Abstract
Photo-thermique angulaire diffusion de la lumière (PT-AS) est une méthode optique nouvelle pour mesurer la concentration d'hémoglobine ([Hb]) des échantillons de sang. Sur la base de la réponse photothermique intrinsèque des molécules d'hémoglobine, le capteur permet à haute sensibilité, mesure sans produit chimique de [Hb]. [Hb] capacité de détection avec une limite de 0,12 g / dl dans l'intervalle de 0,35 à 17,9 g / dl a été démontré précédemment. Le procédé peut être facilement mis en œuvre en utilisant des dispositifs électroniques grand public bon marché tel qu'un pointeur laser et une webcam. L'utilisation d'un tube microcapillaire en tant que récipient de sang permet également le dosage de l'hémoglobine avec un volume de sang à l'échelle nanolitres et un faible coût d'exploitation. Ici, des instructions détaillées pour les procédures de traitement configuration PT-AS optique et signaux sont présentés. Les protocoles expérimentaux et des résultats représentatifs pour les échantillons de sang dans des conditions anémiques ([Hb] = 5,3, 7,5, et 9,9 g / dl) sont également fournis, et les mesures sont comparées à celles froma analyseur d'hématologie. Sa simplicité dans la mise en œuvre et l'exploitation devrait permettre à sa large adoption dans les laboratoires cliniques et les paramètres de ressources limitées.
Introduction
Un test sanguin est généralement effectuée pour évaluer la santé humaine globale et de détecter les biomarqueurs liés à certaines maladies. Par exemple, la concentration en cholestérol dans le sang sert de critère pour l'hyperlipidémie, qui est étroitement liée aux maladies cardio-vasculaires et la pancréatite. Les teneurs en glucose dans le sang doivent être mesurés fréquemment, car le taux de glucose est associé à des complications telles que l'acidocétose diabétique et le syndrome hyperosmolaire hyperglycémique. des maladies graves telles que le paludisme, le virus de l'immunodéficience humaine et le syndrome acquis de déficience immunitaire sont diagnostiquées par des examens sanguins, et la quantification des composants sanguins, y compris les erythrocytes, les thrombocytes et les leucocytes permet le dépistage du pancréas et des maladies rénales.
Hémoglobine (Hb), une composante essentielle du sang, représente environ 96% des érythrocytes, et transporte l'oxygène aux organes humains. Modification significative de sa concentration massique ([Hb]) peut me indiquerchangements tabolic, maladies hépatobiliaires, et des troubles neurologiques, cardiovasculaires et endocrinologiques 1. [Hb] est donc systématiquement mesurée dans les tests sanguins. En particulier, les patients anémiques, les patients de dialyse, et les femmes enceintes sont fortement recommandés pour surveiller [Hb] comme une tâche vitale 2.
[Hb] divers procédés de détection ont donc été mis au point. Le procédé de l' hémoglobine de cyanure, une des techniques les plus courantes pour [Hb] quantification utilise le cyanure de potassium (KCN) pour détruire la double couche lipidique des globules rouges 3. L'hémoglobine de cyanure produit par l'exposition chimique haute absorption autour de 540 nm; par conséquent, [Hb] mesures peuvent être effectuées par l'intermédiaire de l'analyse colorimétrique. Cette méthode est largement utilisée en raison de sa simplicité, mais les produits chimiques utilisés (par exemple, KCN et de l' oxyde de diméthyllaurylamine) sont toxiques pour les humains et l'environnement. Le régime d'hématocrite mesure le rapport volumique des globules rouges par rapport au volume sanguin totalume par séparation centrifuge; mais il nécessite un volume de sang relativement grand (50-100 ul) 4. Spectrophotométrie méthodes mesure [Hb] précisément sans aucun produit chimique, mais des mesures à plusieurs longueurs d' onde et un grand volume de sang sont nécessaires 5,6. De même, plusieurs procédés optiques pour la mesure [Hb] ont été proposés, y compris les méthodes de détection basées sur la diffusion de la lumière, mais leur précision de mesure dépend fortement de la précision du modèle de sang théorique.
