Summary
큐 반응성 마약 복용 경험을 갈망 하 고 절제 인간에서 재발로 연결 된 단서에 감도로 개념입니다. 큐 반응성은 다음의 자체 관리 하 고 금 욕을 강요 큐 반응성 테스트에서 appetitive 접근 동작이 발생 하는 마약 관련 신호를 향해 측정 attentional 오리엔테이션에 의하여 쥐에서 모델입니다.
Abstract
코카인 사용 장애 (새김 질감) 반복적인 자기 관리는 이전 중립 자극 얻을 인센티브 값의 궤적을 따릅니다. 큐 반응성, 이전 마약 복용 경험에 연결 하는 단서에 감도 인간의 갈망 절제 동안에 저명한 역할을 한다. 큐 반응 잠복기 및 인간 연구에서 appetitive 접근 행동으로 측정은 마약 관련 신호를 향해 attentional 방향으로 평가 될 수 있다. 여기 쥐가 코카인을 실시할 훈련에 큐 반응성의 평가 설명 합니다. 코카인 자가 투여는 이산 신호 조절된 reinforcers (즉, 집 빛, 빛 자극, 주입 펌프 소리) 역할의 프레 젠 테이 션과 대응 됩니다. 절제의 기간, 이전 코카인 주입와 결합 하 여 개별 단서와 함께 코카인 자체 관리 컨텍스트에서 레버 프레스 큐 반응으로 측정 됩니다. 이 모델은 큐 반응성을 억제 하 고 따라서 재발 취약점을 수정 하는 pharmacotherapies 평가로 큐 반응성 프로세스 또한 기본 neurobiological 메커니즘을 탐구 하는 데 유용 합니다. 모델의 장점의 변환 관련성 및 얼굴 예측 validities 포함 됩니다. 모델의 기본 한계는 큐 반응성 작업 자주 수행할 수 있습니다만 하 고 짧은 기간에만 사용 해야 합니다 (예., 1 시간), 그렇지 않으면 쥐가 코카인 자극과 이산 신호의 페어링 소화 시작 됩니다. 모델은 개별 신호;와 어떤 긍정적 강화 자극에 연장 비록 약물 남용에 특히 적용 가능한,이 모델 입 음식 사례금 긍정적 자극을 강화로 작동할 수 있다 비만, 등의 분야에서 미래의 응용 프로그램을 고정할 수 있습니다.
Introduction
코카인 사용 장애 (새김 질감) 반복적인 자기 관리는 이전 중립 자극 얻을 인센티브 값1의 궤적을 따릅니다. 큐 반응성 이전 마약 복용 경험, 연결 신호 감도 이며 인간의 갈망2,3,,45에 저명한 역할을 하 그것. 절제, 동안 타락으로 되 새김 질, 진행의 위험 약물 관련 신호6,7높은 감도 표현 하는 개인에 대 한 높은 것으로 생각 된다. (예를 들어, 사람, 건물, 음악 장르) 환경 컨텍스트 및 개별 약물 관련 자극 (예를 들어, 도구) 코카인 사례금; 연관 될 이러한 단서에 노출 (예:심장 박동, 피부 온도, 피부 저항) 주변 생리학, 뇌가 소성, 및 뇌 기능 연결2,8,9에 변화를 실행할 수 있습니다. ,10. 즉, 코카인 관련 된 단서에 다시 노출 변 corticostriatal 회로 조절 생리 및 주관적인 반응을 appetitive (약 찾는) 접근 행동11,12 드라이브를 활성화합니다 ,13,,1415.
기능적 뇌 영상 분석으로 측정 하는 큐 반응성 CUD16과목의 재발 취약점의 예측 이다. 설치류 모델에서 큐 반응성 측정 역할을 위한 대리 측정 재발 위험 및 변환 연구를 위해 악용 될 수 있습니다. 따라서, pharmacotherapy 감소 설치류에 큐 반응성 수 있습니다 인간 임상 시험에서 재발 방지 치료로 앞으로 실시. 전 임상 모델에 필요한 변환 및 예측 타당성을 새김17아무 FDA 승인 pharmacotherapies 현재 있기 때문에 특히 중요 하다.
설치류의 자체 관리 절차는 금, 인간의 약물 복용18 와 분자 및 생리를 이해 하는 데 매우 중요 한 예측 타당성을 가진 변환 모델 처리 기본 씹는 담배의 한 조각. 응답-응답-종속 코카인 노출; 상대적인 별개 행동, 분자, 그리고 neurochemical 효과 코카인의독립적인 배달 예., 응답독립적인 코카인 배달 상당히 높은 사망률19끝. 또한, 응답-종속 코카인 자가 투여에서 절제의 neurochemical 결과 그 응답-독립적인 코카인 배달20, 에서 절제에 의해 실행에서 21. 따라서, 되 새김 질 모델 기반으로 코카인의 응답-종속 배달 큐 반응성 및 행동의 연결된 메커니즘을 평가할 때 우수한 변환 모델은.
