Summary
Подробные и обобщенные протоколы представлены для синтеза и последующей очистки четырех комплексов N- гетероциклического карбена палладия из бензимидазолиевых солей. Комплексы испытывали на каталитическую активность в реакциях арилирования и Suzuki-Miyaura. Для каждой исследованной реакции по крайней мере один из четырех комплексов успешно катализировал реакцию.
Abstract
Подробные и обобщенные протоколы представлены для синтеза и последующей очистки четырех комплексов N- гетероциклического карбена палладия из бензимидазолиевых солей. Подробные и обобщенные протоколы также представлены для тестирования каталитической активности таких комплексов в реакциях арирования и реакции Suzuki-Miyaura. Показаны репрезентативные результаты для каталитической активности четырех комплексов в реакциях типа арилирования и Suzuki-Miyaura. Для каждой из исследованных реакций по крайней мере один из четырех комплексов успешно катализировал реакцию, квалифицируя их как перспективных кандидатов для катализа многих реакций образования углерод-углеродных связей. Представленные протоколы достаточно общие, чтобы быть адаптированными для тестирования синтеза, очистки и каталитической активности новых комплексов N- гетероциклических карбенов палладия.
Introduction
Н- гетероциклические карбены (НХК) привлекают большое внимание, в частности, за их способность катализировать различные важные реакции, такие как метатезис, создание фурана, полимеризация, гидросилилирование, гидрирование, арилирование, перекрестное соединение Сузуки-Мияура и кросс-соединение Mizoroki-Heck 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 . NHC могут быть соединены с металлами; Такие комплексы металл-NHC широко использовались в реакциях, катализируемых переходным металлом, в качестве вспомогательных лигандов и органокатализаторов 12 , 13 , 14 , 15 , 16 . Как правило, они чрезвычайно устойчивы к воздействию воздуха, влаги и тепла в результате высоких энергий диссоциации координационных связей металл-углерод 17 .
Здесь, протоколы для ранее показанного синтеза и очистки четырех солей benzimidazolium (соединения 1 - 4) и их комплексов палладия NHC (соединения 5 - 8, соответственно), подробно описаны 18. Соли и комплексы были ранее охарактеризованы с использованием различных методов 18 . Поскольку аналогичные соединения используются для катализа арирования и реакций перекрестной связи Suzuki-Miyaura 9 , 10 , 11 , протоколы для проверки каталитической активности комплексов в реакциях арилирования и Suzuki-Miyaura являютсяТакже подробно. Важно отметить, что протоколы для синтеза, очистки и тестирования каталитической активности комплексов представлены достаточно общим, чтобы обеспечить легкую адаптацию к новым комплексам NHC-палладия.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
Осторожно: многие летучие растворители используются как часть протоколов, подробно описанных ниже, поэтому выполняйте все эксперименты в вытяжном шкафу. Во время эксплуатации надевайте соответствующие средства индивидуальной защиты и проконсультируйтесь с MSDS каждого реагента перед использованием; Здесь представлена краткая информация об опасных реагентах и стадиях.
1. Синтез и очистка бензимидазолиевых солей (соединений 1-4)
- Закрепите 100 мл пробку Schlenk вертикально и положите в нее мешалку, 1 ммоль бензимидазола, 1 ммоль гидроксида калия и 60 мл этилового спирта в качестве растворителя.
Осторожно: гидроксид калия может быть вредным. Избегайте вдыхания пыли и держите ее подальше от воды.
Осторожно: этиловый спирт является летучим и легковоспламеняющимся. Держите его подальше от открытого огня или источников воспламенения.
Примечание: гидроксид натрия можно использовать, если гидроксид калия недоступен. ПроконсультируйтесьE MSDS гидроксида натрия, прежде чем приступать к этой предлагаемой модификации. - Поместите трубку Шленка в масляную баню для равномерного и безопасного нагревания реакционной смеси во время шага перемешивания. Присоедините трубку к конденсатору, чтобы предотвратить испарение растворителя во время перемешивания. Убедитесь, что детали для крепления стекла достаточно смазаны и хорошо установлены.
- Перемешивают реакционную смесь при 25 ° С в течение 1 часа, чтобы обеспечить полное растворение всех твердых веществ, а также разрушение азот-водородной связи в молекулах бензимидазола.
Примечание. Использование конденсатора для этой стадии перемешивания не является существенным, но поскольку конденсатор необходимо использовать для кипячения с обратным холодильником на шаге 1.5 ниже, может быть удобно установить конденсатор на этом этапе и использовать его для обеих стадий. В противном случае этот этап можно выполнить, запечатывая трубку Шленка смазочной пробкой. - Через 1 час отсоедините трубку Шленка от конденсатора и медленно добавьте 1 ммоль выбранного аРилгалогенида к смеси.
Осторожно: Арилгалогениды являются раздражителями и могут быть вредными. Перед тем, как продолжить, проконсультируйтесь с соответствующими MSDS. - Повторно присоедините трубку Шленка к конденсатору и кипятите с обратным холодильником смесь при 78 ° C (близко к точке кипения этилового спирта) в течение 6 часов, чтобы реакция достигла завершения. Дайте смеси остыть до 25 ° C после завершения дефлегмации.
- Отсоедините трубку Шленка от конденсатора и используйте некоторые бумажные полотенца, чтобы вытереть жир от полости трубки. Затем фильтруют реакционную смесь, используя воронку и фильтровальную бумагу, чтобы удалить осадок хлорида калия, образовавшийся во время реакции. Соберите фильтрат в стакане.
