Abstract
Photo-térmica angular de dispersión de luz (PT-AS) es un método óptico novedoso para la medición de la concentración de hemoglobina ([Hb]) de muestras de sangre. Sobre la base de la respuesta fototérmica intrínseca de las moléculas de hemoglobina, el sensor permite una alta sensibilidad, la medición libre de químicos de [Hb]. [Hb] capacidad de detección con un límite de 0,12 g / dl en el rango de 0,35 a 17,9 g / dl se ha demostrado previamente. El método se puede implementar fácilmente utilizando dispositivos electrónicos de bajo costo de consumo, tales como un puntero láser y una cámara web. El uso de un tubo de micro-capilar como un recipiente de sangre también permite el ensayo de la hemoglobina con un volumen de sangre de nanolitros escala y un bajo costo de operación. A continuación, se presentan instrucciones detalladas para los procedimientos de procesamiento de configuración PT-ópticos y de señal. También se proporcionan los protocolos experimentales y los resultados representativos de las muestras de sangre en condiciones anémicas ([Hb] = 5,3, 7,5, y 9,9 g / dl), y las mediciones se comparan con los froanalizador de hematología ma. Su simplicidad en la implementación y operación de permitir su adopción generalizada en los laboratorios clínicos y entornos con recursos limitados.
Introduction
Un análisis de sangre se realiza con frecuencia para evaluar la salud humana en general y para la detección de biomarcadores relacionados con ciertas enfermedades. Por ejemplo, la concentración de colesterol en la sangre sirve como criterio para la hiperlipidemia, que está estrechamente relacionada con enfermedades cardiovasculares y pancreatitis. El contenido de glucosa en sangre deben ser medidos con frecuencia, ya que el nivel de glucosa se asocia con complicaciones tales como la cetoacidosis diabética y el síndrome hiperosmolar hiperglucémico. Las enfermedades graves como la malaria, el virus de la inmunodeficiencia humana y el síndrome de inmunodeficiencia adquirida se diagnostica mediante exámenes de sangre, y la cuantificación de los componentes de la sangre incluyendo eritrocitos, trombocitos, leucocitos y permite la detección de enfermedades pancreáticas y renales.
La hemoglobina (Hb), un componente crítico de la sangre, representa aproximadamente el 96% de los eritrocitos, y transporta oxígeno a los órganos humanos. alteración significativa de su concentración en masa ([Hb]) me puede indicarcambios tabólica, enfermedad hepatobiliar y trastornos neurológicos, cardiovasculares y endocrinológicas 1. Por lo tanto, [Hb] se mide de forma rutinaria en los análisis de sangre. En particular, los pacientes con anemia, los pacientes de diálisis, y las mujeres embarazadas se recomiendan fuertemente para vigilar [Hb] como una tarea fundamental 2.
Así, se han desarrollado diversos métodos de detección [Hb]. El método de la hemoglobina cianuro, una de las técnicas más comunes para [Hb] cuantificación, emplea cianuro de potasio (KCN) para destruir la bicapa lipídica de los eritrocitos 3. La hemoglobina cianuro producido por el exposiciones químicas de alta absorción alrededor de 540 nm; Así pues, [Hb] mediciones pueden realizarse a través de análisis colorimétrico. Este método es ampliamente empleado debido a su simplicidad, pero los productos químicos empleados (por ejemplo, KCN y óxido de dimethyllaurylamine) son tóxicos para los humanos y el medio ambiente. El esquema de hematocrito mide la relación en volumen de células rojas de la sangre en comparación con el total de la sangre volume través de la separación centrífuga; sin embargo, requiere un volumen de sangre relativamente grande (50 a 100 l) 4. Espectrofotometría de métodos de medida [Hb] precisión, sin ningún producto químico, pero las mediciones de múltiples longitudes de onda y un volumen grande de sangre se requieren 5,6. Del mismo modo, se han propuesto varios métodos ópticos para la medición de [Hb] incluidos los métodos de detección basados en dispersión de luz, pero sus exactitudes de medición dependerá en gran medida de la precisión del modelo de sangre teórico.