아래에 설명 된 프로토콜에서 코카인 정 맥 내재 내부 jugular 카 테 테 르 통해 전달 됩니다. 그러나, 구두와 흡입 경로 통해 약물을 복용할 대체 방법은 개발 되었습니다. 중요 한 것은, 설치류 작동 응답 통해 유사한 인간, 약물의 배달을 제어합니다. 따라서, 설치류와 인간22자기 관리 약물 사이 높은 색인이 있다. 전 임상 약물 자체 관리 절차 아래 레버를 누르면, 약물 전달, 응답 속도 차량 제어 보다 높은 동기를 부여 하 여 강화를 사용 합니다. 약 찾는 행동은 코카인 주입; 원래 "중립" 단서 (예를 들면, 자극 빛 또는 톤과는 코카인에 발생 하는 자체 관리 콘텐츠 환경)를 연결 하 여 훈련 이 신호 될 조건된 reinforcers (검토를 위해: 커닝 햄 & 아나스타시오, 201423). 이후 다시-코카인 관련 된 단서에 노출 트리거 설치류 (즉, 이전 활성 레버를 누르면 통해 코카인을 제공 시도) 갈망에 있는 약 찾는 행동 및 재발 CUD 과목24, 25 , 26 , 27.
일반적으로, 다음 코카인 자가 투여 약 찾는 행동의 전 임상 설치류 연구 활용 멸종 훈련 및/또는 약물 복직 마약 관련 환경28,29, 이내 실시 30 , 31 , 32. 일반적으로 복직 멸종33,,3435다음 측정을 구성 하는 마약 및/또는 큐 배달의 부재에서 이전 활성 레버 프레스. 그와 반대로, 큐 반응성 약 찾는 행동은 사전 멸종 교육28,36,37,,3839 없이 평가 다음 강제 금 욕 .
Neuroadaptations 모델 간에 다 잘 설립 되며 결과 측정 및 실험 변수 신중 하 게 선택 되었고 마약을 추구 하 고 재발 같은 행동의 신경 생물학의 다양 한 측면을 해 부를 확인 하 고 멸종 하지 않고 40,41,,4243훈련. 또한, translational 관점에서 설치류 멸종 훈련은 미러링되지 않습니다 새김 질감에 대 한 임상 설정에서 마약 관련 단서 포함 기분 상태, 장소 및 사람들44; 이 큐의 독특한 조합 확률이 임상 환경45,,4647에서 사용할 수 없습니다. 따라서, 여기에 설명 된 설치류 모델 현재 사용할 수 있는 모델의 많은 것 보다는 인간의 조건에 더 나은 병렬 역할을 합니다.
다음 유효한 코카인 자기 관리 훈련, 쥐에 대 한 프로토콜을 테스트 하는 강제 금 욕 및 큐 반응성. 간단히, 쥐 내 jugular 카 테 터, 코카인 또는 '활성' 레버 언론을 통해 염 분을 실시할 훈련으로 이식 되 고 코카인 또는 염 분 자극의 영수증 개별 빛과 소리 신호 조절된 reinforcers로 대응 됩니다. 코카인 자가 투여 14 일 다음 쥐 30 일 강제 금 욕과는 레버에 눌러 측정 이후 60 분 큐 반응 테스트를 받게 됩니다. 큐 반응성 테스트는 인 간에 있는 코카인 재발 취약점에 대 한 대리.
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Protocol
모든 동물 조작 기관 동물 관리 및 사용 위원회에서 승인 그리고 관리 및 실험 동물의 사용에 대 한 가이드 (2011 년)에 따라 수행 됩니다.
1입니다. 동물
- 12 h 빛 어두운 주기에 (표시등 6시-18시 h) 21-23 ° C와 45-50% 습도 유지 식민지 룸에서 최소 7 일에 대 한 남성 Sprague Dawley 쥐 시대 (250-260 g)의 약 8-9 주를 적응.
- 쥐 2 집 / 케이지 하 고 연구에 걸쳐 매일 처리 합니다. 음식을 제공 하 고 광고 libitum 연구의 모든 단계에 걸쳐 홈 장에 물.
참고: 음식 제한 코카인 보상48의 saliency 증가, 코카인 유도 운동 활동49, potentiates 역할을 복직50 에 대 한 스트레스와 따라서 영향 큐 반응성 또한 수 있습니다. - 무작위로 할당 쥐 염 분 또는 코카인 치료 그룹.