Pour surmonter ces limitations, [Hb] méthodes de détection basées sur l'effet photothermique (PT) de Hb ont été récemment proposé 7. Hb, qui se compose principalement d'oxydes de fer, absorbe la lumière à 532 nm et convertit l'énergie lumineuse en chaleur 8-10. Cette augmentation de température PT peut être détecté optiquement en mesurant une variation de l'indice de réfraction (RI) d'échantillons de sang. Yim et al. salarié domaine spectral cohérence optique reflectometry pour mesurer le changement de trajet de longueur optique PT dans une chambre contenant du sang 11. Bien que la méthode permet directe [Hb] mesure sans produit chimique et l'utilisation d'un spectromètre et un agencement interférométrique peuvent entraver sa miniaturisation. Nous avons récemment présenté une alternative [Hb] méthode de détection, appelée angulaire diffusion de la lumière (PT-AS) capteur photo-thermique, qui est plus approprié pour la miniaturisation de l' appareil 12. Le capteur PT-AS exploite la haute sensibilité RI de l'interférométrie rétrodiffusion (BSI) pour mesurer les changements de PT dans le RI d'un échantillon de sang dans un tube capillaire. BSI ont été utilisées pour mesurer RI de diverses solutions 13-15 et de surveiller les interactions biochimiques en solution libre 16. Le capteur PT-AS emploie dispositif optique similaire à celle de BSI, mais combine la configuration d'excitation photothermique pour mesurer augmentation PT du RI dans des échantillons de sang. principes de la BSI et les capteurs PT-AS d'exploitation sont décrits en détail ailleurs
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Protocol
Des expériences avec des échantillons de sang ont été effectuées dans le respect des lois et des directives institutionnelles. Les échantillons étaient des échantillons de sang résiduels qui avaient été acquises et traitées dans des essais cliniques à l'institution.
1. PT-AS Configuration optique
NOTE: On peut utiliser un micro-capillaire tube vide pour une configuration initiale PT-AS.
- Monter un micro-capillaire tube vide avec des diamètres interne et externe de 200 pm et 330, respectivement, et une longueur supérieure à environ 5 cm sur une fixation de tube capillaire. Les appareils disponibles dans le commerce de fibres peuvent être utilisés en tant que partie intégrante du tube.
- Solidement ancrer un pointeur laser de 650 nm, à savoir, la sonde source de lumière, pour éclairer le tube capillaire. Le faisceau de la sonde doit être supérieure à celle du tube capillaire. Placez un écran (par exemple, du papier blanc) derrière le tube capillaire pour observer un motif périodique angulaire.
- Pour la partie de détection, enlever les lentilles dans une webcam pour capturer directement le scattEring motif. Positionner la webcam derrière le tube capillaire à un angle de 25-35 ° par rapport à la direction du faisceau de sonde. Assurez -vous que le motif périodique angulaire produit par le tube capillaire peut être mesurée avec le détecteur (figure 1). Observer le motif périodique angulaire au centre du capteur d'image lorsque le capteur d'image est correctement positionné.
- Positionner une source lumineuse d'excitation PT 532 nm pour éclairer le tube capillaire. Placez la source de lumière PT à un angle quelconque, aussi longtemps que la lumière PT d'excitation chevauche avec sonde faisceau sur le tube capillaire et ne parvient pas directement le détecteur. PT excitation des échantillons de sang en utilisant une puissance optique élevée généralement améliore la PT-AS sensibilité, car elle conduit à un plus grand changement dans le RI.
- Utiliser la puissance optique la plus élevée de la source de lumière d'excitation PT utilisé. En outre, veiller à ce que la lumière d'excitation PT chevauche la lumière de la sonde sur le tube capillaire. Utilisez une taille de faisceau de la lumière d'excitation PTau moins deux fois celle de la lumière de la sonde pour chauffer le volume de mesure tout entier.
- Placer un filtre passe-temps devant le détecteur pour bloquer la lumière de 532 nm et mesurer seulement la sonde de lumière de 650 nm.
