Summary
modelagem tradicional de obstrução da saída da bexiga parcial em roedores é cheio com a mortalidade dos animais. Uma lesão desnervação de dissecção em torno da uretra proximal e do colo da bexiga também é de grande preocupação. Nós desenvolvido e avaliado um modelo de obstrução mid-uretral segura e confiável, evitando as deficiências do modelo tradicional.
Abstract
obstrução da saída da bexiga parcial (pBOO) tem alta prevalência, causas carga paciente significativa, e os custos de saúde imensos. O modelo animal mais comum para investigar remodelação da bexiga em pBOO são roedores do sexo feminino submetidos a obstrução parcial na uretra proximal. Variabilidade no grau de obstrução e a mortalidade dos animais são os principais preocupações com obstrução proximal. Além disso, dissecando em torno da uretra proximal e do colo da bexiga compromete inervação da bexiga.
Nós desenvolvemos um modelo de obstrução mid-uretral poupadores de nervo (Nemo) para pBOO evitando as desvantagens do modelo tradicional. Nós nos aproximamos da uretra apenas inferior à sínfise púbica, o que evitou a necessidade de laparotomia, bem como para dissecção nesta área; Também, o esfíncter uretral estriado permaneceu intacta. Foi realizada nemo em ratos Sprague-Dawley do sexo feminino (12 obstruções, 6 animais sham), bem como em ratinhos fêmea C57 / BL6 (20 obstruçãos, 18 animais sham). Depois de duas semanas, avaliamos a função da bexiga, a massa da bexiga, e massa corporal.
Nós não tivemos mortalidade entre ratas obstructed- ou operados por simulação; tal como descrito para o proximal tradicional pBOO-método, que amarrado a sutura em torno da uretra proximal e uma haste de metal colocado temporariamente 0,9 milímetros. Nemo induziu um aumento de 85% em massa da bexiga após duas semanas, o volume médio de urina residual foi de 0,4 mL em ratos parcialmente obstruída enquanto apenas 0,03 ml em animais sham. Em ratinhos, foram testados 3 tamanhos de cânulas que colocados ao longo da uretra quando atar o fio de sutura. Descobrimos que a utilização de uma cânula de calibre 27 resultou em mais de mortalidade dos animais 50%; colocação da cânula de calibre 25 não deu a resposta desejada no aumento da massa da bexiga; utilizando uma cânula de calibre 26, produziu resultados favoráveis com a mortalidade mínima dos animais (1/8) ainda um aumento significativo de 2 vezes em massa da bexiga.
Introduction
Parcial obstrução da saída da bexiga (pBOO) tem uma prevalência elevada e pode resultar em disfunção da bexiga grave 1; o espectro varia de malformações congénitas, tais como válvulas de uretra posterior ou hypospadias, mais de estreitamento uretral adquiridos a hiperplasia benigna da próstata. O último que afecta mais de 30% dos homens de sessenta anos e mais velhos 2. Grande fardo paciente e os custos de saúde associados com imensas pBOO justificar o esforço de investigação considerável colocar em estudar a remodelação da bexiga em resposta à resistência aumentada saída 3. De 2006 até 2015, mais de 220 PubMed indexados artigos foram publicados sobre o efeito de pBOO na bexiga urinária.
