Introduction
De dyre og ineffektive processer forbundet med traditionelle drug discovery tilgange, herunder high-throughput narkotika og bly sammensatte screening, bidrager til forsinkelser i at omsætte forskning opdagelser til behandlinger for patienter 1,2. Et gennemsnit på 1 milliard amerikanske dollar og 15-20 år er forpligtet til at bringe et nyt lægemiddel fra bænken til bedside 3. Yderligere 52% af narkotika mislykkes under udvikling i fase 1 kliniske forsøg, og kun 25% af forbindelser, der indgår fase 2 fortsætter til kliniske fuld fase 3 studier 4. Målet med narkotika nyorientering eller narkotika repositionering er at forny mislykkede narkotika og / eller finde nye indikationer for godkendte lægemidler for at levere nye behandlinger til patienter hurtigere og med en højere succesrate. Drug nyorientering kan nedsætte tidslinjen gør lægemidler til rådighed til brug i patienter til 3-12 år 5. Vigtige medicinske anvendelser for narkotika nyorientering nævnes: sygdomme med dårlige Prognoser og lave overlevelsesrater, resistente sygdomme, underfinansierede sygdom forskningsområder og forarmede og underforsynede patientpopulationer.
Computational stof nyorientering defineres som processen med at designe og validere automatiserede arbejdsgange, der kan generere hypoteser for nye indikationer for en lægemiddelkandidat 6. Eksisterende beregningsmæssige narkotika nyorientering metoder er blevet kategoriseret target-baseret, vidensbaseret, signatur-baseret, netværksbaseret, og målrettet-mekanisme-baseret, og kan være orienteret fra gen, sygdom eller narkotika perspektiver. Endvidere kan beregningsmæssige metoder yderligere accelerere proof-of-concept validering eksperimenter og mindre kliniske studier for repurposed lægemiddelkandidater 7. Vi har tidligere rapporteret på "RE: fine Drugs", en frit tilgængelig, interaktivt webbaseret værktøj til narkotika nyorientering hypotese generation baseret på den transitive teori om Drug-Gene-sygdom relationer 8. Den samlede gOAL af denne metode er systematisk at integrere forskellige typer af narkotika, genetiske og kliniske data for at aktivere lægemiddel nyorientering for brugere fra forskellige samfund, herunder klinisk, industri og lovgivningsmæssige samfund. De fundamentale metoder til dette system er tidligere blevet rapporteret for brugen af genom-dækkende forening studie (GWAS) og phenome-sammenslutning undersøgelse (PheWAS) data i stof nyorientering forskning 9,10. Den hidtil ukendte kombination af disse typer data adskiller vores webtool fra andre target-baserede metoder 6,11.
RE: fine Narkotika Systemet indeholder i øjeblikket 60,911 narkotika nyorientering hypoteser dækker 916 narkotika, 567 gener og 1.770 sygdomme. Den webtool giver en brugervenlig grænseflade for forskere til interaktivt søge narkotika Andet formål hypoteser og prioritere dem ved hjælp forskellige kriterier. For eksempel kan brugerne filtrere narkotika Andet formål hypoteser med støtte i biomedicinsk litteratur og kliniske forsøg database betydelige p-værdier, foreningens odds ratio eller ved specifikke indikationer. Det eneste krav til dette system er adgang til internettet.
Protocol
1. Indledning af Forespørgsler fra Gene, Drug eller sygdom Betingelser
- Adgang til hjemmesiden for "RE: fine Drugs" på følgende link: http://drug-repurposing.nationwidechildrens.org. Begynd ved at indtaste en forespørgsel sigt i søgefeltet fra en af følgende tre kategorier: drug (generisk lægemiddel navn), sygdom (ny sygdom indikation) eller gen (officiel HGNC gen symbol).
- Filter søgefeltet funktionen til kun at omfatte "Drug Name", "Ny Disease Indikation", "Gene Symbol" eller "Alle" kategorier. Søgningen bar indeholder en auto-fill funktion for query poster.
- Put i et søgeord, og klik på "Søg" -knappen. Sorter tabellen med resultater efter en af følgende kolonner: "Drug", "Registreret betegnelse", "P-Value", "P-værdien Korrigeret", "Odds Ratio", "Undersøgelse", "Ny betegnelse", "Drug Bank Indikation "," # af Medline Abstracts "," # af Cliniske Trial Registry "," Potential "," SNP "," Gene "eller" handling ".
- Naviger til den avancerede søgemulighed for at aktivere funktionen narkotika oplysninger. Klik på ikonet i kolonnen "Info" for et bestemt lægemiddel. Overhold en side, der viser den alle de tilsvarende oplysninger, herunder p-værdi for foreningen, Disease navn, Drug navn, Gene detaljer (NCBI Gene link) og Drug detaljer (DrugBank link).