Para superar estas limitaciones, recientemente se han propuesto métodos de detección [Hb] basados en el efecto fototérmica (PT) de Hb 7. Hb, que está compuesta principalmente de óxidos de hierro, absorbe la luz a 532 nm y convierte la energía de la luz en calor 8-10. Este aumento de temperatura PT puede detectarse ópticamente mediante la medición de un cambio en el índice de refracción (RI) de muestras de sangre. Yim et al. empleada dominio espectral de coherencia óptica reflectometry para medir el PT cambio de la longitud del recorrido óptico en una cámara 11 que contiene sangre. Aunque el método permite la medición directa [Hb] libre de productos químicos y, el uso de un espectrómetro y una disposición interferométrico pueden obstaculizar su miniaturización. Recientemente hemos presentado un método alternativo de detección [Hb], denominado sensor de foto-térmica angular de dispersión de luz (PT-AS), que es más adecuado para la miniaturización del dispositivo 12. El sensor PT-AS explota la alta sensibilidad RI de la interferometría de retrodispersión (BSI) para medir los cambios de PT de la RI de una muestra de sangre dentro de un tubo capilar. BSI se han utilizado para medir RI de diversas soluciones de 13-15 y para monitorear las interacciones bioquímicas en solución libre 16. El sensor PT-AS emplea a disposición óptica similar a la del BSI, pero combina la configuración de excitación fototérmica para medir el aumento de PT RI en muestras de sangre. Principios de funcionamiento de la BSI y los sensores PT-AS se describen en detalle en otra parte
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Protocol
Los experimentos con muestras de sangre se realizaron en cumplimiento de las leyes y directrices institucionales. Las muestras fueron las muestras de sangre residual que habían sido adquiridas y procesadas en los ensayos clínicos en la institución.
1. PT-AS Configuración óptico
NOTA: Se puede utilizar un tubo de micro-capilar de vacío para una configuración inicial PT-AS.
- Montar un tubo de micro-capilar vacío con diámetros interior y exterior de 200 y 330 micras, respectivamente, y una longitud de más de ~ 5 cm en un accesorio de tubo capilar. accesorios de fibra comercialmente disponibles se pueden usar como el accesorio de tubo.
- Segura anclar un puntero láser de 650 nm, es decir, la sonda fuente de luz, para iluminar el tubo capilar. El haz de sonda debe ser mayor que el tubo capilar. Coloque una pantalla (por ejemplo, papel blanco) por detrás del tubo capilar para observar un patrón periódico angular.
- Para la parte de detección, quitar los lentes de una cámara web para capturar directamente el scattEring patrón. Coloque la cámara detrás del tubo capilar en un ángulo de 25-35 ° con respecto a la dirección del haz de la sonda. Asegúrese de que el patrón periódico angular producido por el tubo capilar se puede medir con el detector (Figura 1). Observe el patrón periódico angular en el medio del sensor de imagen cuando el sensor de imagen está colocada adecuadamente.
- Posicionar una fuente de luz de excitación PT-532 nm para iluminar el tubo capilar. Coloque la fuente de luz PT en cualquier ángulo, siempre y cuando la luz de excitación se superpone con PT haz de sonda en el tubo capilar y no llega al detector directamente. excitación PT de muestras de sangre usando alta potencia óptica típicamente mejora la PT-AS sensibilidad, ya que conduce a un cambio mayor en la RI.
- Utilice la potencia óptica más alta de la fuente de luz de excitación PT empleado. Además, asegúrese de que la luz de excitación PT se superpone a la luz de la sonda en el tubo capilar. Utilice un tamaño de haz de la luz de excitación PTal menos dos veces la de la luz de la sonda para calentar todo el volumen de la sonda.
- Coloque un filtro de paso largo en frente del detector para bloquear la luz de 532 nm y medir sólo la luz de la sonda de 650 nm.