Embora os modelos animais para pBOO Elaboraram-se várias espécies, tais como 4 a 5 de rato, o coelho 6, 7 porco, e compue 8, 9, sem dúvida, o modelo animal mais habitualmente utilizada, porém, são ratos do sexo feminino submetidos a obstrução parcial da uretra proximal; acesso ao abdómen dos animais, exteriorizante da bexiga, e dissecção em torno do pescoço da bexiga são inevitáveis com esta técnica obstrução uretral proximal tradicional. Variabilidade no grau de obstrução e a mortalidade dos animais são apenas alguns dos problemas associados com este procedimento 10, 11; mostrou-se que em animais de engano operados, dissecção em torno da uretra proximal leva a alterações fisiológicas que se correlacionam com perda de fibras nervosas no colo da bexiga 12. Esta descoberta indica que o modelo animal pBOO mais utilizada, a qual envolve o acesso a uretra proximal em roedores do sexo feminino, conduz a uma lesão desnervação com alterações estruturais e funcionais associadas da bexiga, afectandofarsa e animais obstruídas. Por conseguinte, foi necessário um método alternativo evitar lesões desnervação. O nosso laboratório desenvolvidos e avaliada uma abordagem obstrução médio-uretral poupadores de Nervo (nemo), eficaz na indução de alterações associadas à obstrução esperada na bexiga, tais como aumento da massa do órgão e urina residual, enquanto que os animais operados de forma simulada foram indistinguíveis dos animais de controlo não operados . Além disso, o esfíncter uretral estriado permaneceu intacta como ela se encontra próximo do limite de dissecção. Além disso, a variabilidade no aumento induzido por obstrução em massa da bexiga foi significativamente menor do que na obstrução uretral proximal tradicional e a mortalidade dos animais foi zero.
Nós também aplicado com sucesso nemo em ratinhos fêmea com uma mortalidade inferior a 10% nos animais obstruídos, enquanto que todos os modelos pBOO para ratinhos descritos até à data foram associadas com uma mortalidade de cerca de 50%. Estudar remodelação da bexiga no contexto de pBOO em ratos irá beneficiar de applicabildade de todo o espectro de modificações transgénicos.
Dissecando em torno do meio da uretra em roedores do sexo feminino não induz as alterações estruturais ou funcionais indesejáveis e de confusão na bexiga urinária observado no modelo de obstrução proximal tradicional. No entanto, a indução de uma obstrução parcial no nível médio-uretral ainda induz a hipertrofia da bexiga e aumento da urina residual, como esperado a partir de um modelo animal para pBOO. Importante, realizando nemo em ratinhos abre investigação de remodelação da bexiga em pBOO a métodos transgénicos, que são praticamente inexistentes em roedores maiores.
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Protocol
O protocolo experimental seguinte foi aprovado pelo comitê de cuidados com os animais da instituição.
1. Nemo em ratas
- Preparação
- Colocar um rato fêmea Sprague-Dawley pesando cerca de 200 g sob anestesia de isoflurano a 3%, peso do animal, e barbear e desinfectar a área pré-púbica 3 vezes utilizando uma limpeza cirúrgica iodo.
- Em uma almofada de aquecimento, fita membros posteriores e cauda para baixo e cateterização da bexiga com um angiocateter de calibre 20, que também é delicadamente gravada para baixo para evitar o deslizamento.
- dissecação
- Usar um bisturi para efectuar uma incisão na pele 8 milímetros longitudinal a partir da sínfise púbica palpável para o meato uretral. Levantar a pele de ambos os lados para facilitar o fechamento da ferida mais tarde.
- Dissecar sem rodeios para identificar a uretra stent espalhando longitudinal com tesoura fina. Coloque ganchos pele fina auto-retenção para melhorar a exposiçãoda uretra.
- Executar alguma suave longitudinal espalhamento utilizando tesouras curvas dorsal para a uretra, para desenvolver o plano entre a uretra e da vagina. Então, sem rodeios passar uma sutura de seda 4-0 atrás da uretra e preparar o duplo lance do nó de um cirurgião.
- Obstrução uretral parcial
- Remover o angiocateter, colocar uma haste de metal 0,9 milímetros paralela à uretra, e, em seguida, apertar o nó em torno da uretra e do metal da haste, de modo que o último ainda facilmente desliza para fora a partir daí.
- Fixar o nó com mais 3 lances usando tensão suave antes de retirar a haste. Cortar o fio de sutura termina cerca de 3 mm long, ou 4 mm se libertação posterior de obstrução faz parte da experiência.
- fechamento da ferida
- Aproximar as glândulas uretrais usando um ponto único enterrado de absorvível trançado sutura 4-0.
