Summary
范式提出了大鼠自动化技术达到任务的培训和分析。拉动尝试分析表明电机学习不同的子进程。
Abstract
熟练到达任务在健康和病理条件下的运动技能的学习和运动功能的研究中常用的，但也需要大量的时间和模糊量化超越了简单的成功率。在这里，我们描述了带有ETH Pattus，自动化前肢达到培训的记录和拉动大鼠手旋转运动的机器人平台范围和拉任务的训练过程。所执行的拉尝试运动学定量揭示的运动参数不同时间轮廓，如从中线提拉速度，牵引轨迹空间变异，偏差，以及拉成功的存在。我们发现在训练模式小幅调整如何导致这些参数的变化，揭示了它们之间的关系，以任务难度，一般的运动功能或技术执行任务。与电生理，药理和光遗传学技术相结合，这种范式可以使用探索运动学习和记忆的形成，以及损耗和功能恢复（ 例如中风后）基础的机制。
Introduction
马达任务被广泛用于评估神经学或药理学动物模型有关运动学习或改变在运动功能的行为和神经的变化。细调电机的功能是很困难的在啮齿类动物中进行量化，但是。需要手巧的任务，如谷物1的操纵，面食2，或葵花子3是敏感的，不需要对动物的大量的训练。它们的主要缺点是，这些任务产生主要定性结果和可能难以明确得分。
熟练到达任务，例如单粒料到达任务的变化是更直接量化4,5。然而，所依据的这些任务成功执行运动因子只能推断到有限的程度并需要劳动密集型的帧一帧视频nalysis。
机器人设备已得到普及作为量化前肢功能和运动技能方面的手段。一些自动化的任务，达到可用。多数焦点上的前肢运动的一个方面，诸如沿着一个直线导轨的手柄的拉动6,7，简单远侧肢体运动8或爪9的旋前和旋后。虽然这些设备在显示运动功能的分析诺言，他们只反映单颗粒达到在有限的延长期间执行的复杂的运动动作。
在这里，我们演示如何使用一个三度的自由度的机器人设备，ETH Pattus，对大鼠10,11的各种电机任务的培训和考核制定了。它记录面和影响力，把握大鼠前肢运动的旋转运动，并拉在水平面下进行的任务。大鼠经由毫米直径的6球形把手的机器人，可以通过在测试笼（：15厘米，长度：40厘米，高度：宽度45cm）上的窗口到达相互作用并在水平面移动（推动和拉动运动）和旋转（旋前，旋后动作）。因此，它使老鼠进行的近似中传统的单颗粒到达任务执行的那些动作。窗口为10毫米宽，位于为50mm笼地板上方。手柄位于55毫米在地板上方。滑动门阻止访问到手柄达到试验和当机器人到达起始位置和试验完成后，关闭打开的。一个正确执行移动后，大鼠接受对测试笼的相对侧上的食物奖励。
该机器人是通过软件进行控制，并在1000赫兹记录从3旋转编码器的输出，从而对位置O信息f在水平面，以及它的旋转角度的手柄（详见附图11）。成功执行任务所需的条件在之前的每次训练软件定义（ 如需要最小的范围拉式拉任务的距离，最大偏差从中线）。手柄的初始标准化参考位置记录有在每次训练的开始的固定支架。该参考用于会话内的所有试验，保证了手柄每次试验的恒定起始位置。相对于所述笼窗口的把手恒定定位是通过在轿厢和机器人（ 图1）的标记的对准保证。
趋近动作录像使用的是小型高速摄像机（120帧/秒，640×480分辨率）记录。在相机的视图一个小显示屏，显示老鼠的识别号码，训练结束后，审判数量和审判结果（成功或失败）。这些视频用于验证记录的结果，并评估达到这一先于触摸动作，所述手柄的拉动或转动的效果。
这里，我们证明了达到和拉动任务的变化使用这种机器人平台。这个任务可以在一段时间内是可比其他本领域技术人员到达范例，并产生可再现的结果内的培训。我们描述了一个典型的培训协议，以及为一些主要的输出参数。此外，我们展示了使用的培训协议微小的变化如何导致行为结果可能在运动技能学习过程中的自主代表子进程改变的全日制课程。
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Protocol