- Instalar una cuchilla óptica en la trayectoria de la luz de excitación PT antes de iluminar el tubo capilar. La cuchilla óptica se emplea para modular la intensidad PT luz de excitación.
Preparación de la muestra 2. Blood
- Dibujar 6 ml de sangre total fresca en estado anémico en tubos de muestras de sangre de ácido etilendiaminotetraacético, y mezclar bien las muestras. No se requiere ningún otro proceso.
- Medir las muestras de sangre utilizando el sensor PT-AS dentro de 24 h de extracción para evitar la coagulación.
3.-AS PT Protocolos de medición
- Cargar un tubo de micro-capilar con una muestra de sangre para medir. Llenar el tubo capilar con la sangre a través de la acción capilar al colocar el tubo en el s sangreamplio. El volumen mínimo de muestra requerido para la medición se determina por el diámetro interior del tubo capilar y el tamaño del haz de la sonda.
- Emplear un tubo con un diámetro interior de 200 micras. El tamaño del haz de la sonda fue de 2 mm en los resultados representativos, lo que sugiere que la medición puede realizarse con un volumen de muestra de> 63 nl.
- Montar el tubo capilar en la posición designada en el accesorio.
- Encienda el láser sonda de 650 nm para iluminar el tubo capilar micro-cargado de sangre. El patrón periódico angular debe ser observado con la cámara web.
- Encienda el 532-nm láser de excitación PT para iluminar el tubo.
- Ejecutar la cuchilla óptica para modular la intensidad de la luz de excitación PT a 2 Hz.
NOTA: La justificación de la selección de este estado de funcionamiento se describe en Discusión y Kim et al. 12.- Montar una rueda perforada en el conjunto de la cabeza del motor de la cuchilla ópticasistema.
- Encienda la caja de control del chopper, y utilice el mando de control en la consola para configurar la frecuencia de modulación.
- Ejecutar el helicóptero con el mando de control.
- Registrar el patrón de dispersión fluctuante a través de la cámara web durante 5 segundos en formato MPEG-4 (MP4).
4. Procesamiento de Señales
NOTA: procesamiento de señales PT-AS se ha realizado mediante un código MATLAB desarrolladas en laboratorio.
- Cargar el archivo de vídeo para extraer las imágenes. Para cada imagen [véase la figura 2 (a) para una imagen representativa], obtener el patrón de dispersión promediado mediante el cálculo de la media de los valores de los píxeles a lo largo de la dirección vertical [Figura 2 (b, c)].
- Evaluar la transformada de Fourier del patrón de dispersión de promediado, y calcular la fase en la frecuencia espacial de pico. Realizar estas operaciones para todos los marcos de todas las imágenes grabadas.
- Utilizando los valores de fase obtenidos de todas las imágenes, trazar la fase temporalfluctuación [Figura 2 (d)]. Tenga en cuenta que la fase fluctúa en la frecuencia de modulación PT. Tomar la transformada de Fourier de la fluctuación de fase en el dominio del tiempo, y la obtención de la magnitud en la frecuencia de modulación. Esta señal se conoce como el PT, como señal de [Figura 2 (e)].
- Medir la [Hb] de una muestra de sangre mediante la conversión de su señal de PT-AS en el correspondiente [Hb] utilizando la curva de calibración que se obtiene en el Protocolo 5.
5. PT-AS calibración
- Preparar muestras de sangre, que tiene [Hb] valores que se distribuyen de manera uniforme en el rango de detección del sensor PT-AS (por ejemplo, 0 a 18 g / dl).
- Antes de la calibración, cuantificar los valores de [Hb] de las muestras usando un analizador de hematología de referencia. Medir las señales PT-A partir de las muestras.