- Перенесите фильтрат, содержащий продукт N- алкилбензимидазола, в чистую трубку Шленка. Уплотните трубку смазкой и удалите растворитель этилового спирта в фильтрате с помощью вакуума.
Примечание. Для всех шагов в протоколеВакуум, используйте вакуум с умеренной прочностью, а также небольшое и непрерывное встряхивание трубки, прикрепленной к вакууму. - После удаления всего растворителя вскрыть пробку Шленка и добавить 5 мл диэтилового эфира для промывки продукта N- алкилбензимидазола, оставленного позади. Аккуратно встряхните трубку, чтобы выполнить промывку.
- После стирки сделайте несколько бумажных полотенец, чтобы вытереть консистентную смазку во рту и слить эфир в стакан. Повторите эту стадию промывки несколько раз, добавив 5 мл диэтилового эфира и каждый раз декантируя ее.
Осторожно: Диэтиловый эфир является летучим и легковоспламеняющимся. Держите его подальше от открытого огня или источников воспламенения.
Примечание: Для всех этапов промывки в протоколе можно использовать другой растворитель, если он: 1) не реагирует с промытым веществом, 2) не растворяет вымываемое вещество и 3) легко испаряется.
- После стирки сделайте несколько бумажных полотенец, чтобы вытереть консистентную смазку во рту и слить эфир в стакан. Повторите эту стадию промывки несколько раз, добавив 5 мл диэтилового эфира и каждый раз декантируя ее.
- После заключительной стадии промывки герметизируйте трубку ШленкаСмазанной смазкой и сушат промытый продукт N- алкилбензимидазола в вакууме. После высыхания используйте некоторые бумажные полотенца, чтобы вытереть консистентную смазку во рту, а затем перенести продукт на небольшой флакон для использования в следующей реакции.
Примечание . Протокол можно приостановить здесь и возобновить позже. - Закрепите чистую трубку Шленка вертикально и выпустите воздух внутри, продувая его газообразным аргоном. Ввести газ из шланга трубы и держать рот трубки незапечатанной во время этого процесса. Аргон тяжелее воздуха, поэтому он вытесняет воздух, заполняя трубку снизу вверх. Продолжайте продувать трубку аргоном, добавляя реагенты на следующем этапе.
- Медленно добавьте мешалку, 1 ммоль N- алкилбензимидазола, 1 ммоль выбранного алкилгалогенида и 4 мл безводного N , N- диметилформамида (ДМФ) в качестве растворителя в трубку Шленка. Как только все реагенты добавлены, быстро запечатайте рот трубкиСо смазанной смазкой пробкой, затем закрепите его сидром, повернув запорный кран, а затем выключите газ аргона.
Осторожно: Алкилгалогениды являются раздражителями и могут быть вредными. Перед тем, как продолжить, проконсультируйтесь с соответствующим MSDS.
Осторожно: ДМФ легко воспламеняется. Держите его подальше от открытого огня или источников воспламенения. - Поместите герметичную пробку Шленка в масляную баню и перемешайте реакционную смесь при 80 ° C в течение 24 часов, чтобы реакция достигла завершения.
Примечание: Эта реакция должна проводиться в инертной атмосфере, поэтому необходимо тщательно соблюдать указанные выше стадии продувки аргоном. - Через 24 часа удалите часть растворителя DMF в смеси с вакуумом; Должно быть достаточно 1-2 минут вакуумирования.
Примечание: если требуется, удалите весь растворитель из DMF из смазочно-подобной смеси, но это необязательно. - Освободите трубку Шленка и добавьте 15 мл диэтилового эфира. Перемешайте миДо тех пор, пока продукт соли бензимидазолия не выпадет.
Примечание: петролейный эфир можно использовать, если отсутствует диэтиловый эфир. Проконсультируйтесь с MSDS из петролейного эфира, прежде чем приступать к этой предлагаемой модификации. - После осаждения удаляют диэтиловый эфир, используя соответствующий метод фильтрации.
ПРИМЕЧАНИЕ. Мы использовали специальную стеклянную трубку с сидром, внутренний фильтр и два открытых конца, к которым могут быть прикреплены трубки Шленка; Поскольку сидема на этой трубке и трубки на трубах Шленка могут быть прикреплены к вакууму, эта фильтровальная трубка обеспечивает огромное удобство для: 1) фильтрации после стадии осаждения, а также стадии стирки, и 2) сушки после промывки шаги.- Если вы используете что-то подобное, прикрепите заполненную трубку Шленка к одному концу фильтровальной трубки и пустую трубку Шленка на другой конец. Затем присоедините пустую трубку Шленка к вакууму и аккуратно и постепенно инвертируйте аппарат так, чтобыДиэтиловый эфир проходит через фильтр к этой пустой трубке Шленка. Если, однако, такую трубку нельзя найти, используйте другие методы, такие как фильтрация с помощью воронки и фильтровальной бумаги.
- Промывают солевой продукт 15 мл диэтилового эфира и удаляют диэтиловый эфир, используя тот же метод фильтрации, который используется на стадии 1.15. Повторите эту операцию промывки несколько раз, используя 15 мл диэтилового эфира и каждый раз фильтруя его.
- После заключительной стадии промывки высушите промытый солевой продукт (здесь, высушите внутри фильтровальной трубки с вакуумом) и затем собирайте его для дальнейшей очистки путем перекристаллизации.