- Feche a pele com um ponto colchão horizontal enterrado usando o mesmo sut absorvívelUre. Nota: Embora possa parecer pouco convencional usar uma sutura absorvível para um ponto de penetração cutânea, não encontramos complicações como infecções da ferida e que a remoção da sutura pode ser evitada.
- Após o cuidado
- Injectar buprenorfina 0,1 mg / kg subcutaneamente antes de colocar o rato numa gaiola de recuperação.
- Oferecer alguma dieta macia da recuperação para as primeiras 24 h ao único rato alojado. Após este período, animais de casa novamente nos mesmos pares que antes do procedimento desde que eles estão indo bem e pertencem ao mesmo grupo de tratamento.
- Verifique diariamente os ratos quanto ao tamanho da bexiga e ao bem-estar geral; Registrar seu peso pelo menos uma vez por semana.
2. NeMO em Ratos Femininos
- Preparação
- Coloque um rato C57bl / 6 fêmea pesando cerca de 18 g e proceda como detalhado no passo 1.1.1.
- Proceder conforme detalhado no passo 1.1.2, exceto usar umiocatheter.
- dissecação
- Usar um bisturi para fazer uma incisão na pele de seis milímetros longitudinal a partir da sínfise púbica palpável para o meato uretral.
- Dissecar sem rodeios para identificar a uretra stent espalhando longitudinal com tesoura fina. Levantar o feixe neuro-vasculares execução ventralmente na uretra por dissecção romba análogo.
- Executar alguma suave longitudinal espalhamento utilizando tesouras curvas dorsal para a uretra, para desenvolver o plano entre a uretra e da vagina. Então, sem rodeios passar uma sutura 5-0 não absorvível trançado atrás da uretra e preparar o duplo lance do nó de um cirurgião.
- Obstrução uretral parcial
- Ligue o angiocateter com uma seringa de 1 ml e injectar 0,1 ml de solução salina normal para a bexiga.
- Coloque uma cânula de calibre 26, paralela à uretra. Aperte levemente o nó em torno da uretra e cânula enquanto puxa de volta o angiocaº.
- Fixar o nó com mais 3 lances usando tensão suave antes de retirar a cânula.
- Teste para a urina que aparece no meato mediante uma pressão suave sobre a bexiga do animal; afrouxar o laço se incapaz de expressar urina. Caso contrário, o corte da sutura termina cerca de 3 mm long.
- fechamento da ferida
- Feche a pele com um ponto colchão horizontal enterrado usando uma sutura absorvível 5-0 trançado.
- após o cuidado
- Injectar 0,1 mg / kg de buprenorfina por via subcutânea, antes de colocar o rato em uma gaiola de recuperação.
- Oferecer alguma dieta de recuperação suave para as primeiras 48 h para o mouse Alojado única. Após este período, animais da casa novamente nos mesmos grupos que antes do procedimento, desde que estão fazendo bem e pertencem ao mesmo grupo de tratamento.
NOTA: Os ratos com uma palpável distendido bexiga 24 h após o procedimento que não anulará quando manuseado são over-obstruída e vai morrer dentro do next 1 - 2 dias a menos que levado de volta sob anestesia para a remoção da ligadura obstructivo. - Verificar os ratinhos diariamente para o tamanho da bexiga e bem-estar geral; registar o seu peso pelo menos semanalmente.
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Representative Results
-Nervo poupadores Mid-obstrução uretral (Nemo) em ratas
Mortalidade
Foi realizada uma obstrução mid-uretral em mais de 40 ratas tão longe e não tinha mortalidades.
massa da bexiga
Média massa bexiga relativa (bexiga-a-corpo-massa-rácio) em animais com operação simulada foi de 0,33% duas semanas após o procedimento, enquanto ratos obstruídas tinha uma massa bexiga média relativa de 0,60%, o que se traduz num aumento de 85% (p = 0,004 ; Figura 1).