2입니다. 수술
- 쥐 xylazine의 칵테일 포함 8.6 mg/kg, acepromazine의 1.5 mg/kg 및 43 mg/kg 케 타 민 bacteriostatic 염 분에의 사용 하 여 마 취를 놓습니다. 쥐의 발가락을 꼬 집 고 모터 반사와 호흡을 모니터링 하 여 취 충분히 확인 합니다. 눈 건조를 방지 하기 위해 눈에 직접 안과 연 고를 적용 합니다.
참고: 쥐 하지 않으면 충분히 anesthetized 발가락 핀치에 모터 응답을 전시 한다 그것 그리고 쥐의 호흡 속도 급속 하 게 증가 시킬 수 있습니다.- 쥐 마 취는 하는 동안 무 균 기술을 사용 하 여, 임 플 란 트로 경 정 맥 정 맥 카 테 터는 정 맥으로 다시 마운트에 연결. 외과 이식 후 쥐 5-7 일 28,36,,3751복구할 수 있습니다.
참고: 인 간에 있는 코카인 자가 투여의 정 맥 경로 뇌 코카인 레벨52,53에 급격 한 증가 발생합니다. 따라서, 그것의 가장 일반적인 임상 변종 중 하나에서 쥐 내 jugular 카 테 터를 통해 코카인을 실시할에 훈련 된다.
- 쥐 마 취는 하는 동안 무 균 기술을 사용 하 여, 임 플 란 트로 경 정 맥 정 맥 카 테 터는 정 맥으로 다시 마운트에 연결. 외과 이식 후 쥐 5-7 일 28,36,,3751복구할 수 있습니다.
- 헤 파 린 나트륨 (10 U/mL), streptokinase (0.67 mg/mL), 및 ticarcillin disodium (66.67 mg/mL)를 포함 하는 bacteriostatic 염 분의 0.1 mL의 솔루션을 사용 하 여 매일 플러시와 카 테 터 patency를 유지 합니다. 카 테 터 수술 후 하루를 플러시를 시작 하 고 매일 다음의 자체 관리 세션을 계속.
- 솔루션 주사기를 폴 리 에틸렌 튜브를 통해 주사기를 다시 마운트를 연결.
- Methohexital 나트륨 10 mg/kg의 정 맥 행정으로 실험에 걸쳐 정기적으로 적절 한 카 테 터 기능을 확인 합니다.
참고: 이것은 잠시 정 맥 투여 하는 경우에 동물을 anesthetize 충분 한 복용량입니다.
3입니다. 자기 관리
- 아래 설명 된 대로 4 별도 프로그램을 생성 하기 위해 프로그래밍 소프트웨어를 사용 합니다.
- 코드 2는 고정된 비율 (FR)에 자체 관리를 위한 프로그램 1 일정, 즉., 어디에 하나의 활성 레버 보도 한 주입 결과. #1 프로그램에 대 한 코드 왼쪽된 레버 활성 레버; #2 프로그램에 대 한 활성 레버 오른쪽 레버 코드. 두 프로그램 모두 180 분 길이, 및 제공 코카인 자극 및 개별 큐는 다음과 같은 방식으로 복잡 한 구성:
- 하나의 활성 레버 집 빛과 활성 레버 위에 자극 빛의 원인 동시 조명 키를 누릅니다 있다.
- 1-s 지연 후 6-s를 통해 솔루션의 0.1 mL를 제공 하는 주입 펌프가 있다.
- 7-s (주입 펌프와 동시에 비활성화) 후 차단 자극 빛 있다.
- 제한 시간 동안 활성 레버 프레스 예약된 결과가 없습니다 아직이 여전히 기록 나타내는 마지막 20 s 27-s, 후 차단 집 빛이 있다.
- 데이터 출력에 대 한 첫 번째 활성 레버 보도에 시달렸다, 활성 레버 프레스, 비활성 레버 프레스, 및 대기 시간을 수집 합니다.
- 코드는 f r 5에 자체 관리를 위한 2 개의 더 프로그램 일정, 즉., 어디 5 한 주입 프레스 결과 레버. 다시 오른쪽으로 활성 레버와 왼쪽, 그리고 1 개의 프로그램으로 활성 레버 한 프로그램을 확인 합니다. 길이, 두 프로그램 180 분을 만들고 reinforcer 및 개별 큐는 다음과 같은 방식으로 복잡 한 제공:
- 집 빛과 활성 레버 위에 가벼운 자극의 5 개의 활성 레버 프레스 원인 동시 조명이 있다.