这里介绍的实验是由瑞士苏黎世州兽医局批准，并按照国家和机构的规定进行了。
1.饲养条件
注：所有的培训课程都排定喂养方案下进行的。
- 饲料大鼠为50g / kg的标准饮食的每天一次，完成训练后。食品的此量足以防止主要体重减轻（体重> 90％的自由喂养重量），但小到足以确保重现行为调节。每天称量老鼠，以确保他们的体重保持稳定。
注：其他过夜（10-12高）食物剥夺可以是先于所述第一奖励触摸会议（步骤2.3）是有用的。
2.培训程序覆盖面和拉任务
- 准备：让老鼠使其习惯自己的新家笼在LEAST中动物设施到达后一个星期。在此期间，经常处理的大鼠，并给在家里笼无尘精确丸使其习惯老鼠到新的食物。这些小球将被用作整个训练协议的奖励。
- 习惯：将在测试笼子里的老鼠30-45分钟，并提供饲养碗30-50粒，有粉状食物混合。打开和关闭笼窗口并运行颗粒机偶尔老鼠habituate他们的声音。
- 重复此2-3天。
- 奖励触摸列车老鼠透笼窗口触及球形把手，并然后移动到笼子的另一侧检索食物奖励。
- 调整软件设置使手柄就位于检测笼窗外在每个试验的开始，并与笼窗口的中心对齐手柄。如果试验成功， 即</ em>的，只要轻轻一碰在手柄（0.25 mm排量在任何方向）已被检测到，发出提示音，并奖励被分配。分类试验时为180秒没有检测到触摸打开的窗口之后为失败。
- 把老鼠在训练笼子里。提示大鼠经让它抢在手柄附近举行了球团伸出。通过敲击笼子直接老鼠的注意手柄和食盆。
- 停止提示当老鼠独立到达透笼窗口并检索食物颗粒。
- 继续，直到100次试验（触摸）已完成或直到60分钟过去了，以先到者为准。
- 持续3-4天的培训，并开始训练（步骤2.4）的下一个阶段，当老鼠在连续两天在30分钟内达到100次试验。
注意：不要过度训练这一步。奖励触摸的目标是实现大鼠和机器人之间的可靠的相互作用，使这一行为可以在被成形随后的训练。
- 免费拉（FP）：训练老鼠伸手去拉机器人的句柄。
- 调整软件设置使手柄位于距离窗18 mm，在每次试验的开始，并没有中断，必须拉到至少10毫米试制成功。有关于在该阶段的拉伸运动没有横向限制。
- 分类试验当把手没有移动为打开的窗口后180秒为失败，当手柄移动可达工作空间（从中线超过12mm）中以外，或当老鼠已经退出内小于10毫米已经检测到第一触摸后5秒。
- 取在第一FP部分的前20个试验注意到倍左和右爪使用的数量。即在试验中至少80％的所用的爪被认为是优选的爪子。
注：偏好爪可能已经是明确的奖励-Touch会议。 - 横向移动的手柄，直到它与窗口的边缘对齐，以促进与优选的爪子拉动（ 即移动至机器人5mm至窗口为右旋大鼠和反之亦然的左侧）。
注意：将手柄相对于这个相同的位置，以笼为这个老鼠所有后续培训。保证在轿厢壁和在机器人用标记确切位置。 - 把老鼠在训练笼子，直到列车100次试验完成或直到60分钟过去了，以先到者为准。
注：如果老鼠不伸手远远不够，通过让它抢在手柄附近举行了球团提醒。老鼠可能会停止尝试多次失败的尝试后拉。塔上的笼子里，让他们抢了一双镊子举行的颗粒或分配的颗粒以恢复他们的动机。 - 对于只涉及计划生育培训实验，继续训练在2.4描述。
没有TE：通常情况下，需要1-2 FP课程，帮助从奖励触摸SP（直拉）培训过渡。这些FP会议的目的是使其习惯老鼠伸手，抢拉把手，而不是只触摸它。至于奖励点触控训练，它不要过度的火车，如果我们的目标是要过渡到下一个训练的步骤是非常重要的。
- 调整软件设置使手柄位于距离窗18 mm，在每次试验的开始，并没有中断，必须拉到至少10毫米试制成功。有关于在该阶段的拉伸运动没有横向限制。
- 直拉（SP）：训练老鼠拉把手，而不偏离中线距离超过2毫米。
注：中线定义相对于机器人的开始位置，而不是在轿厢窗口的中点。因此，在笼窗口的中点结束的拉伸企图将导致牵引轨道即偏离中线超过2毫米。- 调整软件设置，以便只试验，其中拉力运动不偏离任一侧从中线超过2毫米的由一个音调和一个小球奖赏。保留所有其他参数如步骤2.4所述。