- Installez un hacheur optique dans la trajectoire de la lumière d'excitation PT avant d'éclairer le tube capillaire. Le hacheur optique est utilisée pour moduler l'intensité de la lumière PT excitation.
2. Préparation des échantillons de sang
- Dessinez 6 ml de sang frais dans un état anémique dans des tubes de prélèvement sanguin d'acide éthylènediaminetétraacétique, et bien mélanger les échantillons. Aucun autre traitement est nécessaire.
- Mesurer les échantillons de sang en utilisant le capteur PT-AS dans les 24 heures d'extraction pour éviter la coagulation.
3. PT-AS Protocoles de mesure
- Chargez un tube micro-capillaire avec un échantillon de sang pour mesurer. Remplir le tube capillaire avec le sang par capillarité en plaçant le tube dans le sang deample. Le volume d'échantillon minimum requis pour la mesure est déterminée par le diamètre intérieur du tube capillaire et la taille du faisceau de sonde.
- Utiliser un tube ayant un diamètre interne de 200 pm. La taille du faisceau de sonde est de 2 mm dans les résultats représentatifs, ce qui suggère que la mesure peut être effectuée avec un volume de> 63 nl d'échantillon.
- Monter le tube capillaire à la position désignée dans le luminaire.
- Allumez le 650 nm laser sonde pour éclairer le micro-tube capillaire de sang chargé. Le motif périodique angulaire doit être observé avec la webcam.
- Allumez le 532-nm laser PT d'excitation pour éclairer le tube.
- Exécutez le chopper optique pour moduler l'intensité de la lumière d'excitation de PT à 2 Hz.
NOTE: La justification du choix de cette condition de fonctionnement est décrit dans la discussion et Kim et al. 12.- Monter une roue de découpage dans l'ensemble de la tête du moteur du hacheur optiquesystème.
- Allumez le boîtier de commande du hacheur, et utilisez le bouton de commande dans la console pour régler la fréquence de modulation.
- Exécutez le chopper en utilisant le bouton de commande.
- Enregistrez le modèle de diffusion fluctuant via la webcam pendant 5 s en MPEG-4 (mp4).
4. Traitement du signal
NOTE: PT-AS traitement du signal a été effectuée en utilisant un code MATLAB lab-développé.
- Chargez le fichier vidéo pour extraire les images. Pour chaque image [voir la figure 2 (a) pour une image représentative], obtenir le motif de diffusion moyenne en calculant la moyenne des valeurs de pixels le long de la direction verticale [Figure 2 (b, c)].
- Évaluer la transformée de Fourier du motif de dispersion moyenne, et calculer la phase à la fréquence spatiale de crête. Effectuez ces opérations pour tous les cadres de toutes les images enregistrées.
- En utilisant les valeurs de phase obtenues à partir de toutes les images, tracer la phase temporellefluctuation [figure 2 (d)]. A noter que la phase oscille à la fréquence de modulation PT. Prendre la transformée de Fourier de la variation de phase dans le domaine temporel, et obtenir l'amplitude à la fréquence de modulation. Ce signal est appelé signal , le PT-AS [Figure 2 (e)].
- Mesurer la [Hb] d'un échantillon de sang en convertissant son signal PT-AS dans le correspondant [Hb] en utilisant la courbe d'étalonnage qui est obtenu dans le protocole 5.
5. PT-AS Calibration
- Préparer des échantillons de sang, ayant [Hb] Les valeurs qui sont uniformément répartis dans la plage de détection du capteur PT-AS (par exemple, 0-18 g / dl).
- Avant l'étalonnage, quantifier les [Hb] valeurs des échantillons en utilisant un analyseur d'hématologie de référence. Mesurer les signaux PT-AS des échantillons.
- Calculer une courbe d'étalonnage se rapportant [Hb] au signal PT-AS en effectuant linéaire des moindres carrés, [Hb] = A [PT-AS signal] + B, des experimental Résultats. Pour les conditions de fonctionnement spécifiées dans le tableau 1, la relation entre [Hb] et le signal PT-AS a été jugée [Hb] = 5,13 [signal de PT-AS] - 0,09. Utilisez le code MATLAB pour effectuer l'ajustement linéaire.