- 3.1.1.5통해 단계 3.1.1.2 반복 합니다.
- 코드 2는 고정된 비율 (FR)에 자체 관리를 위한 프로그램 1 일정, 즉., 어디에 하나의 활성 레버 보도 한 주입 결과. #1 프로그램에 대 한 코드 왼쪽된 레버 활성 레버; #2 프로그램에 대 한 활성 레버 오른쪽 레버 코드. 두 프로그램 모두 180 분 길이, 및 제공 코카인 자극 및 개별 큐는 다음과 같은 방식으로 복잡 한 구성:
-
자기 관리 훈련
- 매일 살 균 0.9%에서에서 코카인 솔루션 준비 NaCl 0.75 mg/kg/0.1 mL의 복용량에.
참고: 각 180 분 자기 관리 세션의 기간 동안, 쥐 관리 코카인 솔루션의 약 4-5 mL 따라서 초과에서 준비, 일일 예상 약 8 mL/쥐. - 코카인 이나 염 분 해결책의 적어도 8 mL로 테 주사기 (10ml)를 채우십시오. 코카인/염 분 해결책 흐르는 지 확인 한 후 주입 펌프에 주사기를 삽입 하 고 각 자체 관리 세션의 시작에서 금속 봄 가죽 끈에 의해 이탈 식 폴 리 에틸렌 튜브에 연결 합니다. 신중 하 게 조정 각 주입 펌프에 주사기 솔루션 균등 하 게가 고 완료 되도록 각 카 테 터를 부착 하기 전에 폴 리 에틸렌 튜브에 배포 합니다.
- 컨디셔닝 챔버 통풍, 소리 약하게 칸막이에 팬 들과 함께 지 내게 각각 표준 조작으로 쥐를 놓습니다. 일관 되 게 각 쥐 같은 작동 챔버에 놓고 모든 실험을 통해 같은 편이 활성 레버를 유지 합니다. 왼쪽 및 오른쪽 활성 레버 사이 쥐의 할당 맞출
참고: 각 챔버 2 개폐식 응답 레버, 각 응답 레버 위에 자극 빛 그리고 레버 맞은편 집 빛을가지고 있는 펠 릿 소켓을 갖추고 있다. 코카인/식 염 수 주사기 23 g에 연결 된 각 쥐의 카 테 터에 연결 하 고 액체 회전에 운영은 금속 봄 가죽 끈 안에 쌌 다 폴 리 에틸렌 튜브에 부착 된 바늘 (튜브를 파고를 피하기 위해에 신청). 주사기는 칸막이에 인접 한 주입 펌프 위치에 배치 됩니다. - 레버를 기차 쥐 코카인 혼합 (0.75 mg/kg/0.1 mL 주입)에 대 한 또는 염 분 혼합 (0.1 mL)를 사용 하 여 매일 180 분 세션 동안 설립 방법28,36,,3751.
참고: 단순히 작동 챔버로 쥐를 배치 하 여 레버 보도; 허용이 훈련 수행 아니 예약된 결과 곰 비활성 레버를 누르는 동안 복잡 한 개별 큐의 영수증에 코카인 주입 발생 합니다 활성 레버를 누르면.- 코카인 이나 6의 기간 동안 식 염 수 주입의 배달에 액티브 레버 결과에 일정 완료 집 빛과 자극 활성 레버 위에 빛의 조명과 (이것은 분리 된 주입 펌프의 활성화와 동시에 결합 큐 복잡 한 코카인 배달와 결합); 비활성 레버 프레스 생산 예정 된 결과가 없습니다. Reinforcer (코카인) 배달, 다음 자극 빛으로 주입 펌프 활동 하지; 집 빛 동안 레버 프레스 결과가 없습니다 예약 된 타임 아웃 시간을 표시 하는 추가 20-s에 대 한에 남아 있다.
참고:이 설정 하는 방법의 설명 단계 3.1.1.1-3.1.1.4 에서 발견 된다
- 코카인 이나 6의 기간 동안 식 염 수 주입의 배달에 액티브 레버 결과에 일정 완료 집 빛과 자극 활성 레버 위에 빛의 조명과 (이것은 분리 된 주입 펌프의 활성화와 동시에 결합 큐 복잡 한 코카인 배달와 결합); 비활성 레버 프레스 생산 예정 된 결과가 없습니다. Reinforcer (코카인) 배달, 다음 자극 빛으로 주입 펌프 활동 하지; 집 빛 동안 레버 프레스 결과가 없습니다 예약 된 타임 아웃 시간을 표시 하는 추가 20-s에 대 한에 남아 있다.
