro.
- Lavar o produto sal com 15 mL de éter dietílico e remover o éter dietílico utilizando o mesmo método de filtração utilizado no passo 1.15. Repita este passo de lavagem algumas vezes, usando 15 mL de éter dietílico e filtrando-o a cada vez.
- Após o passo de lavagem final, secar o produto de sal lavado (aqui, secar no interior do tubo de filtração com vácuo) e depois recolhê-lo para purificação adicional por recristalização.
Nota: O protocolo pode ser pausado aqui e retomado mais tarde. - Adicione o sal e uma mistura de álcool etílico e éter dietílico (12 mL: 4 mL) a um tubo Schlenk limpo. Aqueça a mistura usando uma pistola de calor até o sal se dissolver completamente.
- Em seguida, vedar o tubo com uma rolha engrasada e apertá-lo em uma posição quase horizontal. Deixe tSaltou para recristalizar à temperatura ambiente.
- Uma vez que o sal é recristalizado, use algumas toalhas de papel para limpar a graxa da boca do tubo e depois filtrar a mistura usando um funil e papel de filtro para separar os cristais de sal.
- Lave os cristais de sal, enquanto eles ainda estão no papel de filtro no funil, com 15 mL de éter dietílico. Repita este passo de lavagem algumas vezes.
- Após o passo de lavagem final, deixe secar os cristais no ar no papel de filtro. Recolher o sal purificado para caracterização e a síntese do complexo NHC do paládio.
Nota: O protocolo pode ser pausado aqui e retomado mais tarde. - Caracterize o sal como relatado anteriormente 18 .
2. Síntese e purificação de complexos de paládio NHC (compostos 5-8)
- Aperte um tubo Schlenk de 75 mL em posição vertical e adicione uma barra de agitador, 1 mmol do sal de benzimidazólio escolhido, 1 mmol de pallCloreto de adio, 5 mmol de carbonato de potássio como base e 3 mL de 3-cloropiridina nele.
Cuidado: o cloreto de paládio é tóxico e pode ser irritante.
Atenção: o carbonato de potássio pode ser prejudicial. Evite respirar a poeira e mantê-la afastada da água.
Cuidado: 3-cloropiridina é extremamente prejudicial. É tóxico e corrosivo. Evite o contacto com a pele e evite os fumos. - Selar o tubo com uma rolha engrasada e colocá-lo em um banho de óleo. Agitar a mistura reaccional a 80 ° C durante 16 h para permitir a conclusão do complexo NHC do paládio.
- Após 16 h, deixe a mistura arrefecer até à temperatura ambiente e solte o tubo. Adicionar 10 mL de diclorometano à mistura para melhorar a eficiência da filtração descrita nas etapas 2.4 e 2.5 abaixo; Isso é opcional e pode ser ignorado se desejado.
Cuidado: O diclorometano é tóxico, um irritante aE um suspeito de carcinógeno. Evite o contacto com a pele e evite os fumos. - Monte o seguinte aparelho de filtragem para remover o cloreto de paládio e o benzimidazolium não reagidos da mistura de reação: Use um tubo de filtragem de vidro sem uma torneira.
- Primeiro, adicione quatro espátulas do agente de filtragem (por exemplo, Celite) no tubo para fazer uma camada de agente de filtração acima do filtro que está no meio do tubo. Em seguida, adicione quatro espátulas de gel de sílica acima da camada do agente de filtração. Finalmente, aperte um punho de algodão pequeno acima da camada de gel de sílica, de modo que as camadas de agente de filtração e de sílica sejam fixadas no lugar entre o filtro e o fio de algodão.
- Filtre a mistura reaccional através da almofada de agente de filtração e gel de sílica da seguinte forma: prenda o tubo de Schlenk contendo a mistura reaccional ao tubo de filtração de vidro de modo que o tubo de Schlenk fique na extremidade do tubo de filtração com o fio de algodão. Em seguida, coloque um tubo Schlenk vazio na outra extremidade doTubo de filtragem.
