Summary
설치류 부분 방광 출구 폐색 전통적인 모델은 동물의 사망을 내포한다. 근위부 요도 및 방광 목 해부에서 탈 신경 손상의 주요 관심사이기도하다. 우리는 기존 모델의 단점을 피하고, 개발하고 안전하고 신뢰할 수있는 중간 요도 폐색 모델을 평가 하였다.
Abstract
일부 방광 출구 폐색 (pBOO)은 높은 유병률이 유의 한 환자 부담과 엄청난 의료 비용이 발생합니다. pBOO에서 방광 리모델링을 조사하는 가장 일반적인 동물 모델은 근위부 요도에 부분적인 방해를 받고 여성 설치류이다. 장애물과 동물의 사망률 정도의 변동성은 근위부 폐쇄와 주요 관심사이다. 또한, 근위부 요도 및 방광 목 해부하는 것은 방광 신경 분포를 위태롭게.
우리는 기존 모델의 단점을 피할 수 pBOO에 대한 신경을 살려주는 중간 요도 폐색 (네모) 모델을 개발했다. 우리는 개복 수술뿐만 아니라이 지역의 해부에 대한 필요성을 없어진다 치골 치골, 단지 열등 요도 접근; 또한, 선 형상 요도 괄약근은 그대로 남아 있었다. 우리는 여성 흰쥐에서 (12 개 장애물, 6 가짜 동물)뿐만 아니라 여성 C57 / BL6 마우스를 니모를 수행 (20 장애물의 18 가짜 동물). 이주 후, 우리는 방광 기능, 방광 질량, 신체 질량을 평가 하였다.
우리는 obstructed- 또는 가짜 운영 암컷 쥐들 사이에 사망률이 없었다; 전통적인 근위 pBOO-방법에서 기술 한 바와 같이, 우리는 근위 요도 주위의 봉합을 연결하고, 일시적으로 0.9 mm의 금속봉을 두었다. NEMO 2 주 후 방광 질량의 85 % 증가를 야기 평균 잔뇨량은 0.03 mL의 모의 동안 동물에 부분적으로 가려 래트 0.4 mL를가 하였다. 생쥐에서는 봉합 매 때 요도를 따라 배치 된 캐 뉼러 3 개 크기를 시험했다. 우리는 27 게이지 캐 뉼러를 사용하여 50 %의 사망률을 통해 동물 결과 것으로; 증가 방광 질량 원하는 응답을 생성하지 않았다 25 게이지 뉼러를 배치하는 단계; 26 게이지 캐 뉼러를 이용하여 최소한의 동물 사망률 (1/8) 아직 방광 질량 크게 2 배의 증가로 양호한 결과를 얻었다.
Introduction
일부 방광 출구 폐색 (pBOO)의 높은 유병률을 갖는다 심한 방광 장애 1 초래할 수있다; 스펙트럼은 양성 전립선 비대증으로 취득한 요도 협착 등 위에 후부 요도 밸브 또는 요도 밑 열림 증과 같은 선천성 기형 내지. 남성 육십년의 30 % 이상 및 2 세에 영향을 미치는 후자. 큰 환자 부담 및 pBOO과 관련된 엄청난 의료 비용이 증가 유출 저항 3에 대한 응답으로 공부 방광 리모델링에 투입 상당한 연구 노력을 보증합니다. 2006에서 2015까지 (220)를 통해 PubMed의 기사가 방광에 pBOO의 효과에 관한 발표되었다 색인.