- 완료 되 면 180-분 세션, 그것의 기사 조절 약 실에서 각 쥐를 제거 하 고 그것의 카 테 터 (단계 2.2) 플러시. 신중 하 게 세션, 70% 에탄올 솔루션과 각 표면 닦아 챔버 청소.
참고: 자체 관리 세션 동안 코카인을 받을 쥐 약 실에서 제거 하기 어려울 수 있습니다 및 더 적극적일 것. 천천히, 주의 동의 사용 하 여 각 쥐의 밧줄에서 분리. - 보강 및 10% 미만으로 혼합/h 7의 조건을 달성 한 후 f r 5 일정 진행 FR1 일정에 쥐를 훈련 3 일 연속에 대 한 세션 당 약의 총 수에 변화. 쥐에는 자기 관리 훈련의 14 일 총에 도달 했습니다 때까지 자기 관리 세션을 계속 합니다.
참고: 이것은 작동 학습;의 한 변종 이다. 일부 프로토콜은 쥐 실험의 전체에 걸쳐 FR1 유지를 싶다. 고정된 비율 일정 FR1 f r 5에서에서 변경 영향을 주지 않습니다 수 혼합의 동물5554,self-administers. 그러나, 고정된 비율 크기 증가 쥐에 응답의 안정성을 보장 하는 데 도움이 하 고 보상56의 saliency 증가 시킬 수 있습니다. 또한, 강제 절제 동안 치료를 원하는 경우 쥐 의사 무작위로 할당 해야 안정성을 달성 시 치료 그룹 (미만 3 일 연속의 최소 세션 당 약의 총 수에 10% 변화)에 f r 5 일정입니다. 또한, 염 분 쥐 것입니다 하지 진행 FR1에서 f r 5, 염 분의 saliency f r 5 FR1에서 진행 하는 데 필요한 안정성을 달성 하기에 충분 하지 않습니다.
- 매일 살 균 0.9%에서에서 코카인 솔루션 준비 NaCl 0.75 mg/kg/0.1 mL의 복용량에.
4. 강제 금 욕
- 30 일;에 대 한 강제 금 욕으로 장소 쥐 즉, 30 일 동안 코카인 이나 염 분을 실시할 수 있는 기회 쥐를 제공 하지 않습니다. 중요 한 것은,이 기간 동안 반환 하지 않습니다 쥐 작동 챔버 (자기 관리의 이전 컨텍스트)에. 그러나, 매일 처리 및 일반적인 건강의 측정으로 무게 홈 연습장에서 쥐를 제거 합니다.
참고: 강제 금 욕 기간을 변경할 수 있습니다, 하지만 천장 및 바닥 효과 피하기 위해 충분 한 기간을 선택 하는 것이 중요 하다. 강제 금 욕 기간 기간을 선택 하는 경우의 인식 해야 하는 요소에는 설치류, 나이, 자기 관리 세션 길이 및 기간, 약물, 약물 투여 및 주입 기간, 긴장과 동물의 섹스 포함 됩니다.
5. 코카인 큐 반응성
- FR1 일정;에 당구 반응성 작업에 대 한 2 개의 소프트웨어 프로그램 코드 왼쪽 레버를 활성 레버, 그리고 하나의 활성 레버로 레버를 오른쪽으로 한 프로그램입니다. 각 프로그램 60 분에 대 한 데이터를 누르면 레버를 수집을 구성 하 고 아래에 설명 된 복잡 한 개별 큐를 제공 합니다.
- 반복 단계 3.1.1.1-3.1.1.4
- 데이터 출력에 대 한 첫 번째 레버 언론에 큐 프레 젠 테이 션 (이전의 혼합), 이전 활성 레버 프레스, 비활성 레버 프레스, 및 대기 시간을 수집 합니다.
-
코카인 큐 반응성 테스트 세션
- 60 분 작동 테스트 세션에서 강제 절제의 일 30에 큐 반응성을 평가 합니다. 신속한 잘린 및 두뇌 수확 쥐의 시작 시간을 엇갈리게 설정 합니다. 중요 한 것은, 큐 반응성 시험 배치 하지 마십시오 주사기 주입 펌프에 주입 펌프의 소리는 청각 큐 역할을 하지만 코카인 보강 없이 배달 됩니다.