- Conecte o tubo Schlenk vazio ao vácuo e, com cuidado e gradualmente, inverta o aparelho para que a mistura de reação seja filtrada (em ordem) o algodão, a sílica, o filtro e as camadas de filtro. O cloreto de paládio não reagido e o sal de benzimidazólio serão retidos nas camadas enquanto o filtrado contendo o complexo NHC de paládio entrará no tubo Schlenk vazio.
Nota: Se o diclorometano for adicionado à mistura reaccional (passo 2.3), pode contribuir com alguma pressão dentro do tubo de filtração e isso pode fazer com que o líquido se escoe da parte de conexão entre o tubo Schlenk preenchido e o tubo filtrante após a inversão. Para evitar isso, é importante conectar o tubo de Schlenk vazio ao vácuo antes da inversão do aparelho (como descrito acima) de modo que, após a inversão, a mistura de reação não tenha tempo suficiente para se retirar da parte de conexão acima mencionada.
- Conecte o tubo Schlenk vazio ao vácuo e, com cuidado e gradualmente, inverta o aparelho para que a mistura de reação seja filtrada (em ordem) o algodão, a sílica, o filtro e as camadas de filtro. O cloreto de paládio não reagido e o sal de benzimidazólio serão retidos nas camadas enquanto o filtrado contendo o complexo NHC de paládio entrará no tubo Schlenk vazio.
- Desanexar o tubo de SchlenkContendo o filtrado do aparelho de filtragem acima e selá-lo com uma rolha engrasada. Retire o solvente no filtrado com vácuo.
- Uma vez que todo o solvente é removido, soltar o tubo de Schlenk e adicionar 5 mL de éter dietílico para lavar o produto do complexo de NHC do paládio deixado para trás. Agite suavemente o tubo para executar a lavagem. Após a lavagem, use algumas toalhas de papel para limpar a graxa da boca do tubo e decantar o éter em uma taça. Repita este passo de lavagem algumas vezes, adicionando 5 mL de éter dietílico e decantando-o a cada vez.
- Após o passo de lavagem final, selar o tubo de Schlenk com uma rolha engrasada e secar o produto do complexo de NHC do paládio lavado com vácuo. Após a secagem, use algumas toalhas de papel para limpar a graxa da boca do tubo e depois coletar o produto para posterior purificação através da recristalização.
Nota: O protocolo pode ser pausado aqui e retomado mais tarde. - Para recristalização, encontre umSolvente apropriado para o complexo específico de NHC do paládio (ou seja, um que o complexo não se dissolve prontamente à temperatura ambiente, mas faz isso após o aquecimento) e segue as mesmas etapas detalhadas acima para os sais (passos 1,18 a 1,22). Depois, colete o complexo purificado para caracterização.
Nota: O protocolo pode ser pausado aqui e retomado mais tarde. - Caracterize o complexo conforme relatado anteriormente 18 .
3. Atividade catalítica dos complexos (5-8) em reações de arilação
- Realize todas as reações catalíticas sob o ar em uma exaustão.
- Use os reagentes adquiridos sem purificação adicional para reações de formação de ligação carbono-carbono.
- Aperte um tubo Schlenk de 25 mL na posição vertical e adicione uma barra de agitador, 2 mmol de 2- n- butiltiofeno ou 2- n- butilfurano e 1 mmol do brometo de arilo escolhido.
Cuidado: 2- n- butilfurano e2- n- butiltiofeno são ambos altamente tóxicos. Evite o contato com a pele e respirar seus fumos. - Em seguida, adicione 1 mmol de acetato de potássio, 0,01 mmol do complexo de NHC do paládio escolhido e 2 mL de N , N- dimetilacetamida (DMA) no tubo.
Atenção: DMA é tóxico. Evite o contacto com a pele e evite os fumos. - Selar o tubo com uma rolha engrasada e colocá-lo em um banho de óleo. Agite a mistura reaccional por vários tempos e a várias temperaturas para encontrar as condições de tempo e temperatura que conduzem ao rendimento máximo do produto para a reação dada.