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Representative Results
Un dosage de l'hémoglobine a été réalisée en utilisant le capteur PT-AS et ses mesures ont été comparées à celles d'un analyseur d'hématologie. L'expérience a été réalisée avec une intensité de lumière d'excitation PT de 1,4 W / cm 2, PT modulation de fréquence de 2 Hz et à la mesure du temps de 5 sec. Le tableau 1 résume les conditions expérimentales. Les tailles de faisceau de la sonde et PT excitation lumineuse étaient 5,5 et 2 mm, respectivement. La webcam a enregistré les images à une vitesse de 30 fps. Pour la mesure, les échantillons de sang anémiques avec trois concentrations différentes Hb ont été employées. Avant les mesures PT-AS, les [Hb] Les valeurs des échantillons ont d'abord été évalués comme 5,3, 7,5 et 9,9 g / dl par l'analyseur d'hématologie.
Figure 3 (a) montre représentatifs fluctuations time-lapse phase des motifs de diffusion angulaire sous l'éclairage de lumière PT modulée. thest information a été obtenue en prenant la transformée de Fourier du motif de dispersion angulaire et la mesure des variations temporelles de phase à la fréquence spatiale de crête. Notez que les échantillons de sang avec un plus haut [Hb] présentent plus grande déphasages. Les signaux PT-AS correspondants ont été évalués et convertis en [Hb] valeurs. Onze mesures ont été effectuées pour chaque échantillon, et la moyenne [Hb] Les valeurs ont été jugées 5,46, 7,23 et 9,85 g / dl, respectivement. Les résultats ainsi convenus à ceux obtenus en utilisant l'analyseur d' hématologie [Figure 3 (b)]. La [Hb] Mesure de précision du capteur PT-AS a été jugée <0,89 g / dl. Cette fluctuation peut être en partie expliquée par la fluctuation du nombre d'érythrocytes dans le volume de la sonde et les fluctuations d'intensité des sources lumineuses utilisées. Le tableau 2 présente une comparaison détaillée des mesures PT-AS contre ceux de l'analyseur d'hématologie.
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Figure 1: Représentation schématique du capteur PT-AS. 650 nm sonde de lumière à partir d'un pointeur laser est dirigé vers un tube de sang capillaire chargé. La lumière est ensuite diffusée par le tube contenant du sang, la génération d'un motif périodique sur une webcam. Après illumination avec une lumière de 532 nm, à laquelle les molécules d'Hb présentent une forte absorption, les molécules d'Hb absorbent l'énergie de la lumière et la convertissent en chaleur. L'élévation de température résultante change la RI du sang. Étant donné que le motif périodique angulaire varie avec le RI et la taille physique du tube, [Hb] dans le sang est quantifiée par la mesure de ce décalage dans le PT motif périodique angulaire. Un chopper optique est utilisée pour réaliser [Hb] mesure avec un rapport signal-bruit. Un filtre passe-temps en plastique à bas prix est situé directement en face de la webcam pour détecter seulement la lumière de la sonde.k "> S'il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.
Figure 2: procédures de traitement de signal PT-AS. (A) des images de webcam représentatifs avec la lumière PT d'excitation et hors tension. Le motif de diffraction angulaire se déplace en raison de la réponse du PT de molécules d'hémoglobine. (B) Chaque image est moyennée le long de la direction (Y) verticale pour obtenir le motif moyen. (C) représentant la moyenne des motifs périodiques avec PT excitation et hors tension. (D) Le motif périodique moyenne est alors transformée de Fourier, et la phase à la fréquence spatiale de crête est examinée en fonction du temps. Sous l'éclairage de la lumière modulée PT, la phase du motif périodique oscille à la fréquence de modulation. (E) la grippe de phase mesuréectuation est la transformée de Fourier et sa grandeur évaluée à la fréquence de modulation, appelé signal PT-AS, est converti en hémoglobine [Hb]. S'il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.