A urina residual
Sham ratos operados tinha praticamente nenhuma urina residual que poderíamos aspirarpor punção directa da bexiga na altura da colheita de órgãos, animais obstrução médio-uretral em contraste tinham um valor médio significativamente maior de urina residual de 0,42 ml (p = 0,01; Figura 2).
-Nervo poupadores de Mid-obstrução uretral (nemo) em ratinhos fêmea
Mortalidade
No geral, 18 ratos fêmeas foram submetidos a procedimento Nemo farsa, e um deles morreu. A fim de calibrar o necessário grau de obstrução, avaliou-3 diâmetros diferentes de cânulas (de calibre 25, de calibre 26, e de calibre 27) colocadas ao longo da uretra quando atar o fio de sutura. Nenhum dos 5 ratinhos morreram quando foi utilizada uma cânula de calibre 25 como um marcador de posição ao longo da uretra (Figura 3). Por outro lado, a mortalidade aumentou significativamente com os marcadores de tamanho mais pequeno. 1/8 ou 5/8 ratinhos morreram quando se utiliza um de calibre 26 ou 27cânula -gauge, respectivamente (p = 0,039, teste exacto de Fisher).
massa da bexiga
Nemo em ratos fêmeas usando uma cânula de calibre 25 não efectivamente aumentar bexiga a proporção de massa corporal (Figura 4). O uso de uma cânula de calibre 26, resultou num aumento mais de duas vezes em massa bexiga relativa (p = 0,04). Quando foi aplicado um marcador de calibre 27 um aumento de mais de 60% em massa em relação bexiga ocorreu após 2 semanas (p = 0,004).
A urina residual
Semelhante a ratos, ratinhos fêmea tendem a anular na indução da anestesia. Quando a colheita das bexigas, que ocluída do colo da bexiga com uma pinça e pesava da bexiga com a urina e depois drenar a urina, o que permitiu o cálculo exacto da urina residual na presente colheita bexiga. PBOO colocando um de calibre 25 ou de uma cânula de calibre 26 ao longo da uretra não resultou numa alteração na urina residual dentro de 2 semanas (Figura 5). Nomeadamente, apenas muito poucos animais anulado durante a indução da anestesia, o que está em contraste com os ratos que praticamente nulas quando induzidas. Nos 3 murganhos sobreviventes nemo usando uma cânula de calibre 27, o volume de urina residual foi aumentado em 3 vezes em comparação com os respectivos fronhas. No entanto, a diferença não atingiu significância estatística, provavelmente devido à baixa n.
Figura 1. nemo eficazmente induz um aumento na massa de bexiga após 2 semanas. Nemo levou a um aumento de 85% na bexiga-a-corpo-massa-rácio dentro de 2 semanas (p = 0,004; §).
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Figura 2. Aumento Marcado em urina residual 2 Semanas depois nemo. Enquanto os ratos sujeitos a operação simulada tinha virtualmente qualquer urina residual que poderia ser aspirado-agulha no momento da colheita da bexiga, obstrução animais mid-uretral tinha quase 0,4 mL de urina residual a média (p = 0,013; §).
Figura 3. mortalidade aumenta com o grau de obstrução parcial. Um em cada 18 ratinhos morreram após procedimento simulado nemo. Ao utilizar uma cânula de calibre 25 como um marcador de posição ao longo da uretra, todos os 5 ratinhos sobreviveram operada, enquanto que 1/8 ou 5/8 ratinhos morreram quando se utiliza uma cânula de calibre 26 ou de calibre 27, respectivamente (p = 0,039, Fisher exacto teste).
<forte> Figura 4. 26-gauge e marcador de posição de calibre 27 durante nemo resultado no aumento efectivo da bexiga Relativa de massa depois de 2 semanas. Nemo em ratos fêmeas usando uma cânula de calibre 25 não resultou num aumento significativo na massa da bexiga relativa (§); quando foi usada uma única cânula de calibre 26, um aumento de mais de duas vezes em massa da bexiga ocorreu relativa (p = 0,04; †); obstruções com um marcador de calibre 27 resultou num aumento de mais de 60% em massa da bexiga relativa (p = 0,004; ‡).