Nota: O progresso da reação pode ser seguido por cromatografia em camada fina (TLC), mas se apenas comparando o efeito de diferentes condições de reação sobre o rendimento (incluindo o complexo NHC de paládio usado para catálise), então não é necessário executar a reação até a conclusão. Nestes casos, execute a reação por um período de tempo constante menor que o tempo necessárioPara completar e variar a condição de reação testada. Uma vez que a reação correu durante o tempo desejado, pare-o removendo o solvente da mistura de reação como descrito no próximo passo.- Para acompanhar o progresso da reação com TLC, compare o movimento da mistura de reação através de uma placa de TLC com as dos reagentes; Se a mistura ainda produz as manchas para os reagentes, isso significa que a reação ainda não foi concluída. Para obter uma amostra da mistura reaccional após um determinado tempo, solte o tubo de Schlenk enquanto a reação ainda está funcionando e use um tubo capilar para obter rapidamente uma queda para o teste de TLC. Para executar a mistura e os reagentes através da placa TLC, encontre um solvente apropriado (fase móvel) para o caso específico.
- Uma vez que a reacção esteja completa ou tenha funcionado durante a quantidade de tempo desejada, remova o solvente na mistura reaccional com vácuo.
- Soltar o tubo Schlenk e adicionar um hexano-éter dietílico mIxtura (10 mL: 2 mL). Esta mistura de solventes será a fase móvel para cromatografia em coluna rápida nas etapas 3.8 e 3.9 abaixo. Agite vigorosamente a mistura para garantir que o produto se dissolva na fase móvel e não é deixado para trás no tubo.
Atenção: o hexano é volátil e inflamável. Evite respirar seus fumos e mantê-lo longe de chamas abertas ou fontes de ignição. - Monte uma coluna de cromatografia rápida da seguinte forma para purificar o produto: use um conta-gotas de vidro. Primeiro, insira um pequeno pedaço de algodão no conta-gotas e empurre-o até que ele repousa firmemente, exatamente onde a câmara de vidro começa a se diluir. Em seguida, adicione gel de sílica em cima do talão de algodão, de modo que dois terços da seção grossa do conta-gotas sejam preenchidos.
- Aperte a coluna de gel de sílica verticalmente e use um conta-gotas de vidro para transferir gradualmente a mistura de reação para dentro. Eluir a mistura através da coluna e coletar o eluente contendo o produto purificado em um copo ou teste limpotubo.
Nota: O protocolo pode ser pausado aqui e retomado mais tarde. - Transfira o eluente para um tubo limpo que pode ser preso ao vácuo e selar o tubo com uma rolha engrasada. Remova o solvente no eluente com vácuo.
Nota: O protocolo pode ser pausado aqui e retomado mais tarde. - Uma vez que todo o solvente é removido, solte o tubo e adicione 1,5 mL de diclorometano. Agite suavemente o tubo para dissolver o produto e, assim, permita sua análise com GC ou GC / MS. Calcule o rendimento usando GC ou GC / MS 19 , 20 , 21 , 22 , 23 .
Nota: O clorofórmio pode ser usado se o diclorometano não estiver disponível. Consulte a FISPQ de clorofórmio antes de proceder com esta modificação sugerida.
4. Atividade catalítica do coMplexes (5-8) nas reações de acoplamento cruzado Suzuki-Miyaura
- Conduzir todas as reações catalíticas de acordo com os protocolos relatados anteriormente 18 , 24 .
- Aperte um tubo Schlenk de 25 mL em posição vertical e adicione uma barra de agitador, 1,5 mmol de ácido fenilborónico ou o derivado de ácido borónico escolhido, 1 mmol do cloreto de arilo escolhido e 2 mmol de terc-butóxido de sódio como base nele.
Atenção: O ácido fenilborónico e seus derivados são irritantes e podem ser tóxicos. Evite o contato com a pele. Consulte as MSDS relevantes antes de prosseguir.