pBOO에 대한 동물 모델은 같은 쥐 (5), 토끼 (6), 돼지 7 및 MOUS 등 여러 종 4에 고안되었지만전자 8, 9, 그러나 근위부 요도의 부분적인 방해를받은 암컷 쥐입니다 틀림없이 가장 일반적으로 사용되는 동물 모델; 방광 목 동물의 복부에 접근, 방광의 exteriorizing 및 해부 전통 근위부 요도 폐색 기술과 피할 수 있습니다. 장애물과 동물의 사망률 정도의 변동성 만 (11)이 프로 시저 (10)과 관련된 문제의 일부; 우리는 가짜 운영 동물, 근위부 요도 주위 절개는 방광 경부 (12)에서 신경 섬유의 손실과 상관 관계 생리적 변화에 이르게 것으로 나타났다. 이 발견은 여성 설치류에서 근위부 요도를 액세스 포함 가장 일반적으로 사용되는 pBOO 동물 모델이 영향을 미치는, 방광의 관련 구조 및 기능 변화와 탈 신경 손상에 이르게 것을 나타냅니다가짜와 방해 동물. 따라서, 다른 접근 방식 피 탈 신경 손상이 필요했다. 우리의 실험실 개발 및 가짜 운영 동물이 작동이되지 제어 동물과 구별했다 반면, 같은 기관의 질량과 잔뇨의 증가로 방광에서 예상되는 장애물 관련된 변화를 유도에 효과적인 신경을 살려주는 중간 요도 폐색을 (네모) 접근 방식을 평가 . 그 박리의 수준에 근접하게 놓여으로 또한 선 형상 요도 괄약근는 그대로 남아 있었다. 또한, 방광 폐색 질량 - 유도 증가 변동 전통적인 근위 요도 협착보다 낮았다 동물 사망률은 제로였다.
지금까지 설명 마우스에 대한 모든 pBOO 모델이 50 % 주변의 사망률을하는 동안 우리는 또한 성공적으로 방해 동물의 10 % 미만 사망률과 여성 쥐에서 니모를 적용했다. 마우스에 pBOO의 맥락에서 방광 리모델링을 공부하는 것은 applicabil 도움이됩니다유전자 변형의 전체 스펙트럼 성만.
여성 설치류 중반 요도 주위를 해부하면 기존의 근위부 폐쇄 모델에서 관찰 된 방광에서 바람직하지 혼란 구조적 또는 기능적 변화를 유도하지 않습니다. 그럼에도 불구하고, 중간 요도 수준에서 부분적인 폐쇄를 유도하는 것은 여전히 방광 비대를 유도하고 pBOO에 대한 동물 모델에서 예상대로, 잔뇨 증가했다. 중요한 것은, 마우스에서 NEMO을 수행하는 단계를 더 설치류 사실상 불가능하다 형질 전환 방법에 pBOO 방광 개조 조사를 연다.
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Protocol
다음 실험 프로토콜은 기관의 동물 관리위원회에 의해 승인되었다.
여성 쥐 1. 니모
- 예비
- 약 200g 하에서 3 % 이소 플루 란 마취를 계량 암컷 스프 라그 - 돌리 쥐를 배치 동물 체중 및 면도 요오드 수술 스크럽을 사용해 prepubic 영역을 3 회 소독한다.
- 다운 가열 패드, 테이프 뒷다리와 꼬리 또한 부드럽게 미끄럼 방지하기 위해서 녹화 된 20 게이지 angiocatheter과 방광 카테 테르를 꽂다.
- 해부
- 요도쪽으로 만져 치골에서 8mm 길이 방향 피부 절개를 수행하기 위해 메스를 사용합니다. 나중에 상처 봉합을 촉진하기 위해 양쪽에있는 피부를 들어 올립니다.
- 세로 미세 가위로 확산하여 스텐트 요도를 식별하는 데 퉁명스럽게 해부하다. 노출을 향상시키기 위해 미세 자기 유지 피부 후크를 배치요도.
- 수행 약간 부드러운 길이 요도 및 질의 평면을 개발하는 곡선 위의 요도 지느러미하여 확산. 그런 다음, 퉁명스럽게 요도 뒤에 4-0 실크 봉합사를 통과하고 외과 의사의 매듭의 이중 던져 준비합니다.
- 부분 요도 폐색
- 상기 angiocatheter 제거 요도에 0.9 mm 금속봉 병렬 배치하고, 후자는 여전히 그 후 쉽게 미끄러지도록 한 다음, 요도 및 금속 막대 주위에 매듭을 조인다.
- 3 이상의로드를 제거하기 전에 완만 장력을 사용하여 드로우 매듭을 고정. 봉합사는 길이 약 3mm 또는 폐쇄 이후 릴리스 실험의 일부인 경우 4mm 단부 잘랐다.
- 상처 폐쇄
- 흡수 꼰 봉합 4-0의 매장 단일 스티치를 사용하여 paraurethral 분비 대략적인.