Figura 5. Manteve o esvaziamento da bexiga 2 Semanas depois nemo. Usando um de calibre 25 ou de uma cânula de calibre 26 ao longo da uretra durante procedimento nemo não resultou numa alteração na urina residual após 2 semanas (§). O aumento de 3 vezes em ur residual significativovolume de ine no grupo de calibre 27 em comparação com fronhas não atingiram significância estatística (obstruída n = 3; †).
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Discussion
A mortalidade dos animais é uma das principais preocupações do modelo tradicional de pBOO na uretra proximal, em 15% ou mais em muitos relatórios 10, 11, 13. Nemo parece ter mortalidade mínima quando aplicado em ratos fêmeas. obstrução uretral proximal em murganhos é tecnicamente mais exigente do que em ratos e, portanto, ainda mais propensos a complicações. Utilizando uma cânula de calibre 26 como um espaço reservado para a nossa abordagem mid-uretral, tivemos apenas um mínimo de mortalidade animal. Em um estudo em curso em que aplicado nemo em ratos fêmeas usando uma cânula de calibre 26, apenas 2 dos 18 ratinhos foram sobre-obstruída (dados não mostrados). Utilizando um marcador de posição menor tal como uma cânula de calibre 27 ao longo de metade dos ratinhos morreu obstruída devido a um excesso de obstrução com retenção urinária ou de ruptura da bexiga. Por isso, consideramos um espaço reservado de calibre 26 para ser um calibre razoável para camundongos fêmeas de cerca de 18 g.
Aumento da massa da bexiga é uma das marcas de pBOO em doenças humanas. Foram identificados nemo para induzir de forma eficaz um aumento significativo na massa da bexiga após apenas 2 semanas de ratos, bem como em ratinhos. Aumento médio em massa da bexiga após pBOO na uretra proximal é superior a 2,5 vezes depois de 2 semanas e, portanto, muito mais elevados do que o que foi observado após 12 nemo. Tal aumento excessivo da massa órgão, entretanto, não refletem a maioria dos uropatias obstrutivas infravesical que os pesquisadores visam modelar ao aplicar pBOO; a este respeito, nemo oferece um modelo pBOO menos invasiva e bem tolerada com uma remodelação-resposta mais moderada, que é muito mais próxima do que a patologia humana pBOO proximal tradicional. O aumento mais pronunciado em massa da bexiga em pBOO proximal está provavelmente relacionado com uma lesão desnervação resultante de dissecção em torno do colo da bexiga; desnervação, em seguida, pode comprometer detrusor-esfíncter diafonia umnd causar uma obstrução funcional, mesmo em sham animais operados 12.
A urina residual foi também significativamente aumentada em ratos do sexo feminino submetidos nemo após apenas 2 semanas. Em ratinhos, por outro lado, utilizando apenas a cânula de calibre 27 como um marcador de posição tende a aumentar a quantidade de urina residual em ratinhos. No entanto, enquanto os ratos praticamente nulas, quando colocada sob anestesia gasosa, não observamos esta em ratinhos em que apenas muito poucos anulado quando induzidas. Este comportamento não-micção de ratos provavelmente mascara a verdadeira quantidade de urina residual e requer outro estímulo para induzir micção em estudos futuros.
Enquanto o grau de obstrução usando uma vareta de 0,9 milímetros ao longo da uretra em ratas parece ser adequado, combinando a mortalidade dos animais mínima com um claro aumento em massa da bexiga e a urina residual, calibrar o grau de obstrução para nemo em ratinhos fêmea é maisdesafiador. Por um lado, utilizando uma cânula de calibre 25 não levou a um aumento detectável na massa da bexiga, utilizando a cânula de calibre 27, por outro lado resultou na sobre-obstrução em mais de metade dos ratos submetidos a pBOO. Apenas a cânula de calibre 26 tiveram uma resposta razoável em termos de crescimento de órgãos juntamente com uma mortalidade dos animais seja baixa.