2. Udforskning af Avancerede indstillinger
- Klik på "avanceret" knappen placeret på højre side af siden, og flere muligheder for at præcisere de resultater leveres. De avancerede søgemuligheder omfatte ændringer af følgende: medicin, forening, sygdom, potentiale, gen og handling.
- Eksport resultater tabeller ved at klikke på "Export" knappen på højre side af hjemmesiden. Klik på "Simple" knappen for at folde den avancerede søgning vinduet ned. </ Li>
- Under den avancerede indstilling fanen "stof", angive et bestemt lægemiddel betegnelse eller en ekstra lægemiddelnavn at filtrere resultaterne.
- Under fanebladet "foreningen", filtrer resultater efter P-værdien signifikansniveau, Justeret P-værdien med FDR, effekt størrelse (Odds Ratio), og / eller undersøgelsestype (GWAS, PheWAS eller begge).
- Under fanebladet "sygdom", angive en bestemt sygdom beskrivelse af den forudsagte nye anvendelse.
- Under "potentiale" fanen, filtrer resultaterne i henhold til et af følgende kriterier: (i) hvorvidt indikationen lægemiddel indeholdt i DrugBank databasen, (ii) antallet af Medline abstracts med samtidig forekomst af lægemidlet og sygdommen, ( iii) antal ClinicalTrials.gov databaseindtastninger med samtidig forekomst af lægemidlet og sygdommen og (iv) nyorientering potentiale.
BEMÆRK: nyorientering Potential indstilling beskriver det nye ved opdagelse: (i) Kendt: Forholdet findes allerede i DrugBank databasen, (ii) støttes stærkt: En vis støtte i både kliniske forsøg registreringsdatabasen og Medline abstracts, (iii) Sandsynligt: en vis støtte i enten kliniske forsøg registreringsdatabasen eller Medline abstracts og (iv) Novel: ingen beviser i klinisk forsøg registreringsdatabasen eller i Medline abstracts. - Under fanebladet "gen", indtaste en SNP-id eller Gene Symbol at filtrere resultater efter specifikke stof målgener.
- Under fanebladet "handling", angive det stof handling typen mod målet lægemiddel (er), herunder agonist, antagonist, anden, ukendt eller alle (kilde: DrugBank database).
Representative Results
I dette eksempel blev gen "IL2RB" indtastes som et gen-baseret forespørgsel, og blev automatisk anerkendt som sådan af auto-fill-funktionen (Figur 1). De tolv narkotika nyorientering hypoteser for IL2RB gen returneres, som vist i figur 2. Detaljeret information side for et bestemt lægemiddel nyorientering hypotese, "daclizumab" i dette tilfælde, er tilvejebragt fra "Info" kolonne (figur 3). Resultaterne blev filtreret på fanen lægemidlet var alle resultater svarende til "daclizumab" lægemiddel, som vist i figur 4. Figur 5 viser kun de lægemidler med en kendt betegnelse for "transplantation" sygdom sigt (kilde: DrugBank database). Fanen forening giver brugeren mulighed for at filtrere SNP-fænotype-relationer ved statistisk signifikans (P-værdi) og genetisk effekt størrelse (odds ratio), defineret som forholdet mellem odds for PResence af sygdom hos personer med en bestemt genotype (SNP allel) over odds for forekomst af sygdom hos personer uden SNP allel. Figur 6 viser resultaterne filtreret under fanebladet forening inden for P-Værdiområde 0,000001 med 0,05. Figur 7 viser drug Andet formål hypoteser specifikke for "astma" baseret på de nye indikationer, vi fandt i undersøgelsen. Figur 8 viser resultater under den potentielle fane for at filtrere efter et minimum antal 5 Medline abstracts indeholder en co-forekomst af narkotika og sygdom vilkår. I dette eksempel er alle stoffer resultater under fanen genet målrettet til "IL2RB" gen, der svarer til den oprindelige forespørgsel sigt (figur 9). Endelig Figur 10 viser resultaterne filtreret under fanebladet "handling" returnere alle lægemidler, der virker som agonister på IL2RB genet.