- 같은 흡수 SUT를 사용하여 매장 수평 매트리스 스티치로 피부를 닫습니다URE. 참고 : 피부 관통 스티치에 대한 흡수성 봉합사를 사용하는 틀에 얽매이지 않는 것처럼 보일 수 있지만, 우리는 상처 감염 등의 합병증이 발생하지 않았고, 봉합사 제거는 피할 수 있습니다.
- 치료 후
- 주입 부 프레 노르 핀 0.1 ㎎ / ㎏ 피하 회복 케이지 래트를 배치하기 전에.
- 단일 보관되어 쥐에 처음 24 시간 동안 일부 소프트 복구 다이어트를 제공합니다. 이 기간 후, 절차 이전과 동일 쌍에 다시 집 동물은 잘 같은 치료 그룹에 속한다 제공.
- 방광의 크기 및 일반 복지를위한 매일 쥐를 확인; 적어도 매주 자신의 체중을 기록합니다.
여성 마우스 2. 니모
- 예비
- 약 18g 무게 암컷 C57BL / 6 마우스를 놓고 1.1.1에서 상세한 진행.
- 24 게이지의 중앙을 사용한 것 이외는, 단계 1.1.2의 상세한 진행iocatheter.
- 해부
- 요도쪽으로 만져 치골에서 6mm 길이 방향 피부 절개를 수행하기 위해 메스를 사용합니다.
- 세로 미세 가위로 확산하여 스텐트 요도를 식별하는 데 퉁명스럽게 해부하다. 유사 무딘 박리하여 요도에 복부 실행하는 신경 혈관 다발을 들어 올립니다.
- 수행 약간 부드러운 길이 요도 및 질의 평면을 개발하는 곡선 위의 요도 지느러미하여 확산. 그런 다음, 퉁명스럽게 요도 뒤에 5-0으로 비 흡수성 꼰 봉합을 통과하고 외과 의사의 매듭의 이중 던져 준비합니다.
- 부분 요도 폐색
- 1 ml 주사기로 angiocatheter 연결 방광에 생리 식염수를 0.1 mL의 주입.
- 요도에 26 게이지 캐뉼라 병렬 배치. angioca를 뒤로 당기면서 부드럽게 요도 및 정맥 주위의 매듭을 조여일.
- 3 이상이 정맥을 제거하기 전에 부드러운 긴장을 사용하여 던졌습니다으로 매듭을 고정합니다.
- 동물의 방광에 부드러운 압력시 (外耳道)에 나타나는 소변 테스트; 소변을 표현 할 수없는 경우에는 넥타이를 푸십시오. 그렇지 않으면, 봉합사는 약 3 맹 롱 끝나는 잘라.
- 상처 폐쇄
- 5-0 꼰 흡수성 봉합사를 사용하여 매장 수평 매트리스 스티치로 피부를 닫습니다.
- 치료 후
- 회복 케이지 마우스를 배치하기 전에, 0.1 ㎎ / ㎏을 피하 주사 부 프레 노르 핀.
- 단일 보관되어 마우스로 처음 48 시간 동안 일부 소프트 복구 다이어트를 제공합니다. 이 기간 후, 절차 이전과 동일 그룹에 다시 집 동물은 잘 같은 치료 그룹에 속한다 제공.
참고 : 오버 막혀 처리 할 때 무효화하지 않습니다과 n에서 죽을 것이다 시술 후 만져서 팽창 방광 24 시간와 마우스은 방해 합자의 제거를위한 마취 다시 촬영 이일하지 않는 한 - 1 내선. - 방광의 크기 및 일반 복지를위한 매일 쥐를 확인; 적어도 매주 자신의 체중을 기록합니다.
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Representative Results
여성 쥐에서 신경을 살려주는 중간 요도 폐색 (네모)
인류
우리는 지금까지 40여 암컷 쥐에 중간 요도 폐색을 수행하고 더 치사 없었다.
방광 질량
차단 된 래트가 85 % 증가 (p = 0.004으로 변환 0.60 %의 평균 상대 방광 질량 있었을 때 보통 상대적 방광 질량 (방광 투 체질량 비율) 허위 조작 동물, 0.33 % 이주 수술 후이었다 도 1).