Desde pBOO é claramente mais prevalente em homens do que em mulheres, usando animais machos seria preferível ao modelar pBOO humana. Nossa nervo poupadores técnica meados de obstrução uretral (Nemo), obviamente, não aborda esta lacuna de aceitar o status hormonal dos animais influencia a resposta inflamatória que inicia remodelação do tecido. A baixa variabilidade e baixa mortalidade dos animais de nemo em ratinhos, no entanto, vai fazer investigação da bexiga remodelação propícios para o espectro completo de métodos transgénicos, que são muito limitadas em roedores maiores.
Em resumo, para nemo ratas e ratos fêmea estáfácil de fazer, tem uma baixa mortalidade dos animais e evita a lesão denervação para a bexiga resultante de dissecção ao redor do colo da bexiga.
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Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Female rat | Charles-River Canada | Sprague Dawley Rat (Crl:SD); Strain Code: 400 | about 200 g |
| Isoflorane vaporizer | Benson medical industries inc. | TEC III Isoflurane; product code: 53-T3ISO | |
| Isoflorane | Fresenius Kabi Animal Health | Isoflorane; product code CP0406V2 | 250 mL bottle |
| Disposable scalpel | Ted Pella, Inc. | #15 Sterile, Stainless Steel Scalpels; catalogue number 549-9-15S | |
| Microscopy forceps | Ted Pella, Inc. | Aesculap Microscopy Forceps, Finepoint, 115mm; product number 5443 | |
| Adson forceps | Ted Pella, Inc. | Aesculap Adson Dissection Forceps, Curved, 120mm; product number 5002-9 | |
| Curved surgical scissors | Ted Pella, Inc. | Surgical Scissors, Curved, S/S, 105mm; catalogue number 1376 | |
| 0.9 mm inox metal rod | goodfellow.com | Stainless Steel - AISI 316L Wire Diameter:0.9mm; order code 911-684-65 | |
| Skin hooks - self made from inox steel | goodfellow.com | Stainless Steel - AISI 316L Wire Diameter:0.9mm; order code 911-684-65 | |
| 4-0 Silk suture | esutures.com | 4-0 Sofsilk black 98" strand; product number LS640 | |
| 5-0 Vicry suture | esutures.com | 5-0 Vicryl undyed 27" RB-1 taper; product number J213H | |
| Needle holder | Medsupplier.com | Integra Miltex Carb-N-Sert Baumgartner Needle Holder - 5 1/2"; product code SKU NEE4484-8-40TC SKU NEE4484-8-40TC SKU NEE4484-8-40TC |
|
| Temgesic (Buprenorphine) | first veterinary supply | Buprenex 0.3MG/ml inj amps; item #075701 | |
| 1 mL syringe with 27 G needle | Fisher Scientific | BD Tuberculin Syringe, BD 309623 | |
| 20 G Angiocath | Fisher Scientific | Andwin Scientific ANGIOCATH 20 GA; Catalog No. NC9561906 | |
| Recovery diet | clearh2o | DietGel 31M; 72-08-5022 | |
| C57Bl/6 female mice | Charles-River Canada | C57BL/6 Mouse (C57BL/6NCrI); Strain Code: 027 | about 18 g |
| 24 G angiocath | Fisher Scientific | Hanna Pharmaceutical Supply Co., Inc. IV CATH ANGIOCATH 24GX3/4IN; Catalog No. NC9814340 | |
| 5-0 Ethibond | esutures.com | 5-0 Ethibond green 30" RB-1 taper; product number X550H | |
| 26 G syringe needle | Sigma-Aldrich | BD Precisionglide syringe needle, Gauge 26; z192392 | |
| Normal Saline | Baxter | 0.9% Sodium Chloride Injection, USP, 100 mL MINI-BAG; product code 2B0043 |
References
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