Figure 3: mesure PT-AS d'échantillons de sang anémiques. (A) les variations de phase représentatives des motifs de diffusion angulaires mesurées pour trois échantillons de sang dans des conditions anémiques ([Hb] = 5,3, 7,5 et 9,9 g / dl). Les échantillons de sang avec plus élevés [Hb] Les valeurs produisent de plus grandes variations de phase. (B) Comparaison de [Hb] valeurs mesurées en utilisant le capteur PT-AS avec ceux de l'analyseur d'hématologie de référence. Onze mesures PT-AS ont été réalisées pour chaque échantillon. La errou la barre indique l'écart-type. S'il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.
| Les conditions expérimentales | |
| PT fréquence de modulation | 2 Hz |
| Intensité lumineuse PT | 1,4 W / cm² |
| PT taille du faisceau | 5 mm |
| Sonde taille du faisceau | 2 mm, |
| temps de mesure | 5 sec |
| Taux d'acquisition d'images | 30 fps |
Tableau 1: Experimeconditions NTAL.
| Analyseur d' hématologie (g / dl) | PT AS-Sensor | |
| Moyenne (g / dl) | SD (g / dl) | |
| 5.3 | 5.46 | 0,72 |
| 7.5 | 7.23 | 0,89 |
| 9.9 | 9,85 | 0,84 |
Tableau 2: Comparaison de [Hb] mesures par le capteur PT-AS avec ceux de l'analyseur d'hématologie.
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Discussion
Le capteur PT-AS représente une méthode tout-optique capable de [Hb] mesure directe des échantillons de sang non transformés. La méthode quantifie [Hb] dans le sang en utilisant la réponse PT intrinsèque des molécules d'hémoglobine dans les érythrocytes. Sous l'éclairage par la lumière de 532 nm, les molécules d'Hb absorbent l'énergie lumineuse et produisent de la chaleur. L'élévation de température résultante change la RI de l'échantillon de sang. La haute sensibilité RI de BSI a été exploitée pour mesurer ce changement RI dans le sang. Précédemment, nous avons démontré que le capteur PT-AS permet [Hb] mesure avec une limite de détection de 0,12 g / dl dans l'intervalle de 0,35 à 17,9 g / dl, ce qui est comparable à celle du commerce [Hb] capteurs sur le marché.
Une caractéristique notable du capteur PT-AS est qu'il ne nécessite pas de pré-conditionnement des échantillons de sang ou de produits chimiques. Par conséquent, le capteur permet directe, rapide (<5 sec), et la mesure de l'environnement. L'utilisation de micro-capillaire des tubes à base de verre comme un échantillon contAINER activé [Hb] dosage à un faible coût d'exploitation. Le volume minimum de l'échantillon dans le capteur PT-AS est déterminé par le diamètre intérieur du tube capillaire et la taille du faisceau de mesure sur le tube capillaire. Il est estimé à ~ 63 nl dans les résultats représentatifs. En comparaison avec les volumes d'échantillons requis dans les instruments commerciaux (par exemple, 50-200 ul pour l'analyseur d' hématologie de référence), le capteur PT-AS permet [Hb] mesure avec un volume d'échantillon réduit de manière significative. Plusieurs techniques de détection à faible coût rapide et [Hb] ont été signalés 11,17,18 mais toujours exiger des volumes de 2-10 ul pour le fonctionnement de l' échantillon.