Figur 1: RE: fine Narkotika interaktivt instrumentbræt hjemmeside. Brugere kan begynde en forespørgsel ved at indtaste et lægemiddel navn, ny indikation sygdom eller gen symbol. Links er også for GWAS og PheWAS referencepunkter papirer, der beskriver metoder til at generere stof Andet formål hypoteser. Klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 2: Auto-fill funktion for query poster. Som et eksempel blev genet forespørgslen udtrykket "IL2RB" automatisk anerkendt som et gen sigt. Klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 3: Drug nyorientering resultater tabel, fra et gen-baseret forespørgsel (f.eks IL2RB). Tolv narkotika nyorientering hypoteser for IL2RB gen produceres. Klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 4: Information side for individuelle lægemidler fra resultatsiden. Ved at klikke på ikonet fra kolonnen "Info" viser detaljerede oplysninger om stoffet daclizumab. Klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 5: Avanceret søgning indstilling under fanen stof til at filtrere efter en bestemt lægemiddel. I dette eksempel er tre resultater vist for lægemidlet daclizumab. Klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 6: Avanceret søgning indstilling under fanen stof til at filtrere efter en bestemt sygdom indikation fra DrugBank databasen. Alle lægemidler med en kendt indikation for sygdommen udtrykket "transplantation" er vist. Klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 7: Avanceret søgning indstilling under fanen forening at filtrere efter signifikansniveau. I dette tilfælde er otte resultater billede hvis forbund signifikansniveau falder inden for P-Value området fra 0.000001 med 0,05. Klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 8: Avanceret søgning indstilling under fanen sygdom at filtrere efter en specifik sygdom indikation vi udvindes i denne undersøgelse. I dette eksempel er fire resultater vist for astma som ny indikation brug sygdom. Klik her for at se et større versipå denne figur.
Figur 9: Avanceret søgning indstilling under potentiel Tab for at filtrere efter en co-forekomst af narkotika og sygdom vilkår i Medline abstracts. I dette eksempel er fire resultater vist, der understøttes af et minimum af 5 Medline abstracts indeholdende en samtidig forekomst af lægemiddel og sygdomstilstande vilkår. Klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 10: Avanceret søgning indstilling under fanen gen at filtrere efter et specifikt gen symbol, hvor alle resultater svarer til IL2RB gen anvendt ved den oprindelige forespørgsel. I dette eksempel, alle stoffer resultaterunder fanen genet er målrettet til "IL2RB" gen, der svarer til den oprindelige forespørgsel sigt. Avanceret søgning indstilling under fanen indsats for at filtrere efter kun agonist narkotika. I dette eksempel er seks resultater returneres for alle lægemidler, der virker som agonister på IL2RB genet. Klik her for at se en større version af dette tal.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Access the homepage for “RE:fine Drugs” at the following link: http://drug-repurposing.nationwidechildrens.org. | n/a | n/a | The only requirement for this system is Internet access |
References
- Borisy, A. A., et al. Systematic discovery of multicomponent therapeutics. Proc Natl Acad Sci U S A. 100 (13), 7977-7982 (2003).
- Zhang, L., et al. High-throughput synergy screening identifies microbial metabolites as combination agents for the treatment of fungal infections. Proc Natl Acad Sci U S A. 104 (11), 4606-4611 (2007).
- Adams, C. P., Brantner, V. V. Estimating the cost of new drug development: is it really 802 million dollars? Health Aff (Millwood). 25 (2), 420-428 (2006).
- Bunnage, M. E. Getting pharmaceutical R&D back on target. Nat Chem Biol. 7 (6), 335-339 (2011).
- Ashburn, T. T., Thor, K. B. Drug repositioning: identifying and developing new uses for existing drugs. Nat Rev Drug Discov. 3 (8), 673-683 (2004).
- Hurle, M. R., et al. Computational drug repositioning: from data to therapeutics. Clin Pharmacol Ther. 93 (4), 335-341 (2013).
- Jin, G., Wong, S. T. Toward better drug repositioning: prioritizing and integrating existing methods into efficient pipelines. Drug Discov Today. 19 (5), 637-644 (2014).
- Moosavinasab, S., et al. 34;RE:fine Drugs": An Interactive Dashboard to Access Drug Repurposing Opportunities. Database (Oxford). , (2016).
- Zhang, J., et al. Use of genome-wide association studies for cancer research and drug repositioning. PLoS One. 10 (3), e0116477 (2015).
- Rastegar-Mojarad, M., Ye, Z., Kolesar, J. M., Hebbring, S. J., Lin, S. M. Opportunities for drug repositioning from phenome-wide association studies. Nat Biotechnol. 33 (4), 342-345 (2015).
- Li, J., et al. A survey of current trends in computational drug repositioning. Brief Bioinform. 17 (1), 2-12 (2016).
- Denny, J. C., et al. Systematic comparison of phenome-wide association study of electronic medical record data and genome-wide association study data. Nat Biotechnol. 31 (12), 1102-1110 (2013).
- Wang, H., et al. Mining drug-disease relationships as a complement to medical genetics-based drug repositioning: Where a recommendation system meets genome-wide association studies. Clin Pharmacol Ther. 97 (5), 451-454 (2015).
- Sanseau, P., et al. Use of genome-wide association studies for drug repositioning. Nat Biotechnol. 30 (4), 317-320 (2012).
- Xu, H., et al. Validating drug repurposing signals using electronic health records: a case study of metformin associated with reduced cancer mortality. J Am Med Inform Assoc. 22 (1), 179-191 (2015).