그러나 참고: 큐 반응성 이외에 강제 절제의 한 일에 평가 될 수 있다, 사실은 코카인 짝 신호에 응답 시간34 이상 다릅니다 해야 마음에 보관 큐 반응성 테스트에 대 한 날짜 선택할 때. - 훈련은 자기 관리 실에서 각 쥐를 놓고 매일 자기 관리 세션 동안 그 정 밧줄. 이전 코카인 이나 염 분을 전달 레버 프레스만 개별 큐 복합물의 전달에 의해 강화 된다 지금 (즉,., 자극 빛과 집 조명 및 주입 펌프 활성화) FR1 일정에 (즉, 하나 개별 큐 복잡 한 제시 활성 레버 프레스 당); 큐 및 일 분 세션 동안 이전 활성 레버 프레스 고 비활성 레버 프레스 수 기록. 그러나, 자기 관리와 마찬가지로 비활성 레버 프레스 생산 예정 된 결과가 없습니다.
참고: 추가 제어 옵션은 예약 된 결과의 부재에 이전 활성 및 비활성 레버 프레스 기록 (즉., 아니 개별 큐 복잡 한 reinforcer). - 큐 반응성의 완료 되 면 테스트 세션, 기사 조절 약 실 및 복잡 한 개별 큐에 다시 노출의 생 화 확 적인 효력을 잡으려고 쥐를 즉시 안락사.
- 60 분 작동 테스트 세션에서 강제 절제의 일 30에 큐 반응성을 평가 합니다. 신속한 잘린 및 두뇌 수확 쥐의 시작 시간을 엇갈리게 설정 합니다. 중요 한 것은, 큐 반응성 시험 배치 하지 마십시오 주사기 주입 펌프에 주입 펌프의 소리는 청각 큐 역할을 하지만 코카인 보강 없이 배달 됩니다.
6. 데이터 수집, 조직, 및 분석
- 세 가지 일반적인 범주로 데이터 뜨: 일반 건강, 자기 관리 및 큐 반응성.
- 일반 건강 모니터링 (예., 동물 무게, 모피 조건) 실험을 통해 동물 수의학을, 필요한 경우, 또는 레버 눌러 나타나는 건강에 의해 영향을 받는 경우는 연구에서 제거를 제공 하 고.
- 자기 관리의 14 일 동안 자기 관리 데이터를 수집 합니다. 첫 번째 활성 레버 언론에 코카인 및 혼합, 활성 레버 프레스, 비활성 레버 프레스, 및 대기 시간의 총 수에 대 일 분의 자체 관리 그룹 간의 통계적 차이 결정 하는 짝이 없는, 두 꼬리 t-검정을 사용 합니다.
참고: 데이터를 하기 전에 분석 해야 하는 자기 관리 강제 금 욕 하나 (그룹 가질 수 있도록 동일한 평균 수 혼합의 서 활성 및 비활성 큐 반응성에 강제 절제 동안 치료의 효과 연구 하고자 하는 경우 레버 프레스). 2-2 디자인 (코카인 ± 치료, 염 분 ± 치료)를 선택 하면이 데이터를 분석 하 적절 한 포스트 hoc 분석 양방향 ANOVA는 사용 해야 합니다. - 큐 반응 데이터를 수집 하 고 큐 프레 젠 테이 션의 총 수에 대 한 분석, 이전 활성 레버 프레스, 비활성 레버 프레스, 및 대기 시간 첫 번째 레버를 누릅니다. 또한는 짝이 없는, 두 꼬리 t-검정 코카인 및 그 염 분을 관리 하는 자가 자기 관리 하는 동물의 차이점을 결정 하는이 데이터를 분석 합니다.
참고: 다시, 2-2 디자인 (코카인 ± 치료, 염 분 ± 치료)를 선택 하면 적절 한 포스트 hoc 분석 양방향 ANOVA 해야 사용이 데이터를 분석.
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Representative Results
이전에 게시 연구57 에서 큐 반응성 시험 뒤 코카인 자체 관리 및 절제 실험의 결과 그림 1에 표시 됩니다. 연구 일정은 그림 1A에 그려져 있습니다.
쥐는 개별적으로 전환 FR1에서 f r 5로 기준을 충족. 기사 조절의 코카인을 관리 그룹에서 진행, 고원 (그림 1B)에 도달할 때까지 쥐 혼합 수가 점차적으로 증가 합니다. 비활성 레버 프레스 유지 일관 되 게 낮은 두 코카인을 관리 하 고 염 분 관리 그룹; 비활성 레버 프레스에 차이 동기 부여 또는 건강 변화를 제안합니다. 염 분의 자체 관리 역할 컨트롤에 식 염 수를 강화 하지; 따라서, 레버 프레스와 혼합 (안 사진은) 하루 14 주 1에서에서 확대 하지 않습니다. 활성 레버 코카인 관리 그룹 감소 하루 1 일 14 사이 프레스, 테 가능성이 patency (또한 단계 2.2.2에서에서 설명 된 방법으로 입증), 잃은 그리고이 동물 연구에서 제거 되어야 합니다. (계산 딕슨의 Q 테스트 사용 하 여)로 통계 outliers는 동물 연구에서 제거 되어야 한다.