Примечание . Протокол можно приостановить здесь и возобновить позже. - Добавьте соль и смесь этилового спирта-диэтилового эфира (12 мл: 4 мл) в чистую трубку Шленка. Нагрейте смесь, используя тепловой пушка, пока соль полностью не растворится.
- Затем уплотните трубку смазкой и зажмите ее в почти горизонтальном положении. Оставить tЕго соль перекристаллизовывают при комнатной температуре.
- Когда соль перекристаллизовывается, используйте некоторые бумажные полотенца, чтобы вытереть консистентную смазку во рту, а затем отфильтровать смесь, используя воронку и фильтровальную бумагу, чтобы отделить кристаллы соли.
- Вымойте кристаллы соли, пока они все еще находятся на фильтровальной бумаге в воронке, с 15 мл диэтилового эфира. Повторите эту операцию стирки несколько раз.
- После заключительной стадии промывки дайте кристаллам высохнуть на воздухе на фильтровальной бумаге. Собирают очищенную соль для характеристики и синтеза комплекса NHC палладия.
Примечание . Протокол можно приостановить здесь и возобновить позже. - Охарактеризовать соль, как сообщалось ранее 18 .
2. Синтез и очистка комплексов NHC палладия (соединения 5-8)
- Закрепите 75 мл пробирки Шленка вертикально и добавьте мешалку, 1 ммоль выбранной соли бензимидазолия, 1 ммоль раствораХлорид адила, 5 ммоль карбоната калия в качестве основания и 3 мл 3-хлорпиридина в него.
Осторожно: хлорид палладия токсичен и может быть раздражителем.
Осторожно: карбонат калия может быть вредным. Избегайте вдыхания пыли и держите ее подальше от воды.
Осторожно: 3-хлорпиридин чрезвычайно вреден. Он токсичен и вызывает коррозию. Избегайте контакта с кожей и вдыхайте его пары. - Уплотните трубку смазкой и поместите ее в масляную ванну. Перемешивают реакционную смесь при 80 ° C в течение 16 часов, чтобы обеспечить возможность завершения синтеза комплекса NHC-палладия.
- Через 16 часов дайте смеси остыть до комнатной температуры и отсоедините трубку. Добавить 10 мл дихлорметана в смесь для повышения эффективности фильтрации, описанной на этапах 2.4 и 2.5 ниже; Это необязательно и может быть пропущено при желании.
Осторожно: Дихлорметан токсичен, раздражаетИ подозреваемый канцероген. Избегайте контакта с кожей и вдыхайте его пары. - Соберите следующее фильтрующее устройство, чтобы удалить непрореагировавший хлорид палладия и бензимидазолиевую соль из реакционной смеси: Используйте стеклянную фильтровальную трубку без крана.
- Во-первых, добавьте четыре шпателя фильтрующего агента (например, Celite) в трубку, чтобы сделать слой фильтрующего агента над фильтром, который находится посередине трубки. Затем добавьте четыре шпателя силикагеля над слоем фильтрующего агента. Наконец, сжать небольшой хлопковый валик над слоем силикагеля, чтобы фильтрующий агент и слои диоксида кремния были установлены на месте между фильтром и хлопковым ватом.
- Отфильтруйте реакционную смесь через подушку фильтрующего агента и силикагель следующим образом: Присоедините трубку Шленка, содержащую реакционную смесь, к стеклянной фильтровальной трубке, так что трубка Шленка обращена к концу фильтровальной трубки хлопчатобумажной палочкой. Затем присоедините пустую трубку Шленка к другому концуФильтровальная трубка.
- Подсоедините пустую трубку Шленка к вакууму и аккуратно и постепенно инвертируйте устройство, чтобы реакционная смесь фильтровалась через (по порядку) хлопок, кремнезем, фильтрующий агент и слои фильтра. Непрореагировавший хлорид палладия и соль бензимидазолия будут удерживаться в слоях, в то время как фильтрат, содержащий комплекс NHC палладия, войдет в пустую трубку Шленка.
Примечание: Если к реакционной смеси добавляется дихлорметан (этап 2.3), он может оказывать некоторое давление внутри фильтрующей трубки, и это может вызвать выпадение жидкости из соединительной части между заполненной трубкой Шленка и фильтрующей трубкой при инверсии. Для предотвращения этого важно подключить пустую трубку Шленка к вакууму перед инверсией устройства (как описано выше), так что при инверсии реакционная смесь не имеет достаточного количества времени для выхода из вышеупомянутой соединительной части.
- Подсоедините пустую трубку Шленка к вакууму и аккуратно и постепенно инвертируйте устройство, чтобы реакционная смесь фильтровалась через (по порядку) хлопок, кремнезем, фильтрующий агент и слои фильтра. Непрореагировавший хлорид палладия и соль бензимидазолия будут удерживаться в слоях, в то время как фильтрат, содержащий комплекс NHC палладия, войдет в пустую трубку Шленка.
- Отсоединить трубку ШленкаСодержащий фильтрат из фильтрующего устройства выше, и запечатывают его смазкой. Удалите растворитель в фильтрате с помощью вакуума.
- Как только весь растворитель удаляется, вскрыть пробку Шленка и добавить 5 мл диэтилового эфира, чтобы вымыть комплексный продукт NHC палладия, оставленный позади. Аккуратно встряхните трубку, чтобы выполнить промывку. После стирки сделайте несколько бумажных полотенец, чтобы вытереть консистентную смазку во рту и слить эфир в стакан. Повторите эту стадию промывки несколько раз, добавив 5 мл диэтилового эфира и каждый раз декантируя ее.