잔여 소변
가짜 운영 쥐 우리가 대기음 수있는 사실상 잔류 소변 없었다기관 절개시 직접 방광 천자에 의해 대조적으로 요도 폐색 동물의 평균 잔뇨량은 0.42 mL로 유의하게 더 컸다 (p = 0.01, 그림 2 ).
암컷의 신경 보존 성 요도 막 (NeMO)
인류
전반적으로, 18 마리의 암컷 쥐가 가짜 NeMO 과정을 겪었고, 그들 중 하나가 사망했다. 필요한 방해 정도를 교정하기 위해 우리는 봉합사를 묶을 때 요도를 따라 배치 된 3 가지 직경의 캐뉼라 (25 게이지, 26 게이지 및 27 게이지)를 평가했습니다. 25 게이지 캐뉼라를 요도를 따라 자리 표시 자로 사용했을 때 5 마리 중 아무도 죽지 않았습니다 ( 그림 3 ). 반면에 작은 크기의 자리 표시 자에서는 사망률이 크게 증가했습니다. 1 / 8 또는 5/8 마우스가 26 게이지 또는 27각각 -gauge 정맥 (P = 0.039, 피셔의 정확한 시험).
방광 질량
효과적으로 체질량 비율 방광을 증가시키지 않은 25 게이지 캐 뉼러를 사용하여 암컷 마우스에서 NEMO (도 4). 26 게이지 캐뉼라의 사용은 상대적으로 방광 질량 하였다 (p = 0.04)의 2 배 이상 증가 하였다. 우리는 27 게이지 틀을 적용하면 상대적으로 방광 질량에서 60 % 이상 증가한 2 주 (p = 0.004) 후에 발생 하였다.
잔여 소변
랫트와 유사하게, 암컷 마우스는 마취 유도에 무효가되는 경향이있다. 블래 수확 할 때, 우리는 포셉 방광 경부를 흡장 및 뇨와 소변을 배출 후 방광을 칭량이 잔류 뇨 본 정확한 계산으로 허용 방광 수확. 요도를 따라 25 게이지 또는 26 게이지 캐뉼라를 배치 한 PBOO는 2 주 이내에 잔뇨를 변화시키지 않았습니다 ( 그림 5 ). 주목할 만하게도, 마취 유도 동안 빈둥 거리는 동물은 극히 적으며, 이것은 유도되었을 때 사실상 모두 공백 인 쥐와는 대조적입니다. 27 게이지 캐 뉼러를 사용하여 NeMO를 생존 한 3 마리 생쥐에서 평균 잔뇨량은 각 shams에 비해 3 배 증가했습니다. 그러나 그 차이는 통계적으로 유의미하지 않았다.
그림 1. NeMO는 효과적으로 2 주 후 방광 질량을 증가시킵니다. NeMO는 2 주 이내에 방광 - 대 - 몸 - 질량 비율이 85 % 증가했다 (p = 0.004; § ).
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2 주 니모 후 잔여 소변 2. 표시된 증가 그림. 가짜 운영 쥐가 바늘 흡인 방광 수확의 시간이 될 수 실질적으로 잔류 소변을했다 없지만, 중간 요도 폐색 동물 (0.013 = P; §) 평균 잔여 소변의 약 0.4 mL로했다.
부분적인 방해의 정도 그림 3. 사망률 증가합니다. 18 마우스 중 하나는 가짜 NEMO 과정을 거친 후 사망했다. 요도를 따라 자리로 25 게이지 캐 뉼러를 사용하는 경우, 모든 5는 각각, (p = 0.039 26 게이지 또는 27 게이지 캐뉼라, 피셔의 정확한 사용하는 경우 1/8 또는 5/8의 마우스가 죽은 반면 쥐 생존 작동 테스트).
<강한> 그림 4. 2 주 후 상대 방광 질량의 효과적인 증가 니모 결과 중 26 게이지, 27 게이지 자리 표시 자. 25 게이지 캐 뉼러를 사용하여 암컷 마우스에 대하여 니모 방광 질량 (§)에서 현저한 증가를 초래하지 않았다; 유일 26 게이지 뉼러 사용한 경우, 상대 방광 질량에 걸쳐 2 배 증가가 발생 (p = 0.04; †); 27 게이지 자리와 장애물 상대 방광 질량에서 60 % 이상 증가 하였다 (p = 0.004; ‡).