여러 출력 측정 코카인 큐 반응성 테스트에서 수집 됩니다. 예를 들어 그림 1C 이전 활성 레버 레버 프레스의 수를 보여 줍니다. 쥐 이전 자기 코카인 관리는 자기 관리 식 염 수는 쥐 보다는 훨씬 더 이전 활성 레버를 누르면 됩니다. 그리고, 이전 활성 레버 프레스에서 코카인과 코카인을 받은 쥐에 비해 치료 받은 쥐의 수에 있는 뜻깊은 감소를 또한 해야 치료를 약하게 코카인 큐 반응에 효과적 이면 고 차량 (안 사진은입니다).
다른 측정 첫 번째 레버 프레스 (그림 1D), 비활성 레버 프레스, 수 및 큐 프레 젠 테이 션의 수를 대기 시간을 포함합니다. 첫 번째 레버 언론에 대기 시간에 변화는 관찰 될 수 있습니다; 첫 번째 레버 프레스를 증가 대기 시간 동물 육체적으로 아픈 또는 코카인 감소 동기 부여는 제안할 수 있습니다. Rotarod 또는 오픈 필드 작업 등 운동 동작, 신체 질환 및 변화를 고용 해야에 대 한 제어를 적절 한 동기 부여에서.
한 큐 프레 젠 테이 션의 수 이전 활성 레버 프레스 수에 반영 되어야 합니다 감히 수도 있습니다, 하지만 이건 자주 경우입니다. 때때로 이전 활성 레버 프레스 큐 프레 젠 테이 션 보다 훨씬 더 있습니다. 쥐는 자주 예상된 코카인 자극 받게 하는 실패에 대 한 응답에서 표면상에 perseverative 이전 활성 레버 눌러 타임 아웃 기간을 표시 합니다.
그림 1. 실험 시간 표시 막대와 대표 자체 관리 및 큐 반응 결과 이다. 이 그림 밀러 외에서 수정 되었습니다. 2016,57. (A) 프로토콜 섹션 3,4,5에에서 설명 된 대로 실험 일정 (B) 평균 일일 활성 레버 프레스, 비활성 레버 입력과 혼합 ± sem의 자기 관리 훈련; 자기 관리 세션 180 분 14 일 연속 매일 이었다. 코카인 처음 전달 했다 증강의 FR1 일정에 회의 기준까지 다음 f r 5 일정 소개 되었다. (C) 평균 레버 프레스 60 분 큐 반응성 테스트;에 대 한 이전 활성 레버 프레스 ± sem의에 짝이 없는, 두 꼬리 t-검정 코카인과 자기 관리 쥐 염 분 사이의 중요 한 차이 보여줍니다 (t(30) = 14.82, * * p < 0.0001). (D) 평균 대기 시간 60 분 큐 반응성에 대 한 첫 번째 레버 프레스 ± SEM 테스트; 짝이 없는, 두 꼬리 t-검정 코카인과 자기 관리 쥐 염 분 사이의 큰 차이 보여줍니다 (t(29) = 0.2758, p = 0.7847). 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.
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Discussion
마약 쌍 큐 및 이러한 큐16 응답에 생리 적 변화에 노출와 재발,11,16 연결 위에 contingently 고용 코카인 큐 반응성 시험 선물에서 코카인에 대응 신호는 마약;의 부재 따라서, 이전 활성 레버 프레스의 형태로 약 찾는 행동 재발 취약점의 역할을 합니다. 여기에 설명 된 큐 반응성 프로토콜 재발 수정 pharmacotherapies 시험 될 수 있다, 및 재발 위험을 유전과 환경 요인 조사 될 수 있는 전 임상 수단 이다. 이것은 인간의 약물 복용 및 재발, 많은 속성 정렬 약 찾는 행동에 대 한 작동 작업 및 많은 간행물 주요 약물 투여 및 배달 매개 변수 최적화 뿐만 얼굴 유효성을 설정 하는 적절 한 컨트롤을 채택 하 고 변환의 예측 능력이28,36,,3739,51. 이 모델은 최근 밀러 외에의해 연구에 게시 되었습니다. peroxisome proliferator 활성화 수용 체 감마 (가진 길 항 제는 pharmacotherapeutic로 코카인 큐 반응성57감쇠를 사용을 조사 하 고. 이 학문은 보여주었다 그 pioglitazone (가진 주 작동 근) 코카인 자가 투여에서 금 욕을 강요 코카인 짝 신호 다음에 응답을 감소. FDA 승인, pioglitazone 이므로 밀러 외. 연구 2-팔, 이중 맹 검, 무작위, 위약 대조 파일럿 임상 시험 가진 agonism 억제 코카인 큐 반응성, 충 동성, 그리고 위험한 의사 결정에서의 효과 검토 하 라는 메시지가 나타납니다. 변환 및 설치류 모델의 예측 타당성 슈 미 츠 외에 의해 지원 됩니다. 이 파일럿 연구는 코카인-종속 과목 pioglitazone 치료 간단한 물질 갈망 규모와 시각적 아날로그 규모에 대 한 측정으로 감소 된 자기 보고 갈망에 대 한 상호 작용 시간 x 치료 전시에 게시58 58갈망. 따라서, pioglitazone 새김 질감, 밀러 외와 일치에 대 한 재발 방지 처리로 약속을 보여줍니다. 전 임상 데이터입니다.