- Derivar una curva de calibración correspondiente [Hb] para la señal de PT-AS mediante la realización de un lineal de mínimos cuadrados encajan, [Hb] = A [PT-AS señal] + B, de los Experimental resultados. Para las condiciones de funcionamiento especificadas en la Tabla 1, se encontró que la relación entre la señal PT-AS [Hb] y ser [Hb] = 5,13 [señal de PT-AS] - 0,09. Utilice el código de MATLAB para realizar el ajuste lineal.
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Representative Results
Un ensayo de hemoglobina se realizó utilizando el sensor PT-AS, y sus mediciones se compararon con los de un analizador de hematología. El experimento se realizó con una intensidad de luz de excitación PT de 1,4 W / cm 2, PT frecuencia de modulación de 2 Hz, y la medición de tiempo de 5 seg. La Tabla 1 resume las condiciones experimentales. Los tamaños de haz de la sonda y la excitación de la luz PT fueron del 5,5 y 2 mm, respectivamente. La cámara web registra las imágenes a una velocidad de 30 fps. Para la medición, se emplearon muestras de sangre anémicos con tres concentraciones diferentes de Hb. Antes de las mediciones PT-AS, los valores de [Hb] de las muestras se midieron primero como 5,3, 7,5, y 9,9 g / dl por el analizador de hematología.
La figura 3 (a) muestra las fluctuaciones de fase con lapso de tiempo representativos de los patrones de dispersión angular bajo la iluminación de luz modulada PT. Thse información se obtiene tomando la transformada de Fourier del patrón de dispersión angular y la medición de las fluctuaciones de fase temporales en la frecuencia espacial de pico. Tenga en cuenta que las muestras de sangre que tengan una mayor [Hb] exhiben mayor desplazamientos de fase. Las señales PT-AS correspondientes se evaluaron y se convierten en valores [Hb]. Once mediciones se realizaron para cada muestra, y se encontraron los valores medios [Hb] para ser 5,46, 7,23, y 9,85 g / dl, respectivamente. Los resultados acordados bien a los obtenidos utilizando el analizador de hematología [Figura 3 (b)]. Se encontró que la [Hb] precisión de medición del sensor PT-AS ser <0,89 g / dl. Esta fluctuación puede ser en parte explicado por la fluctuación número de eritrocitos en el volumen de exploración y las fluctuaciones de intensidad de las fuentes de luz empleadas. La Tabla 2 presenta una comparación detallada de las mediciones PT-AS contra los del analizador de hematología.
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Figura 1: Esquema del sensor PT-AS. 650-nm luz de prueba a partir de un puntero de láser se dirige a un tubo capilar cargado de sangre. A continuación, la luz es dispersada por el tubo que contiene la sangre, lo que genera un patrón periódico de una cámara web. Tras la irradiación con luz de 532 nm, en el que las moléculas de Hb exhiben una alta absorción, las moléculas de Hb absorben la energía de la luz y la convierten en calor. El aumento de temperatura resultante cambia el RI de la sangre. Debido a que el patrón periódico angular varía con la RI y el tamaño físico del tubo, [Hb] en la sangre se cuantifica mediante la medición de este cambio de PT en el patrón periódico angular. Una cuchilla óptica se emplea para lograr una medición [Hb] con una alta relación señal-ruido. Un filtro de paso largo plástico de bajo coste se encuentra directamente en frente de la cámara web para detectar sólo la luz de la sonda.k "> Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 2: procedimientos de procesamiento de señales PT-AS. (A) imágenes de la webcam representativos con luz de excitación PT encendido y apagado. El patrón de dispersión angular se desplaza debido a la respuesta PT de moléculas de Hb. (B) Cada imagen se promedia a lo largo de la dirección vertical (y) para obtener el patrón de promediado. (C) Representante promedio de los patrones de excitación periódicas con PT encendido y apagado. (D) El patrón periódico promediado es luego transformada de Fourier, y la fase a la frecuencia espacial máxima se examinó como una función de tiempo. En virtud de la iluminación de luz modulada PT, la fase de la configuración periódica fluctúa en la frecuencia de modulación. (E) La gripe fase medidactuation es de transformada de Fourier, y su magnitud evaluado a la frecuencia de modulación, conocido como la señal de PT-AS, se convierte en [Hb]. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 3: la medición de PT-AS de muestras de sangre anémicos. (A) fluctuaciones de fase representativos de los patrones de dispersión de angulares medidos para tres muestras de sangre en condiciones anémicas ([Hb] = 5,3, 7,5, y 9,9 g / dl). Las muestras de sangre con valores más altos [Hb] producen variaciones de fase de mayor tamaño. (B) Comparación de la [Hb] valores medidos mediante el sensor PT-AS con los del analizador de hematología de referencia. Once mediciones PT-AS se realizaron para cada muestra. el erro la barra indica la desviación estándar. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
| Condiciones experimentales | |
| Frecuencia de modulación PT | 2 Hz |
| Intensidad de la luz PT | 1,4 W / cm² |
| Tamaño del haz PT | 5 mm |
| Tamaño del haz de la sonda | 2 mm |
| tiempo de medición | 5 sec |
| Velocidad de adquisición Frame | 30 fps |
Tabla 1: EXPERIMENTAL condiciones.