그림 5. 니모 후 2 주 비우기 방광을 유지했다. 25 게이지 또는 니모 절차를 수행하는 동안 요도를 따라 26 게이지 캐뉼라를 사용하여 이주 (§) 후 잔뇨의 변화를 초래하지 않았다. 평균 잔류 UR의 3 배 증가통계적 유의성에 도달하지 않은 가짜에 비해 27 게이지 그룹 오프라인 볼륨 (N 방해 = 3; †).
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Discussion
동물의 사망률은 많은 보고서 10, 11, 13을 15 % 이상에서 근위부 요도에서 pBOO의 전통적인 모델의 주요 관심사 중 하나입니다. 니모는 암컷 쥐에 적용 할 때 최소한의 사망률을 보인다. 생쥐의 근위부 요도 폐쇄는 기술적으로 더 도전 쥐에 비해 때문에 더 많은 경향이 합병증이다. 우리 중반 요도 접근 방식에 대한 자리 표시 자로서 26 게이지 캐뉼라를 사용하여, 우리는 최소한의 동물 사망했다. 우리는 단지 2 아웃 (18)의 마우스 오버 차단 된 26 게이지 캐 뉼러를 사용하여 암컷 마우스에서 NEMO인가 진행중인 연구에서 (데이터는 보이지 않음). 예 차단 마우스의 절반 이상 27 게이지 뉼러로 작은 자리 사용 인해 요폐 방광 파열 과잉 폐쇄에 죽었다. 따라서, 우리는 26 게이지 자리는 약 18g의 암컷 생쥐을위한 합리적인 구경 할 생각.
bladder mass의 증가 는 인간 질병의 pBOO의 특징 중 하나입니다. 우리는 NeMO가 쥐뿐만 아니라 랫에서 2 주만에 방광 질량의 유의 한 증가를 효과적으로 유도 할 수 있음을 확인했습니다. 근위부 요도에서 pBOO를 투여 한 후 방광의 평균 증가는 2 주 후에 2.5 배 이상이며 따라서 NeMO 12 이후에 관찰 된 것보다 훨씬 더 높습니다. 그러나 기관지 질량의 과도한 증가는 연구자가 pBOO를 적용 할 때 모델링을 목표로하는 대다수의 부종이있는 폐쇄성 폐색증을 반영하지는 않습니다. 이와 관련하여 NeMO는 기존의 근위부 pBOO보다 인간의 병리학에 훨씬 더 적합한보다 완화 된 개조 반응을 통해 덜 침습적이며 잘 견딜 수있는 pBOO 모델을 제공합니다. 근위부 pBOO에서 방광 종괴가 더 두드러지게 증가하면 방광경 주위의 해부로 인한 퇴행성 손상과 관련이있을 가능성이 높습니다. denervation은 배뇨근 - 괄약근 누화를 위태롭게 할 수 있습니다.차에도 가짜 운영 동물 (12)의 기능 출구 폐색을 일으킬.
잔여 소변도 크게 단지 2 주 후에 니모을받은 암컷 쥐에서 증가 하였다. 플레이스 홀더는 마우스에서 잔류 뇨의 양이 증가하는 경향으로 한편 생쥐 만 27 게이지를 사용하여 캐 뉼러. 가스 마취를 배치 할 때 쥐 거의 모든 무효하면서 그러나, 우리는 거의 무효가 유발 된 쥐에이 관찰되지 않았다. 마우스이 아닌 배뇨 행동은 아마도 마스크 잔여 소변의 진정한 금액을 향후 연구에서 배뇨를 유도하는 또 다른 자극을 필요로한다.