Cuidado: os cloretos de arilo são prejudiciais e, dependendo do produto químico específico, podem ser tóxicos e inflamáveis. Consulte as MSDS relevantes antes de prosseguir.
Atenção: O tert-butóxido de sódio é um sólido inflamável. É altamente reativo com água e cáustico quando em solução. Mantenha-o afastado de chamas abertas ou fontes de ignição e evite contato com a pele. <Nota: hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, acetato de potássio, acetato de sódio ou terc-butóxido de potássio pode ser usado se o tert-butóxido de sódio não estiver disponível. Consulte as MSDSs dessas bases antes de prosseguir com essas modificações sugeridas. - Adicionar 0,01 mmol do complexo de NHC do paládio escolhido ao tubo.
- Adicione uma mistura DMF-água (2 mL: 2 mL) no tubo.
Nota: Se necessário, use uma proporção maior de DMF para água ou use DMF por conta própria. - Selar o tubo com uma rolha engrasada e colocá-lo em um banho de óleo. Agite a mistura reaccional por vários tempos e a várias temperaturas para encontrar as condições de tempo e temperatura que conduzem ao rendimento máximo do produto para a reação dada.
Nota: O progresso da reação pode ser seguido por TLC, mas apenas comparando o efeito de diferentes condições de reação no rendimento (incluindo o complexo de NHC do paládio utilizado para o gatoDiálise), então não é necessário executar a reação até a conclusão. Nestes casos, execute a reação por uma quantidade de tempo constante menor que o tempo necessário para a conclusão e altere a condição de reação testada. Uma vez que a reação funcione pela quantidade de tempo desejada, pare-a e avance para o próximo passo. Para seguir o progresso da reação com TLC, veja o passo 3.5.1 para obter alguns detalhes. - Uma vez que a reação está completa ou correu durante a quantidade desejada de tempo, deixe a mistura arrefecer até a temperatura ambiente. Soltar o tubo de Schlenk e adicionar uma mistura de hexano-acetato de etilo (5 mL: 1 mL) à mistura reaccional. Re-selar o tubo e agitar vigorosamente a nova mistura durante alguns minutos para permitir a migração do produto sintetizado para a fase hexano-acetato de etilo.
Atenção: o acetato de etil é volátil e inflamável e pode causar sérios danos nos olhos. Evite respirar seus fumos e mantê-lo longe de chamas abertas ou fontes de ignição. - Aperte o SchTire o tubo verticalmente e deixe a mistura se depositar em duas fases distintas ao longo de alguns minutos.
- Use um conta-gotas de vidro para extrair cuidadosamente a fase orgânica superior e transferi-la para um copo limpo contendo 1 g de sulfato de magnésio anidro. O pó de sulfato de magnésio ajudará a remover qualquer água residual da fase orgânica extraída.
- Repita as etapas 4.6 a 4.8 pelo menos uma vez para maximizar a extração do produto sintetizado.
- Siga as etapas 3.8 e 3.9 para purificar o produto com cromatografia em coluna flash. A mistura hexano-acetato de etilo presente na fase orgânica extraída servirá como fase móvel para este passo de purificação. Recolher o eluente contendo o produto purificado em um copo ou tubo de ensaio limpo.
Nota: O protocolo pode ser pausado aqui e retomado mais tarde. - Analise o produto e calcule o rendimento usando GC ou GC / MS 19 , 20 ,21 , 22 , 23 .