- После заключительной стадии промывки герметизируйте пробирку Шленка смазанной пробкой и высушите промытый комплексный продукт NHC палладия с помощью вакуума. После высыхания используйте некоторые бумажные полотенца, чтобы вытереть смазку во рту, а затем собрать продукт для дальнейшей очистки путем перекристаллизации.
Примечание . Протокол можно приостановить здесь и возобновить позже. - Для перекристаллизации найдитеПодходящий растворитель для специфического комплекса NHC комплекса палладия (то есть тот, который комплекс не растворяется при комнатной температуре, но делает это при нагревании) и следуйте тем же стадиям, что и выше для солей (этапы с 1,18 до 1,22). Затем собирайте очищенный комплекс для характеристики.
Примечание . Протокол можно приостановить здесь и возобновить позже. - Охарактеризуйте комплекс, как сообщалось ранее 18 .
3. Каталитическая активность комплексов (5-8) в реакциях арилирования
- Проведите все каталитические реакции под воздухом в вытяжном шкафу.
- Используйте приобретенные реагенты без дальнейшей очистки для реакций образования углерод-углеродных связей.
- Закрепите 25 мл трубки Schlenk вертикально и добавьте в нее мешалку, 2 ммоль 2- н- бутилтиофена или 2 н- бутилфурана и 1 ммоль выбранного арилбромида.
Осторожно: 2- н- бутилфуран и2- n- бутилтиофен оба являются токсичными. Избегайте контакта с кожей и вдыхайте их пары. - Затем добавляют 1 ммоль ацетата калия, 0,01 ммоль выбранного комплекса NHC палладия и 2 мл N , N- диметилацетамида (DMA) в пробирку.
Осторожно: DMA токсичен. Избегайте контакта с кожей и вдыхайте его пары. - Уплотните трубку смазкой и поместите ее в масляную ванну. Перемешивают реакционную смесь в разное время и при различных температурах, чтобы найти временные и температурные условия, приводящие к максимальному выходу продукта для данной реакции.
Примечание: Прогресс реакции может сопровождаться тонкослойной хроматографией (ТСХ), но если только сравнивать влияние различных условий реакции на выход (включая комплекс NHC палладия, используемый для катализа), то реакция реакции на завершение не требуется. В этих случаях запустите реакцию на постоянный промежуток времени меньше требуемого времениДля завершения и изменения условий реакции. Как только реакция протекает в течение требуемого времени, остановите ее, удалив растворитель из реакционной смеси, как описано на следующей стадии.- Чтобы следить за ходом реакции с ТСХ, сравните движение реакционной смеси через пластину ТСХ с таковой из реагентов; Если смесь все еще создает пятна для реагентов, это означает, что реакция еще не завершена. Чтобы получить образец реакционной смеси по истечении заданного времени, вскрыть трубку Шленка, пока реакция все еще работает, и используйте капиллярную трубку, чтобы быстро получить каплю для теста ТСХ. Для запуска смеси и реагентов через пластину ТСХ найдите подходящий растворитель (подвижную фазу) для конкретного случая.
- Как только реакция завершена или протекает в течение требуемого количества времени, удалите растворитель в реакционной смеси с помощью вакуума.
- Отсоедините трубку Шленка и добавьте гександиэтиловый эфир m(10 мл: 2 мл). Эта смесь растворителей будет подвижной фазой для колоночной флэш-хроматографии на стадиях 3.8 и 3.9 ниже. Встряхните смесь энергично, чтобы продукт растворился в подвижной фазе и не остался в трубке.
Внимание: Гексан является летучим и легковоспламеняющимся. Избегайте вдыхания его паров и держите его подальше от открытого огня или источников воспламенения. - Для очистки продукта установите колонку флэш-хроматографии следующим образом: Используйте стеклянную капельницу. Сначала вставьте небольшую пачку хлопка в капельницу и вставьте ее до тех пор, пока она не остынет точно там, где стеклянная камера начнет истощаться. Затем добавьте силикагель поверх хлопчатника, чтобы заполнить две трети толстой секции капельницы.
- Закрепите колонку с силикагелем вертикально и используйте стеклянную капельницу для постепенного переноса в нее реакционной смеси. Элюируйте смесь через колонку и собирайте элюент, содержащий очищенный продукт, в чистом стакане или испытаниитруба.
Примечание . Протокол можно приостановить здесь и возобновить позже. - Перенесите элюент в чистую трубку, которую можно прикрепить к вакууму, и запечатать трубку смазкой. Удалите растворитель в элюенте с помощью вакуума.
Примечание . Протокол можно приостановить здесь и возобновить позже. - После удаления всего растворителя вскрыть трубку и добавить 1,5 мл дихлорметана. Аккуратно встряхните трубку, чтобы растворить продукт, и, таким образом, провести анализ с помощью GC или GC / MS. Рассчитайте выход с использованием GC или GC / MS 19 , 20 , 21 , 22 , 23 .
Примечание: Хлороформ можно использовать, если отсутствует дихлорметан. Проконсультируйтесь с MSDS хлороформа, прежде чем приступать к этой предлагаемой модификации.
4. Каталитическая активностьMpsxes (5-8) в реакциях перекрестного сочетания Suzuki-Miyaura
- Проведите все каталитические реакции в соответствии с ранее сообщаемыми протоколами 18 , 24 .