- 把老鼠在训练笼子，直到列车100次试验完成或直到60分钟过去了，以先到者为准。
注：大鼠可能会变得非常激动，停止尝试多次失败的尝试后拉。轻按笼他们的注意力重定向到达成任务，让他们抢了一双镊子举行的颗粒或分配的颗粒以恢复他们的动机。 - 继续训练，直到大鼠到达平台的性能，或适应根据实验的目标的训练周期。
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Representative Results
在这里，我们将展示用雄性Long-Evans大鼠（10-12周龄）的接收范围和拉任务的3变化。在自由拉（FP）组（n = 6），老鼠被训练去拉机器人的手柄，一个22天的时间没有横向限制。在动物直拉1（SP1）组（n = 12）进行了培训，以拉动手柄，而不偏离中线距离超过2毫米。这些动物直接从奖励点触摸（步骤2.3），以直拉训练（步骤2.5）转变。对于这两个FP和SP1中的动物中，手柄被放置在笼窗口的中心。这些结果先前发表在Lambercy 等。 10大鼠SP2组（N = 7）收到2 FP-培训课程过渡到直拉训练之前。手柄用该组的笼窗口的边缘对准，从而是一个稍微更困难的任务，因为如果拉把手会偏离中线2mm以上到笼窗口的中点。
所有大鼠容易学习与所述机器人manipulandum（ 图2A）进行交互。有效拉的（ 即 ，其中所述手柄被拉动为至少10mm拉尝试的次数）的数量迅速增加，并之后在FP和SP1中2-3天达到稳定的平台水平。有效尝试次数在SP2的FP会增加以相同的速度，导致每个会话有效拉动整个SP2中大鼠SP培训的稳定一些。高原性能是所有培训范式高，是独立的任务参数像偏离中线的允许量手柄位置和限制。
SP1只达到高原成功率（ 即有效再换剩下2 mm以内，中线的百分比）后5-4培训班（ 图2B）。 SP2老鼠表现出经过11届进展较慢，并达到高原的成功率，这表明这个版本的直拉任务的成功执行更加难以实现。最后的成功率是SP1和SP2相似。
期间SP的训练，拉轨迹变得越来越直，如由从中线偏差降低（ 即测得的轨迹和中线之间的区域），并导致在这两个SP1和SP2成功拉（ 图3， 图5A）的数量增加。有趣的是，FP大鼠的平均拉动轨迹成为在22天的培训期直也，虽偏离中线量稳定在比SP1大鼠更高的水平。这表明，当机器人的手柄位于笼窗口的中心的自然牵引轨道是相对直的。当手柄对齐瓦特第i个窗口的边缘，然而，蒲凌轨迹是弯曲的，并且从中线偏差在SP2-FP会话保持稳定。从SP2组中的中线偏差仍然比SP1组高，很可能为偏心手柄放置的结果。
牵引轨迹的变异性（ 即 95％置信区间的大小）在FP和SP1中迅速下降，并经过3-4训练会话（ 图5B）达到在这些基团相当的水平。有趣的是，SP 2的动物不显示在变异这种减少，并在SP的会话相对较低的变异性连续拉，但显示在SP2-FP会话轨迹变异性的快速下降。
同样，无论是平均和峰值拉在初始培训课程（FP，SP1和SP2-FP）的速度增加，但在SP2-SP会是稳定的（ 图小号5C，5D）。虽然平均拉伸速度不期间SP2会话变化，提拉速度分布成为通过训练小得多变量（ 图4）。 （其中，提拉速度下降到零， 图5F 即试验）这反映在submovements的数量和与停止试验次数（ 即在牵引运动， 图5E的加速和减速的数量）。在初始SP1和SP2-FP会话强烈降低，既submovements的数量，并与止动试验次数后继续在SP1和SP2在整个22会话训练期间降低。在FP老鼠，submovements和试验，停车次数开始迅速下降为好，但比直拉组更高层次的稳定，并没有表现出持续改善。有趣的是，牵引速度似乎并不密切相关试验结果（ 图4