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Representative Results
Os sais de benzimidazolio ( 1 - 4 ) ( Figura 1 ) foram sintetizados em DMF anidra utilizando N- alquilbenzimidazoles e vários halogenetos de alquilo, depois purificados e caracterizados como relatados antes de 18 , 24 . Eles eram sólidos de cor branca ou cremosa e tinham rendimentos variando de 62% a 97%. Os complexos de Palladium NHC ( 5 - 8 ) ( Figura 2 ) foram então sintetizados a partir dos sais, purificados e caracterizados, também como relatado antes de 18 , 24 . Eles eram sólidos de cor amarela ou cremosa e tinham rendimentos mais baixos do que os sais, variando de 25% a 60%. Os quatro complexos de paládio foram testados quanto à atividade catalítica na arilação e às reações de acoplamento cruzado Suzuki-Miyaura.
n- butiltiofeno e 4-bromoacetofenona (Tabela 1, entrada 1) foi dada como um exemplo para destacar os fracos resultados obtidos nas reacções de arilação na ausência de um catalisador apropriado; Esta reacção particular deu apenas um rendimento de 1% após 1 h a 110 ° C, na ausência de um complexo catalisador. Para a reacção de 2- n- butilfurano com 4-bromoacetofenona, os complexos 5-8 levaram a rendimentos de 14, 49, 83 e 89%, respectivamente, após 1 h a 110 ° C (Tabela 1, entradas 2-5). As entradas 6-8 na Tabela 1 mostram a reacção entre 2- n- butilfurano e bromobenzeno na presença do complexo 7; Obtiveram bons rendimentos de 71, 84 e 98% após 21 h a 80, 90 e 110 ° C, respectivamente. As 2 entradas restantes na Tabela 1 (entradas 9 e 10) mostram a reação do 2- n- butiltiofeno com bromobenzeNe e 4-bromoanisol, respectivamente. A primeira dessas reações foi catalisada pelo complexo 8, o que permitiu obter um rendimento de 97% após 1 h a 110 ° C (Tabela 1, entrada 9). A segunda reacção foi catalisada pelo complexo 5 para dar um rendimento de 79% após 1 h a 130 ° C (Tabela 1, entrada 10).
O efeito catalítico dos complexos nas reações estudadas de Suzuki-Miyaura entre os derivados do ácido borônico e os cloretos de arilo foi variável (Tabela 2). Aqui, o objetivo era comparar o desempenho dos quatro complexos em catálise dessas reações, portanto, para cada uma das reações estudadas, as demais condições de reação foram mantidas constantes: foi utilizada 2 mL: 2 ml de mistura de DMF-água como solvente , Utilizou-se terc-butóxido de sódio como base, as reações foram realizadas durante 2 h e a temperatura de reação foi mantida a 80 ° C. Nestas condições, os complexos 5-8 resultaram respectivamente em conversões de 67, 55, 77 e 25%, e rendimentos de 56, 51,59 e 9% para a reacção do ácido 2,5-dimetoxifenilborónico com 4-metoxi-1-clorobenzeno (Tabela 2, entradas 1-4). Para a reacção do ácido 4-terc-butilfenilborónico com 4-clorotolueno nestas condições, os quatro complexos 5-8 provaram ser excelentes catalisadores, resultando em conversões de 99, 99, 98 e 100%, e rendimentos de 92, 95 , 93 e 99,9%, respectivamente (Tabela 2, entradas 5-8). Finalmente, para a reacção do ácido tianaften-2-borónico com 1-cloro-4-nitrobenzeno nestas condições, os complexos 5-8 resultaram respectivamente em conversões de 5, 9, 55 e 30%, e rendimentos de 3, 1, 35 e 14% (Tabela 2, entradas 9-12).
Figura 1 : Síntese dos sais de benzimidazólio.
Esquema das reacções entre 1-alquilbenzimidazole e vários halogenetos de alquilo para formar sais de benzimidazólio <Forte> 1-4. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 2 : Síntese dos complexos NHC de paládio.
Esquema das reacções entre sais de benzimidazólio 1 a 4 , cloreto de paládio, carbonato de potássio e 3-cloropiridina para formar complexos de paládio NHC 5-8 . Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Tabela 1: Reações de arilação catalisada - resLts.