- Закрепите 25-миллиметровую трубку Шленка вертикально и добавьте в нее мешалку, 1,5 ммоль фенилбороновой кислоты или выбранное производное бороновой кислоты, 1 ммоль выбранного арилхлорида и 2 ммоль трет-бутоксида натрия.
Осторожно: фенилбороновая кислота и ее производные являются раздражителями и могут быть токсичными. Избегайте контакта с кожей. Перед тем, как продолжить, проконсультируйтесь с соответствующими MSDS.
Осторожно: арилхлориды вредны и, в зависимости от конкретного химического вещества, могут быть токсичными и легковоспламеняющимися. Перед тем, как продолжить, проконсультируйтесь с соответствующими MSDS.
Осторожно: трет-бутоксид натрия является легковоспламеняющимся веществом. Он сильно реагирует с водой и щелочью, когда находится в растворе. Держите его подальше от открытого огня или источников воспламенения и избегайте контакта с кожей. <Br /> Примечание: гидроксид калия, гидроксид натрия, карбонат калия, карбонат натрия, ацетат калия, ацетат натрия или трет-бутоксид калия можно использовать, если трет-бутоксид натрия недоступен. Проконсультируйтесь с MSDS этих баз, прежде чем приступать к этим предлагаемым изменениям. - Добавить 0,01 ммоль выбранного комплекса NHC палладия в трубку.
- Добавьте смесь DMF-вода (2 мл: 2 мл) в пробирку.
Примечание. При необходимости используйте более высокое соотношение ДМФ к воде или используйте DMF самостоятельно. - Уплотните трубку смазкой и поместите ее в масляную ванну. Перемешивают реакционную смесь в разное время и при различных температурах, чтобы найти временные и температурные условия, приводящие к максимальному выходу продукта для данной реакции.
Примечание: за ходом реакции может следовать ТСХ, но только при сравнении влияния различных условий реакции на выход (включая комплекс NHC палладия, используемый для кошкиAlysis), то выполнение реакции до завершения не требуется. В этих случаях проведите реакцию на постоянное время, меньшее времени, необходимого для завершения, и измените тестируемое состояние реакции. После того, как реакция запустится в течение требуемого времени, остановите ее и перейдите к следующему шагу. Чтобы следить за ходом реакции с ТСХ, см. Шаг 3.5.1 для некоторых деталей. - Как только реакция завершена или будет работать в течение необходимого количества времени, дайте смеси остыть до комнатной температуры. Освободите трубку Шленка и добавьте смесь гексан-этилацетат (5 мл: 1 мл) к реакционной смеси. Снова запечатать трубку и встряхнуть новую смесь энергично в течение нескольких минут, чтобы миграция синтезированного продукта в фазу гексан-этилацетат.
Осторожно: этилацетат является летучим и легковоспламеняющимся и может вызвать серьезное повреждение глаз. Избегайте вдыхания его паров и держите его подальше от открытого огня или источников воспламенения. - Закрепите SchLenk, и пусть смесь оседает на две отдельные фазы в течение нескольких минут.
- Используйте стеклянную капельницу, чтобы тщательно извлечь верхнюю, органическую фазу и перенести ее в чистый стакан, содержащий 1 г безводного сульфата магния. Порошок сульфата магния поможет удалить остаточную воду из экстрагированной органической фазы.
- Повторите шаги с 4.6 по 4.8 по крайней мере один раз, чтобы максимизировать извлечение синтезированного продукта.
- Следуйте шагам 3.8 и 3.9 для очистки продукта колоночной флэш-хроматографией. Смесь гексан-этилацетат, присутствующая в экстрагированной органической фазе, будет служить в качестве подвижной фазы для этой стадии очистки. Соберите элюент, содержащий очищенный продукт, в чистом стакане или пробирке.
Примечание . Протокол можно приостановить здесь и возобновить позже. - Проанализируйте продукт и рассчитайте выход с использованием GC или GC / MS 19 , 20 ,21 , 22 , 23 .
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Соли бензимидазолия ( 1 - 4 ) ( рис. 1 ) синтезировали в безводном ДМФА с использованием N- алкилбензимидазолов и различных алкилгалогенидов, затем очищали и характеризовали, как сообщалось до 18 , 24 . Они были твердыми веществами белого или кремового цвета и имели урожайность от 62% до 97%. Палладий NHC комплексы (5 - 8) (Фигура 2) были затем синтезированы из солей, очищены и охарактеризованы, также , как сообщалось ранее 18, 24. Они были желтыми или кремовыми твердыми веществами и имели более низкие урожаи, чем соли, в пределах от 25% до 60%. Четыре комплекса палладия были испытаны на каталитическую активность в реакции арилирования и Suzuki-Miyaura.
н- бутилтиофеном и 4-бромацетофеноном (табл. 1, вход 1) давали в качестве примера, чтобы подчеркнуть плохие результаты, полученные в реакциях арилирования, в отсутствие подходящего катализатора; Эта конкретная реакция дает только 1% -ный выход через 1 час при 110 ° C в отсутствие катализирующего комплекса. Для реакции 2 н- бутилфурана с 4-бромацетофенона комплексы 5-8 приводили к выходам 14, 49, 83 и 89% соответственно через 1 ч при 110 ° С (таблица 1, записи 2-5). Записи 6-8 в таблице 1 показывают реакцию между 2- н- бутилфураном и бромбензолом в присутствии комплекса 7; Неплохие урожаи 71, 84 и 98% были достигнуты через 21 час при 80, 90 и 110 ° C, соответственно. Остальные 2 записи в таблице 1 (записи 9 и 10) показывают реакцию 2- n- бутилтиофена с бромбензоломNe и 4-броманизола соответственно. Первая из этих реакций катализировалась комплексом 8, что позволило достичь выхода 97% через 1 час при 110 ° C (таблица 1, вход 9). Вторую реакцию катализировали комплексом 5 с выходом 79% через 1 час при 130 ° С (таблица 1, вход 10).