大鼠不成功学习一般执行的直拉任务的〜5％的人学会拉动手柄，但无法拉直（ 图6）。这些动物显示出稳定的高偏离中线，导致低的成功率。在SP2-FP会议期间这里介绍的动物表演否则媲美SP2动物那些获得成功的任务。
图 1：机器人Manipulandum的概述和手柄定位。 （A）显示使用培训笼对准机器人manipulandum和标记技术图纸。 （ 二 ）处理恒定的参考位置在一堂训练课开始举行。 （ 三 ）在ST免费起始位置手柄牵引试验的艺术。 请点击此处查看该图的放大版本。
图 2：到达率和拉动任务典型的学习曲线。 （ 一 ）有效拉动尝试在一个自由的拉动任务（FP，N = 6），直拉任务，而不介绍FP-会议（SP1，N = 12）和直拉任务（SP2，N = 7）FP-介绍会话（SP2-FP）。值是平均值±SEM（B）成功拉动企图将与（SP2）和无（SP1）介绍FP-会话直拉任务的有效尝试的百分比。值是平均值±SEM 请点击此处查看该图的放大版本。
图 3：拉出轨迹逐渐变得直，少变量在整个SP 2 任务 的训练 。成功的（黑色），失败（灰色）和平均（绿色）的轨迹示出用于为代表动物在第一和最后的直拉训练会话。虚线表示在其中执行试制成功4毫米宽的区域。红点代表手柄的开始位置。绿点显示了一个完美的直线10毫米企图拉的理论终点。 请点击此处查看该图的放大版本。
图 4：</ STRONG>平均速度的有效尝试的拉动方向略有增加整个培训从第一（A）到最后（B）培训课程变得不那么变量。平均（绿色）和成功（黑）的各个提拉速度分布和失败（灰色）拉尝试示出了一个代表性的动物进行SP2的任务。 请点击此处查看该图的放大版本。
图 5：在无牵引测量参数概述（FP，N = 6）任务，直拉任务，而不介绍FP-会议（SP 1，N = 12）和直拉任务（SP 2
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图 6：一个动物是不能成功学会执行SP 2 任务 的例子 。 （A）中的第一个和最后的训练拉轨迹。成功的（黑色），失败（灰色）和平均（绿色）的轨迹示出用于为代表动物在第一和最后的直拉训练会话。虚线表示在其中执行试制成功4毫米宽的区域。红点代表手柄的开始位置。绿点显示了一个完美的直线10毫米企图拉的理论终点。 （ 二 ）学习曲线显示在整个培训期间有效和成功拉动尝试。 请点击此处查看该图的放大版本。
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Discussion
熟练到达任务通常用于研究病理状态下6运动技能采集以及运动功能障碍。到达行为的可靠和明确的分析是基本的运动技能采集，以及参与损失和功能的神经系统疾病的动物模型后续恢复神经生理过程的细胞机理的研究至关重要。这里给出的结果显示机芯拉动的空间和时间方面是如何在展示运动技能训练不同的配置文件。这可能反映了运动技能学习过程中7，12中的不同的子进程。
在此处呈现的结果，我们表明，甚至在训练协议的微小变化，如把手（SP1 与 SP2）的不同的起始位置，结果在改变的运动参数的配置文件。由addING之前，直拉式培训，以我们之前发表的培训协议，两名10 FP会议，我们能够分解学习，从技能拉拉直的效果。此外，在该改进的训练协议（SP2）的结果在与浅的学习曲线是用于研究运动学习机制，因为它允许时间的干预前高原的性能水平是更有利的一个任务的机器人的手柄的偏离中心放置到达。此外，它可以区分给任务从到任务未立即反映在成功率难度有关的因素执行有关的因素，但可以指示运动技能4的进一步改进。平滑执行牵引运动，反映在submovements的数目可以被认为是本领域技术人员的量度，直拉。相比之下，运动的空间变异迅速下降为有效拉动的数目增加的覆盖面和拉任务的所有三个版本，但没有直接关系到在直拉任务拉成功，并且可以反映在一个成功的试验所需要的正确的运动一般运动功能或收敛，而不是本领域技术人员的任务执行一次任务的规则已经学会了。