Arilação de derivados de heteroarilo com vários brometos de arilo na presença dos complexos de NHC de paládio sintetizados. As condições de reacção: 2- n- butiltiofeno ou 2- n- butilfurano (2 mmol), brometo de arilo (4-bromoacetofenona, bromobenzeno ou 4-bromoanisole) (1 mmol), complexo NHC de paládio ( 5-8 ) (0,01 mmol) Acetato de potássio (1 mmol), DMA (2 mL), 80-130 ° C, 1-21 h. Clique aqui para ver uma versão maior desta tabela.
Tabela 2: Reações Catalyzed Suzuki-Miyaura - resultados representativos.
Reações de acoplamento cruzado Suzuki-Miyaura de derivados de ácido borônico com cloretos de arilo na presença dos complexos de NHC de paládio sintetizados. Condições de reação: boroDerivado de ácido nic (1,5 mmol), cloreto de arilo (1 mmol), terc-butóxido de sódio (2 mmol), complexo NHC de paládio ( 5-8 ) (0,01 mmol), DMF-água (2 mL: 2 mL), 80 ° C, 2 h. Clique aqui para ver uma versão maior desta tabela.
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Discussion
Os protocolos para a síntese e a purificação de quatro sais de benzimidazólio e subsequentemente seus complexos de NHC de paládio foram deliberadamente apresentados com o maior detalhe para ajudar os jovens cientistas ou os novos no campo a dominá-los. Com este mesmo objetivo em mente, os protocolos para testar a atividade catalítica dos quatro complexos em arilação e as reações Suzuki-Miyaura também foram apresentados com o maior detalhe. Além disso, tentamos apresentar os protocolos na forma mais geral possível para permitir que outros os adaptem facilmente para a síntese, purificação e teste da atividade catalítica de muitos outros / novos complexos de NHC de paládio.
Se necessário, os protocolos estão abertos a algumas modificações. Foram apresentadas sugestões para possíveis modificações na seção de protocolo sob as etapas relevantes. Algumas dessas sugestões são sobre a omissão de certas etapas de protocolo destacadas como opcionais, enquanto outras são sobre exchaExtrair o equipamento ou os reagentes usados em determinadas etapas dos protocolos. Com respeito à modificação dos reagentes, é possível, em princípio, substituir alguns dos reagentes utilizados nos protocolos com outros, mas limitamos nossas sugestões a este respeito apenas aos exemplos que verificamos experimentalmente ou através de levantamento breve Da literatura.
Em relação à atividade catalítica dos complexos sintetizados, seu valor para a catálise das reações de arilação pode ser observado através dos resultados representativos na Tabela 1. Para a catálise da reação entre 2- n- butilfurano e 4-bromoacetofenona, o complexo 6 era um bom candidato Enquanto os complexos 7 e 8 se apresentaram particularmente bem (Tabela 1, entradas 2-5). O complexo 7 era um excelente catalisador para a reacção entre 2- n- butilfurano e bromobenzeno (Tabela 1, entradas 6-8); O efeito positivo do aumento da temperatura no rendimento para esta reação mostra que, se a reação forCatalisado por um complexo apropriado, a modificação de outras condições de reação, como a temperatura, pode ajudar a maximizar o rendimento. Para a reacção de 2-n--butylthiophene com bromobenzeno, complexo 8 era um excelente catalisador (Tabela 1, entrada 9), enquanto que para a reacção entre 2-n--butylthiophene e 4-bromoanisol, complexo 5 realizada bastante bem como um catalisador ( Tabela 1, entrada 10). Em geral, cada uma das reações de arilação estudadas foi bem catalisada por pelo menos um dos quatro complexos sintetizados. Mais trabalhos podem ser feitos para potencialmente aumentar os valores de rendimento dessas reações modificando condições de reação, como tempo e temperatura.