| Analizador de hematología (g / dl) | Sensor PT-AS | |
| La media (g / dl) | SD (g / dl) | |
| 5.3 | 5.46 | 0,72 |
| 7.5 | 7.23 | 0.89 |
| 9.9 | 9.85 | 0.84 |
Tabla 2: Comparación de [Hb] mediciones por el sensor PT-AS con aquellos por el analizador de hematología.
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Discussion
El sensor PT-AS representa un método totalmente óptico capaz de medir directamente la [Hb] de las muestras de sangre no procesada. El método cuantifica [Hb] en la sangre usando la respuesta PT intrínseca de las moléculas de hemoglobina en los eritrocitos. Bajo iluminación con luz de 532 nm, las moléculas de Hb absorben la energía de la luz y producen calor. El aumento de temperatura resultante cambia el RI de la muestra de sangre. La alta sensibilidad de RI de BSI fue explotada para medir este cambio de RI en la sangre. Anteriormente, hemos demostrado que el sensor de PT-AS permite la medición [Hb] con un límite de detección de 0,12 g / dl en el rango de 0,35 a 17,9 g / dl, que es comparable a la de los sensores comerciales [Hb] en el mercado.
Una característica notable del sensor PT-AS es que no requiere ningún preacondicionamiento de muestras de sangre o productos químicos. Por lo tanto, el sensor permite directa, rápida (<5 seg), y la medición con el medio ambiente. El uso de tubos de micro-capilar a base de vidrio como cont muestraainer activar ensayo [Hb] a un bajo costo de operación. El volumen mínimo de la muestra en el sensor PT-AS se determina por el diámetro interior del tubo capilar y el tamaño del haz de medición en el tubo capilar. Se estima que 63 ~ nl en los resultados representativos. En comparación con los volúmenes de muestra necesarios en los instrumentos comerciales (por ejemplo, 50 a 200 l para el analizador de hematología de referencia), el sensor de PT-AS permite la medición [Hb] con un volumen de muestra reducido significativamente. Varias técnicas de detección rápida y de bajo costo [Hb] han reportado 11,17,18 pero todavía requieren los volúmenes de muestra de 2-10 l para el funcionamiento.