Каталитический эффект комплексов на изученные реакции Сузуки-Мияура между производными бороновой кислоты и арилхлоридами был переменным (табл. 2). Здесь целью было сравнить характеристики четырех комплексов в катализе этих реакций, поэтому для каждой из исследуемых реакций другие условия реакции поддерживались постоянными: в качестве растворителя использовали смесь 2 мл: 2 мл ДМФ-вода , В качестве основания использовали трет-бутоксид натрия, реакции проводили в течение 2 ч и температуру реакции поддерживали при 80 ° С. В этих условиях комплексы 5-8 соответственно приводили к превращениям 67, 55, 77 и 25%, а выход 56, 51,59 и 9% для реакции 2,5-диметоксифенилбороновой кислоты с 4-метокси-1-хлорбензолом (таблица 2, записи 1-4). Для реакции 4-трет-бутилфенилбороновой кислоты с 4-хлортолуолом в этих условиях все четыре комплекса 5-8 оказались отличными катализаторами, что привело к превращениям 99, 99, 98 и 100%, а выход 92, 95 , 93 и 99,9% соответственно (таблица 2, записи 5-8). Наконец, для реакции тианафтен-2-бороновой кислоты с 1-хлор-4-нитробензолом в этих условиях комплексы 5-8 соответственно приводили к превращениям 5, 9, 55 и 30%, а выход 3, 1, 35 и 14% (таблица 2, записи 9-12).
Рисунок 1 : Синтез бензимидазолиевых солей.
Схема реакций между 1-алкилбензимидазолом и различными алкилгалогенидами с образованием солей бензимидазолия <Сильный> 1-4. Нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.
Рисунок 2 : Синтез комплексов NHC палладия.
Схема реакций между солями бензимидазолия 1-4 , хлоридом палладия, карбонатом калия и 3-хлорпиридином с образованием комплексов NH 4 -алкоксида палладия. Нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.
Таблица 1: Катализированные реакции арилирования - репрезентативная ресуLTS.
Арилирование гетероарильных производных с различными арилбромидами в присутствии синтезированных комплексов NHC-палладия. Условия реакции: 2 н- бутилтиофен или 2 н- бутилфуран (2 ммоль), арилбромид (4-бромацетофенон, бромбензол или 4-броманизол) (1 ммоль), комплекс NHC палладия ( 5-8 ) (0,01 ммоль), Ацетат калия (1 ммоль), ДМА (2 мл), 80-130 ° С, 1-21 ч. Нажмите здесь, чтобы просмотреть большую версию этой таблицы.
Таблица 2: Катализированные реакции Suzuki-Miyaura - репрезентативные результаты.
Suzuki-Miyaura с перекрестной реакцией производных бороновой кислоты с арилхлоридами в присутствии синтезированных комплексов NHC-палладия. Условия реакции: boro(1,5 ммоль), арилхлорида (1 ммоль), трет-бутоксида натри (2 ммоль), комплекса NHC ( 5-8 ) паллади (0,01 ммоль), ДМФ-воды (2 мл: 2 мл), 80oC C, 2 ч. Нажмите здесь, чтобы просмотреть большую версию этой таблицы.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Протоколы синтеза и очистки четырех бензимидазолиевых солей, а затем их комплексов NHC-палладия были преднамеренно представлены в мельчайших подробностях, чтобы помочь молодым ученым или новым людям освоить их. С этой же целью были также представлены протоколы для проверки каталитической активности четырех комплексов в реакции арилирования и Suzuki-Miyaura. Кроме того, мы попытались представить протоколы как можно более общую форму, чтобы позволить другим легко адаптировать их для синтеза, очистки и тестирования каталитической активности многих других / новых комплексов NHC-палладия.
При необходимости протоколы открыты для некоторых изменений. Предложения по возможным изменениям были даны в разделе «Протокол» на соответствующих этапах. Некоторые из этих предложений касаются пропуска определенных шагов протокола, выделенных как необязательные, в то время как другие - об обменеОборудования или реагентов, используемых на определенных этапах протоколов. Что касается модификации реагентов, то в принципе можно заменить некоторые из реагентов, используемых в протоколах, с другими, но мы ограничили наши предложения в этом отношении только теми примерами, которые мы проверили экспериментально или путем краткой съемки Литературы.