Plusieurs caractéristiques de la mise en œuvre du capteur PT-AS doivent être notés. On doit veiller à ce que la taille du faisceau de lumière d'excitation PT est au moins deux fois celle du faisceau lumineux de sonde sur le tube capillaire. Les deux faisceaux lumineux doivent se chevaucher sur le tube capillaire, étant donné qu'aucun recouvrement partiel ou des deux faisceaux lumineux sur the le tube se traduira par aucun ou un plus petit PT-AS réponse. Il faut aussi faire en sorte que le modèle de diffusion angulaire est pas saturé sur le détecteur. Réglage de l'orientation du modèle de diffusion le long de la direction horizontale ou verticale peut être nécessaire; sinon, l'image acquise doit être tourné dans l'étape de traitement du signal. A noter que la dispersion de 532 nm PT lumière d'excitation par le tube génère également un motif de diffusion angulaire du détecteur. Ainsi, un filtre passe-long est nécessaire pour bloquer la lumière de 532 nm. Agrandir capteur d'image capture des motifs périodiques plus angulaires. transformée de Fourier du motif angulaire serait donc de produire un signal supérieur à la fréquence spatiale correspondante, ce qui permet la mesure de phase avec une plus grande précision. En outre, un taux de trame plus élevée serait typiquement à une mesure PT-AS avec un SNR améliorée, car elle permet un échantillonnage plus de la fluctuation de phase temporelle. Par conséquent, l'utilisation d'un grand capteur d'image à haute vitesse avec un pixel d hauteensité est avantageux.
Quelques commentaires doivent aussi être faites sur le temps de mesure et PT fréquence de modulation. Comme cela est décrit dans Kim et al. 12, le signal PT-AS se réfère à l'amplitude de la transformée de Fourier des variations de phase du motif de diffusion angulaire mesuré à la fréquence de modulation PT. Le bruit est défini comme étant le pic d' amplitude de la transformée de Fourier de la mesure de phase d' excitation avant PT 12. Le SNR du signal PT-AS est évaluée en divisant l'amplitude du signal PT-AS par le bruit. Un temps plus long mesure donne généralement des mesures avec un SNR plus élevé, mais augmente la [Hb] le temps de dosage total. Le temps de mesure a été fixé à 5 secondes pour obtenir un SNR supérieur à 3, même pour des échantillons de sang de [Hb] <1 g / dl. La fréquence optimale PT modulation peut être trouvée en examinant le SNR du capteur PT-AS en fonction de la fréquence de modulation PT. La fréquence de modulation optimale pour le reples résultats repré- a été jugée 2 Hz. Fonctionnement avec une fréquence de modulation PT inférieure à 2 Hz n'a pas produit un SNR élevé en raison du bruit de basse fréquence tels que des mouvements excessifs du hacheur optique et vibration.
Dans cette démonstration, le capteur PT-AS a été démontrée dans une configuration de paillasse en utilisant un pointeur laser commercial et webcam. La configuration optique est simple, et, parce que pas de produits chimiques sont impliqués, les procédures de mesure sont simples. D'autre part, il convient de souligner que le capteur peut éventuellement être conditionnée dans un dispositif portatif compact. Les sources de lumière pour l'excitation PT sonde et peuvent être remplacées par des diodes laser à faible coût ou des diodes électroluminescentes. Un capteur d'image complémentaire métal-oxyde-semiconducteur miniaturisé intégré dans la puissance de calcul peut également être utilisé en tant que détecteur. L'intégration de ces composants dans un petit facteur de forme générerait une nouvelle plate-forme portable, et peu coûteux sans produits chimiques pour [Hb] dosage. jen plus de dosage [Hb], le principe de détection du capteur PT-AS peut être étendue à la détection de divers biomarqueurs et de produits chimiques qui présentent des réponses PT. Par exemple, PT dosage de pesticides organophosphorés et a également été démontré 19, et peut être facilement réalisé avec le système PT-AS.
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Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 650 nm laser pointer | LASMAC | LED-1 | Probe light |
| Hollow round glass capillaries | VitroCom | CV2033 | Blood sample container |
| Webcam | Logitech | C525 | CMOS optical sensor |
| Optical chopper system | Thorlabs | MC2000-EC | Optical chopper |
| Plastic long-pass filter | Edmund Optics | #43-942 | To reject 532-nm PT excitation light |
| Fiber clamp | Thorlabs | SM1F1-250 | Capillary tube fixture |
| EDTA coated blood sampling tube | Greiner Bio-One | VACUETTE 454217 | Blood sampling & anticoagulating |
| Hematology analyzer | Siemens AG | ADVIA 2120i | Reference hematology analyzer |
References
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