的我们的机器人触及和 - 拉任务的执行是非常可靠和动物之间重复的。所有训练的动物获得的自由拉任务，并且大部分（动物90-95％）是能够学习直拉任务。即使是动物，在直拉继续执行大量的有效拉动尝试展现一贯的低成功率。这些失败的，但有效的尝试完全记录下来。未能达到在古典熟练达到任务的尝试通常会导致一个不完整的伸出移动。因此它不仅可以分析有关任务成功获取的运动的各方面，但人所以，以评估其运动参数导致失败。
而这里提出的测量得到约拉动动作的详细信息，而不是覆盖和 - 拉前肢运动的所有方面被捕获。在到达的行为，在一个有效的拉尝试结束第一触摸之前或之后在手柄的释放发生的任何变化不被记录，因此无法用等精度进行分析。例如，牵引运动现有敛尝试的次数不测量，即使它们可能会在相对于功能性恢复模式有关。高速录像分析提供此附加信息。运动跟踪13,14先前所描述的方法可适合用于此目的。
此外，我们的记录不提供关于把手的老鼠的握把的质量信息。旋转处理，表明内旋或爪子旋后，可以提供与高速视频相结合的一些见解。由于自转和抓地力在大鼠卒中模型的影响尤其9，15，16，需要未来的实验，以确定这里介绍的覆盖面和拉的任务是如何有效地捕捉中风后运动障碍。
这里提出的任务是设计成模拟传统的单粒料到达任务：所需拉距离基于在这些任务的窗口和小球和在水平面内的手柄的自由运动之间的典型距离使老鼠的天然爪轨迹测量在以上试验有效10毫米的距离。
同样地，在手柄的机器人的工作区的外侧移动无效审判（ 例如 ，手柄一旁提拉中刷卡）或其中拉出距离为不足可以被解释为与在单个粒料到达任务下降小球，即使当释放手柄不下降到地面上。
这种设计比捕捉旨在衡量一个简单的动作自动化任务的牵引运动的更多方面。然而，它也允许拉动和旋转运动之间的相互作用并给出动物补偿的机会。洞察运动功能恢复过程中的补偿运动可能是有价值的，但也是复杂的结果的解释。
在采集的覆盖面和拉任务的关键步骤是培训的奖励触摸一步成功的条件。如果没有大鼠和机器人之间的可靠的交互，任何进一步的训练步骤是难以进行可靠的量化。同样重要的是不要训练过度期间过渡训练步骤的老鼠，但是。而一个imals可能会继续显示在超过3-4天奖励触摸培训班在性能方面的改进，超固结防止在随后前往拉式培训行为的有效整形。
手柄的恒定的布设为正确执行，并使用这里提出的机器人伸展式和拉任务获得的任何数据的可靠的分析至关重要。而相对于机器人的和中线休息手柄的位置是软件定义的，相对于所述笼窗口句柄的位置很容易被移动或侧身变化。在这里，我们已经表现出无论是边缘或窗口的中心手柄对齐如何改变任务获得，可用于研究运动技能学习基本过程。一个训练周期内的手柄对齐变化无常然而，将引入混杂影响，收益率不可靠行为读数。
在这里描述的协议，大鼠s的过程中由100次试验，类似于我们以前的单一颗粒达实验4,17日常会话培训。用自动训练设置每个会话试验的数目可以容易地增加，而不要求对研究者的部分更多的努力。而每个会话试行次数较高可导致较低的个体内的变化，增加了学习和恢复的速度每训练试验的次数的效果，必须考虑到。此外，像饱腹感和疲劳因素将变得更加重要，并可能在很长的培训课程对性能造成影响。
虽然在运动技能学习能力的应变和性别差异对大鼠的4，18，19的描述，我们已经在这两个雄性SD获得性能可靠的ðLong-Evans大鼠。老年动物（4-5个月）一般比年轻的（8-10周）和慢摆样子公审之间较长的时间间隔。此外，我们已在年龄较大的动物中观察到的性能差时食物颗粒与蔗糖水奖励取代。老年动物的奖励点触控转变为拉动时收到奖励液遇到困难。这可以通过与年龄有关的奖励-偏好在这种情况下使用更适口的液体奖励如酸奶或花生油可产生更好的结果造成的。另外，老年动物的行为可能表明在了解一个更抽象的任务深远（相对于传统的颗粒达）的困难，虽然我们在这些动物中观察到可靠的学习行为，当使用固体食物奖励。因此，所选择的奖励效果特别应该在设计中风或neurode模型实验中使用老年动物的最好（ 即当考虑生成的疾病）。