Что касается каталитической активности синтезированных комплексов, то их значение для катализа реакций арилирования можно увидеть через репрезентативные результаты в таблице 1. Для катализа реакции между 2- н- бутилфураном и 4-бромацетофеноном комплекс 6 был хорошим кандидатом В то время как комплексы 7 и 8 выполнялись особенно хорошо (табл. 1, записи 2-5). Комплекс 7 был отличным катализатором для реакции между 2- н- бутилфураном и бромбензолом (табл. 1, поз. 6-8); Положительный эффект повышения температуры на выход для этой реакции показывает, что если реакцияКатализируемый соответствующим комплексом, изменяя другие условия реакции, такие как температура, может помочь максимизировать выход. Для реакции 2 н- бутилтиофена с бромбензолом комплекс 8 был отличным катализатором (табл. 1, вход 9), тогда как для реакции между 2- н- бутилтиофеном и 4-броманизолом комплекс 5 выполнялся достаточно хорошо в качестве катализатора ( Таблица 1, запись 10). В целом, каждая изученная реакция арилирования хорошо катализировалась по меньшей мере одним из четырех синтезированных комплексов. Дальнейшая работа может быть выполнена для потенциального повышения значений выхода для этих реакций путем изменения условий реакции, таких как время и температура.
Для катализа реакций Suzuki-Miyaura между производными бороновой кислоты и арилхлоридами синтезированные комплексы показали переменную производительность в условиях реакции, используемых в этом исследовании (таблица 2). Комплексы 5-7 оказались хорошими кандидатами, в то время как комплекс 8 не работал хорошо для катализаРеакция между 2,5-диметоксифенилбороновой кислотой и 4-метокси-1-хлорбензолом (таблица 2, записи 1-4). Все четыре комплекса были отличными катализаторами для реакции между 4-трет-бутилфенилбороновой кислотой и 4-хлортолуолом (таблица 2, записи 5-8). Для реакции тианафтен-2-бороновой кислоты с 1-хлор-4-нитробензолом комплексы 5 и 6 хорошо не проявлялись в качестве катализаторов, а комплексы 7 и 8 показали некоторые перспективы (табл. 2, записи 9-12). В целом, как и результаты для реакций арилирования, каждая из изученных реакций Suzuki-Miyaura хорошо катализировалась по крайней мере одним из четырех синтезированных комплексов. Для тех случаев, когда выбранный комплекс хорошо работал в катализе данной реакции, можно продолжить работу, чтобы потенциально увеличить значения конверсии и выхода, изменяя условия реакции, такие как время, температура, состав растворителя и используемое основание.
Таким образом, четыре комплекса NHC палладия могут быть легко синтезированы, следуяПодробные протоколы даны и оказались перспективными кандидатами для катализа многих реакций образования углерод-углеродных связей.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Авторам нечего раскрывать.
Acknowledgments
Мы признаем финансовую поддержку фармацевтического факультета (Сиднейский университет), Исследовательского фонда Университета Эрджиеса и TUBITAK (1059B141400496). Мы благодарим Тима Харланда (Университет Сиднея) за редактирование видео.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 1-chloro-4-nitrobenzene | Sigma-Aldrich (Interlab A.S., USA) | ||
| 2,5-dimethoxyphenylboronic acid | Sigma-Aldrich (Interlab A.S., USA) | ||
| 2-n-butylfuran | Sigma-Aldrich (Interlab A.S., USA) | ||
| 2-n-butylthiophene | Sigma-Aldrich (Interlab A.S., USA) | ||
| 3-chloropyridine | Merck (Darmstadt, Germany) | ||
| 4-bromoacetophenone | Merck (Darmstadt, Germany) | ||
| 4-bromoanisole | Sigma-Aldrich (Interlab A.S., USA) | ||
| 4-chlorotoluene | Sigma-Aldrich (Interlab A.S., USA) | ||
| 4-methoxy-1-chlorobenzene | Merck (Darmstadt, Germany) | ||
| 4-tert-butylphenylboronic acid | Sigma-Aldrich (Interlab A.S., USA) | ||
| Benzimidazole | Merck (Darmstadt, Germany) | ||
| Bromobenzene | Merck (Darmstadt, Germany) | ||
| Celite | Merck (Darmstadt, Germany) | ||
| Dichloromethane | Merck (Darmstadt, Germany) | ||
| Diethyl ether | Sigma-Aldrich (Interlab A.S., USA) | ||
| Ethyl acetate | Sigma-Aldrich (Interlab A.S., USA) | ||
| Ethyl alcohol | Merck (Darmstadt, Germany) | ||
| Hexane | Merck (Darmstadt, Germany) | ||
| Magnesium sulfate | Scharlau (Barcelona, Spain) | ||
| N,N-dimethylacetamide | Merck (Darmstadt, Germany) | ||
| N,N-dimethylformamide | Merck (Darmstadt, Germany) | ||
| Palladium chloride | Merck (Darmstadt, Germany) | ||
| Phenylboronic acid | Sigma-Aldrich (Interlab A.S., USA) | ||
| Potassium acetate | Merck (Darmstadt, Germany) | ||
| Potassium carbonate | Scharlau (Barcelona, Spain) | ||
| Potassium hydroxide | Merck (Darmstadt, Germany) | ||
| Silica gel | Merck (Darmstadt, Germany) | ||
| Sodium tert-butoxide | Merck (Darmstadt, Germany) | ||
| Thianaphthene-2-boronic acid | Sigma-Aldrich (Interlab A.S., USA) |
References
- Akkoc, S., Gok, Y. Synthesis and characterization of 1-phenyl-3-alkylbenzimidazol-2-ylidene salts and their catalytic activities in the Heck and Suzuki cross-coupling reactions. J. Coord. Chem. 66 (8), 1396-1404 (2013).
- Aktas, A., Akkoc, S., Gok, Y. Palladium catalyzed Mizoroki-Heck and Suzuki-Miyaura reactions using naphthalenomethyl-substituted imidazolidin-2-ylidene ligands in aqueous media. J. Coord. Chem. 66 (16), 2901-2909 (2013).