암컷 쥐에서 요도를 따라 0.9 mm 막대를 이용하여 폐색의 정도가 방광 질량 잔뇨 분명 증가 최소한 동물의 사망을 조합 암컷 마우스에서 NEMO 대한 방해의 정도를 보정하기 적절한 것으로 보이지만 더도전. 한편, 25 게이지 캐 뉼러를 사용하는 반면에, 27 게이지 캐 뉼러를 사용하여 방광 질량에서 검출 가능한 증가를 유도하지 않았다는 pBOO을받은 생쥐의 절반 이상에 걸쳐 폐쇄증 결과. 만 26 게이지 정맥은 낮은 동물의 사망률과 함께 장기 성장의 측면에서 적절한 응답을했다.
pBOO 여성보다 남성에서 분명히 더 널리 때문에 인간 pBOO을 모델링 할 때, 남성 동물을 사용하는 것이 바람직 할 것이다. 분명 중간 요도 폐색 (네모) 기술을 살려주는 우리의 신경 조직 리모델링을 시작하는 염증 반응에 영향을 미치는 동물의 호르몬 상태를 받아들이는 이러한 단점을 해결하지 않습니다. 낮은 변이 생쥐에서 NEMO 낮은 동물 사망률 그러나, 방광의 조사가 매우 큰 설치류 한정되는 형질 전환 방법의 전체 스펙트럼 의무 개조 할 것이다.
요약하면, 암컷 쥐와 암컷 쥐 NEMO입니다쉽게 할 수, 낮은 동물의 사망률을 가지고 있으며, 방광 목에 절개로 인한 방광의 탈 신경 손상을 방지 할 수 있습니다.
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Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Female rat | Charles-River Canada | Sprague Dawley Rat (Crl:SD); Strain Code: 400 | about 200 g |
| Isoflorane vaporizer | Benson medical industries inc. | TEC III Isoflurane; product code: 53-T3ISO | |
| Isoflorane | Fresenius Kabi Animal Health | Isoflorane; product code CP0406V2 | 250 mL bottle |
| Disposable scalpel | Ted Pella, Inc. | #15 Sterile, Stainless Steel Scalpels; catalogue number 549-9-15S | |
| Microscopy forceps | Ted Pella, Inc. | Aesculap Microscopy Forceps, Finepoint, 115mm; product number 5443 | |
| Adson forceps | Ted Pella, Inc. | Aesculap Adson Dissection Forceps, Curved, 120mm; product number 5002-9 | |
| Curved surgical scissors | Ted Pella, Inc. | Surgical Scissors, Curved, S/S, 105mm; catalogue number 1376 | |
| 0.9 mm inox metal rod | goodfellow.com | Stainless Steel - AISI 316L Wire Diameter:0.9mm; order code 911-684-65 | |
| Skin hooks - self made from inox steel | goodfellow.com | Stainless Steel - AISI 316L Wire Diameter:0.9mm; order code 911-684-65 | |
| 4-0 Silk suture | esutures.com | 4-0 Sofsilk black 98" strand; product number LS640 | |
| 5-0 Vicry suture | esutures.com | 5-0 Vicryl undyed 27" RB-1 taper; product number J213H | |
| Needle holder | Medsupplier.com | Integra Miltex Carb-N-Sert Baumgartner Needle Holder - 5 1/2"; product code SKU NEE4484-8-40TC SKU NEE4484-8-40TC SKU NEE4484-8-40TC |
|
| Temgesic (Buprenorphine) | first veterinary supply | Buprenex 0.3MG/ml inj amps; item #075701 | |
| 1 mL syringe with 27 G needle | Fisher Scientific | BD Tuberculin Syringe, BD 309623 | |
| 20 G Angiocath | Fisher Scientific | Andwin Scientific ANGIOCATH 20 GA; Catalog No. NC9561906 | |
| Recovery diet | clearh2o | DietGel 31M; 72-08-5022 | |
| C57Bl/6 female mice | Charles-River Canada | C57BL/6 Mouse (C57BL/6NCrI); Strain Code: 027 | about 18 g |
| 24 G angiocath | Fisher Scientific | Hanna Pharmaceutical Supply Co., Inc. IV CATH ANGIOCATH 24GX3/4IN; Catalog No. NC9814340 | |
| 5-0 Ethibond | esutures.com | 5-0 Ethibond green 30" RB-1 taper; product number X550H | |
| 26 G syringe needle | Sigma-Aldrich | BD Precisionglide syringe needle, Gauge 26; z192392 | |
| Normal Saline | Baxter | 0.9% Sodium Chloride Injection, USP, 100 mL MINI-BAG; product code 2B0043 |
References
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