Varias características de la aplicación del sensor PT-AS deben tenerse en cuenta. Uno debe asegurarse de que el tamaño del haz de luz de excitación PT es al menos el doble que la del haz de luz de la sonda en el tubo capilar. Los dos haces de luz deben superponerse en el tubo capilar, ya que ningún o solapamiento parcial de los dos haces de luz en THtubo e den lugar a ninguna o una pequeña PT-AS respuesta. También hay que asegurarse de que el patrón de dispersión angular no está saturado en el detector. Ajuste de la orientación patrón de dispersión a lo largo de la dirección horizontal o vertical pueda ser necesario; de lo contrario, la imagen adquirida se debe girar en la etapa de procesamiento de la señal. Tenga en cuenta que la dispersión de 532 nm de luz de excitación PT por el tubo también genera un patrón de dispersión angular en el detector. Por lo tanto, se requiere un filtro de paso largo para bloquear la luz 532-nm. sensor de imagen más grande captura patrones periódicos más angulares. Transformada de Fourier del patrón angular sería por tanto producen más alta de la señal en la frecuencia espacial correspondiente, que permite la medición de fase con una precisión más alta. Por otra parte, una mayor velocidad de cuadro sería típicamente resultar en una medición de PT-AS con una SNR mejorado, ya que permite más de muestreo de la fluctuación de fase temporal. Por lo tanto, el uso de un sensor de imagen de gran tamaño, de alta velocidad con un alto pixel density es ventajoso.
Algunos comentarios también deben hacerse en el tiempo de medición y la frecuencia de modulación PT. Como se describe en Kim et al. 12, la señal de PT-AS se refiere a la magnitud de la transformada de Fourier de las fluctuaciones de fase del patrón de dispersión angular medido a la frecuencia de modulación PT. El ruido se define como la amplitud de pico de la transformada de Fourier de la medición de fase de excitación antes de PT 12. La SNR de la señal de PT-AS es evaluada por la división de la magnitud de la señal PT-AS por el ruido. Un tiempo de medición más largo normalmente produce mediciones con una SNR más alto, pero aumenta el tiempo total [Hb] ensayo. El tiempo de medición se estableció a ser 5 segundos para conseguir un SNR mayor que 3, incluso para muestras de sangre de [Hb] <1 g / dl. La frecuencia óptima de modulación PT se puede encontrar mediante el examen de la SNR del sensor PT-AS como una función de la frecuencia de modulación PT. La frecuencia de modulación óptima para el representanteresultados resentativas resultó ser 2 Hz. Funcionamiento con una frecuencia de modulación PT menos de 2 Hz no produjo una alta SNR debido a ruido de baja frecuencia tales como el movimiento excesivo de la cuchilla óptica y la vibración.
En esta demostración, el sensor PT-como se demostró en una configuración de sobremesa usando un puntero láser y una cámara web comercial. La configuración óptica es sencillo, y porque no hay productos químicos están involucrados, los procedimientos de medición son simples. Por otro lado, hay que destacar que el sensor potencialmente se puede envasar en un dispositivo de mano compacto. Las fuentes de luz de excitación de la sonda y PT pueden ser sustituidos por diodos láser de bajo coste o diodos emisores de luz. Un sensor de imagen complementaria de metal-óxido-semiconductor miniaturizado con una función de potencia de cálculo también se puede utilizar como un detector. La integración de estos componentes en un pequeño factor de forma generaría una nueva plataforma portátil, y de bajo costo libre de químicos para el ensayo [Hb]. yoA demás de ensayo [Hb], el principio de detección del sensor PT-AS se puede extender a la detección de varios marcadores biológicos y químicos que exhiben respuestas PT. Por ejemplo, el ensayo de PT de organofosfatos y pesticidas también se ha demostrado 19, y se puede realizar fácilmente con el esquema de PT-AS.
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Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 650 nm laser pointer | LASMAC | LED-1 | Probe light |
| Hollow round glass capillaries | VitroCom | CV2033 | Blood sample container |
| Webcam | Logitech | C525 | CMOS optical sensor |
| Optical chopper system | Thorlabs | MC2000-EC | Optical chopper |
| Plastic long-pass filter | Edmund Optics | #43-942 | To reject 532-nm PT excitation light |
| Fiber clamp | Thorlabs | SM1F1-250 | Capillary tube fixture |
| EDTA coated blood sampling tube | Greiner Bio-One | VACUETTE 454217 | Blood sampling & anticoagulating |
| Hematology analyzer | Siemens AG | ADVIA 2120i | Reference hematology analyzer |
References
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