我们还没有研究使用ETH Pattus在运动技能学习的性别差异。这是不可能的雌性大鼠将不能获得在SP或FP任务，虽然他们的学习策略可以由男性不同。然而，虽然动情周期影响雌性大鼠脊柱密度，学习曲线和在初级运动皮质学习相关的塑性效果是有限的20。
机器人任务可以以几种方式变化：所需要的运动可以是更多或更少的精确（例如，从在触及和 - 拉任务规定轨迹偏差的有限量的），或者所述机器人可能干扰或辅助在任何一个或所有三个维度（在手柄的水平面和旋转角纵向或横向运动）的执行动作。除了对本文提出的覆盖面和拉任务的变化，它可以设计运动技能升其中，收入为抓手的例子旋转角度，最大运动速度或加速度轮廓定义试制成功的任务。
其他不是允许的任务参数容易变型中，此处提供的实验装置在空间上分离从给定的报酬，这是在笼的相对侧分配的马达动作。适应奖励大小是不可能的古典达成任务，而不会影响任务难度21 （一个较小的食物丸是更加难以把握比较大的一个），也不是能够改变独立的动物的技术水平的奖励的机会。使用机器人任务，用于机动动作获得的奖励可以基于技能，电流性能被改变，或者可以被改变以评估因素，如动机。
总之，自动训练运动运动分析相结合提供了一个自动化的，客观的方法为研究运动技能学习的密切模仿传统的技术达到了任务，但产生既有成功的补充数据和失败的拉动尝试。这种方法开辟了调查，结合旨在增强或干扰达到拉式运动或造成食物奖励的电生理，药理或光遗传学干预新途径。
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Disclosures
作者什么都没有透露
Acknowledgments
这项研究是由瑞士国家科学基金会，贝蒂和大卫Koetser基金会脑研究和ETH基金会的支持。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| ETH Pattus | ETH Pattus was made by the Rehabilitation Engineering Laboratory of Prof. Gassert at ETH Zurich. | ||
| Training cage | The plexiglass training cage was made in-house. | ||
| Pellet dispenser | Campden Instruments | 80209 | |
| 45-mg dustless precision pellets | Bio-Serv | F0021-J | |
| GoPro Hero 3+ Silver Edition | digitec.ch | 284528 | Small highspeed camera |
| Small display | Adafruit Industries | #50, #661 | 128 x 32 SPI OLED display controlled via an Arduino Uno microcontroller and Labview software |
| LabVIEW 2012 | National Instruments | 776678-3513 | ETH Pattus is compatible with more recent Labview versions. |
| Matlab 2014b | The Mathworks | MLALL |
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