Para a catálise das reações de Suzuki-Miyaura entre os derivados do ácido borônico e os cloretos de arilo, os complexos sintetizados apresentaram desempenho variável nas condições de reação utilizadas neste estudo (Tabela 2). Os complexos 5-7 provaram ser bons candidatos, enquanto o complexo 8 não funcionou bem para a catálise doReacção entre ácido 2,5-dimetoxifenilborónico e 4-metoxi-1-clorobenzeno (Tabela 2, entradas 1-4). Todos os quatro complexos foram excelentes catalisadores para a reacção entre o ácido 4-terc-butilfenilborónico e o 4-clorotolueno (Tabela 2, entradas 5-8). Para a reação do ácido thianaphten-2-borônico com 1-cloro-4-nitrobenzeno, os complexos 5 e 6 não apresentaram desempenho bem como catalisadores, enquanto os complexos 7 e 8 mostraram alguma promessa (Tabela 2, entradas 9-12). No geral, assim como os resultados das reações de arilação, cada uma das reações de Suzuki-Miyaura estudadas foi bem catalisada por pelo menos um dos quatro complexos sintetizados. Para os casos em que o complexo escolhido teve um bom desempenho na catalisação da reação dada, podem ser feitos mais trabalhos para potencialmente aumentar a conversão e produzir valores variando as condições de reação, como tempo, temperatura, composição do solvente e a base utilizada.
Em resumo, os quatro complexos NHC de paládio podem ser facilmente sintetizados seguindo oProtocolos detalhados fornecidos e provados ser candidatos promissores para a catálise de muitas reações de formação de ligação carbono-carbono.
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Disclosures
Os autores não têm nada a revelar.
Acknowledgments
Reconhecemos o apoio financeiro da Faculdade de Farmácia (Universidade de Sydney), Erciyes University Research Fund e TUBITAK (1059B141400496). Agradecemos a Tim Harland (The University of Sydney) pela edição do vídeo.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 1-chloro-4-nitrobenzene | Sigma-Aldrich (Interlab A.S., USA) | ||
| 2,5-dimethoxyphenylboronic acid | Sigma-Aldrich (Interlab A.S., USA) | ||
| 2-n-butylfuran | Sigma-Aldrich (Interlab A.S., USA) | ||
| 2-n-butylthiophene | Sigma-Aldrich (Interlab A.S., USA) | ||
| 3-chloropyridine | Merck (Darmstadt, Germany) | ||
| 4-bromoacetophenone | Merck (Darmstadt, Germany) | ||
| 4-bromoanisole | Sigma-Aldrich (Interlab A.S., USA) | ||
| 4-chlorotoluene | Sigma-Aldrich (Interlab A.S., USA) | ||
| 4-methoxy-1-chlorobenzene | Merck (Darmstadt, Germany) | ||
| 4-tert-butylphenylboronic acid | Sigma-Aldrich (Interlab A.S., USA) | ||
| Benzimidazole | Merck (Darmstadt, Germany) | ||
| Bromobenzene | Merck (Darmstadt, Germany) | ||
| Celite | Merck (Darmstadt, Germany) | ||
| Dichloromethane | Merck (Darmstadt, Germany) | ||
| Diethyl ether | Sigma-Aldrich (Interlab A.S., USA) | ||
| Ethyl acetate | Sigma-Aldrich (Interlab A.S., USA) | ||
| Ethyl alcohol | Merck (Darmstadt, Germany) | ||
| Hexane | Merck (Darmstadt, Germany) | ||
| Magnesium sulfate | Scharlau (Barcelona, Spain) | ||
| N,N-dimethylacetamide | Merck (Darmstadt, Germany) | ||
| N,N-dimethylformamide | Merck (Darmstadt, Germany) | ||
| Palladium chloride | Merck (Darmstadt, Germany) | ||
| Phenylboronic acid | Sigma-Aldrich (Interlab A.S., USA) | ||
| Potassium acetate | Merck (Darmstadt, Germany) | ||
| Potassium carbonate | Scharlau (Barcelona, Spain) | ||
| Potassium hydroxide | Merck (Darmstadt, Germany) | ||
| Silica gel | Merck (Darmstadt, Germany) | ||
| Sodium tert-butoxide | Merck (Darmstadt, Germany) | ||
| Thianaphthene-2-boronic acid | Sigma-Aldrich (Interlab A.S., USA) |
References
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