- Cetinkaya, B., Alici, B., Ozdemir, I., Bruneau, C., Dixneuf, P. H. 2-imidazoline and 1,4,5,6-tetrahydropyrimidine-ruthenium(II) complexes and catalytic synthesis of furan. J. Organomet. Chem. 575 (2), 187-192 (1999).
- Chouthaiwale, P. V., Rawat, V., Sudalai, A. Pd-catalyzed selective hydrosilylation of aryl ketones and aldehydes. Tetrahedron Lett. 53 (2), 148-150 (2012).
- Herrmann, W. A. N-heterocyclic carbenes: A new concept in organometallic catalysis. Angew. Chem. Int. Ed. 41 (8), 1290-1309 (2002).
- Jensen, T. R., Schaller, C. P., Hillmyer, M. A., Tolman, W. B. Zinc N-heterocyclic carbene complexes and their polymerization of D,L-lactide. J. Organomet. Chem. 690 (24-25), 5881-5891 (2005).
- Lai, Y. B., Lee, C. S., Lin, W. J., Naziruddin, A. R., Hwang, W. S. Bis-chelate N-heterocyclic tetracarbene Ru(II) complexes: Synthesis, structure, and catalytic activity toward transfer hydrogenation of ketones. Polyhedron. 53, 243-248 (2013).
- Savka, R. D., Plenio, H. A hexahydro-s-indacene based NHC ligand for olefin metathesis catalysts. J. Organomet. Chem. 710, 68-74 (2012).
- Yigit, M., Yigit, B., Gok, Y. Synthesis of novel palladium(II) N-heterocyclic carbene complexes and their catalytic activities in the direct C5 arylation reactions. Inorg. Chim. Acta. 453, 23-28 (2016).
- Yasar, S., Sahin, C., Arslan, M., Ozdemir, I. Synthesis, characterization and the Suzuki-Miyaura coupling reactions of N-heterocyclic carbene-Pd(II)-pyridine (PEPPSI) complexes. J. Organomet. Chem. 776, 107-112 (2015).
- Ozdemir, I., et al. N-Heterocyclic carbenes: Useful ligands for the palladium-catalysed direct C5 arylation of heteroaromatics with aryl bromides or electron-deficient aryl chlorides. Eur. J. Inorg. Chem. 12 (12), 1798-1805 (2010).
- Clavier, H., Nolan, S. P. N-heterocyclic carbene and phosphine ruthenium indenylidene precatalysts: A comparative study in Olefin metathesis. Chem. Eur. J. 13 (28), 8029-8036 (2007).
- Johnson, J. S. Catalyzed reactions of acyl anion equivalents. Angew. Chem. Int. Ed. 43 (11), 1326-1328 (2004).
- Marion, N., Diez-Gonzalez, S., Nolan, S. P. N-heterocyclic carbenes as organocatalysts. Angew. Chem. Int. Ed. 46 (17), 2988-3000 (2007).
- Perry, M. C., Burgess, K. Chiral N-heterocyclic carbene-transition metal complexes in asymmetric catalysis. Tetrahedron: Asymmetry. 14 (8), 951-961 (2003).
- Zeitler, K. Extending mechanistic routes in heterazolium catalysis-promising concepts for versatile synthetic methods. Angew. Chem. Int. Ed. 44 (46), 7506-7510 (2005).
- Schwarz, J., et al. N-Heterocyclic carbenes, part 25 - Polymer-supported carbene complexes of palladium: Well-defined, air-stable, recyclable catalysts for the Heck reaction. Chem. Eur. J. 6 (10), 1773-1780 (2000).
- Akkoc, S., Gok, Y., Ilhan, I. O., Kayser, V. N-Methylphthalimide-substituted benzimidazolium salts and PEPPSI Pd-NHC complexes: synthesis, characterization and catalytic activity in carbon-carbon bond-forming reactions. Beilstein J. Org. Chem. 12, 81-88 (2016).
- Karaca, E. O., et al. Palladium complexes with tetrahydropyrimidin-2-ylidene ligands: Catalytic activity for the direct arylation of furan, thiophene, and thiazole derivatives. Organometallics. 34 (11), 2487-2493 (2015).
- Ozdemir, I., et al. N-Heterocyclic carbene-palladium catalysts for the direct arylation of pyrrole derivatives with aryl chlorides. Beilstein J. Org. Chem. 9, 303-312 (2013).
- Senocak, A., et al. Synthesis, crystal structures, magnetic properties and Suzuki and Heck coupling catalytic activities of new coordination polymers containing tetracyanopalladate(II) anions. Polyhedron. 49 (1), 50-60 (2013).
- Akkoc, S., Gok, Y. Dichlorido(3-chloropyridine-N) 1,3-dialkylbenzimidazol-2-ylidene palladium(II) complexes: Synthesis, characterization and catalytic activity in the arylation reaction. Inorg. Chim. Acta. 429, 34-38 (2015).
- Akkoc, S., Gok, Y. Catalytic activities in direct arylation of novel palladium N-heterocyclic carbene complexes. Appl. Organomet. Chem. 28 (12), 854-860 (2014).
- Akkoc, S., Gok, Y., Ilhan, I. O., Kayser, V. In situ Generation of Efficient Palladium N-heterocyclic Carbene Catalysts Using Benzimidazolium Salts for the Suzuki-Miyaura Cross-coupling Reaction. Curr. Org. Synth. 13 (5), 761-766 (2016).