이 쥐 코카인 큐 반응성 시험 절제 동안이 만성 인간의 코카인의 자체 관리 간헐적인 짧은 (예를 들어, 21 시간)와 오래 (예를 들어, 30 일) 금 욕 기간, 병렬을 만들 수 있는 능력을 제공 하 인간과 설치류 모델 데이터 집합입니다. 그러나,이 프로토콜 약물 복용 또는-멸종 과정 및 (일반적으로)는 금 욕 기간33,34,35 추구 하는 시간을 측정 하는 더 퍼질 멸종 복직 모델에서 차이가 ,59. 멸종-복직 모델 예측 타당성33보유, 비록 그것은 또한는 주목할 만한 제한이 있습니다. 첫째, 멸종 과정 다시 염 분 및 코카인 마약 강화60 거의 마약 관련 단서부터 인간의 지의 부재에서 자체 관리 컨텍스트 그룹을 관리 하는 자기 노출 진행 기분 상태, 장소, 및 사람들44-신호 임상 설정45,,4647에 쉽게 복사할 수 없습니다. 둘째, 복직 하는 동안 쥐의을 줄이기 위해 약 찾는 행동33개입의 효과 감지 하는 능력을 억제 층 효과 만드는 응답의 낮은 수준 전시-제거 하 여 해결 되는 문제 멸종 훈련 이후 멸종 감소 응답 합니다. 일부는 위에서 설명한 60 분 큐 반응성 테스트 세션 멸종 세션으로 될 수 있는 논쟁 수 있습니다. 그러나, 프로토콜 비 약 보강, 테스트 세션을 포함 하는 사실, 반복 되지 않습니다 그리고이 테스트 디자인 멸종을 유도 하지 않는 제안 큐 반응성 테스트 후 후속 자체 관리를 위한 동기 부여를 유지 하는 쥐 36.
추가 상대적으로 짧은 자기 관리 세션 길이 고용 (180 분) 이후 자기 관리를 강화 하기 위해 충분 한 인지입니다. 그러나, 문학이이 처방 쥐 코카인 자가 투여37,39,51,,5761, 더 적은 다양성을 제공 하는 안정적인 패턴에 일관 되 게 결과 표시 동물 사이 경우28,39,,5157이후 자기 관리 치료 그룹에 주제를 정렬 하려면 실험을 수 있다. 그러나, 주목 해야 한다 그 짧은 기간 및 짧은 세션 길이 절차 어디 일반적으로 실험 같은 패턴 코카인-종속 과목62에 등장 하는 인간의 자기 관리를 완전히 정리 하지 않습니다. 그럼에도 불구 하 고, 지속적인 자기 관리 설치류 모델에서 허용 되는 경우 사망률은 매우 높은63.
고려해 야 할 추가적인 변수는 이러한 주관적인 보상 응답의 민감성에 영향을 미칠 때문에 코카인 투여 및 주입 속도. 주입의 빠른 속도 느린 속도 감소64동안 코카인, 강화 효과로 민감성을 증가 한다. 거꾸로 U 모양 및 복용량 코카인 자체 관리를 위한 복용량-의존 곡선 이므로 영향 혼합 시간55; 당 수 위의 프로토콜 단기 액세스에 장기 접근 절차61 혼합 수에 변화를 검출 하기 위하여 복용량 응답 곡선의 첨단 근처 폭포 복용량을 사용 합니다. 레버를 상계 쥐 다른 이상 한 레버에 대 한 선호를 표시 하지 않습니다 수 있도록 또 다른 중요 한 컨트롤입니다.
그림 1 의 대표적인 결과 남성, Sprague Dawley 쥐에서 데이터를 보여 줍니다. 역사적으로, 이러한 연구는 코카인 자가 투여65 및 멸종/복직66의 취득에 estrous 사이클의 효과 때문에 남성 쥐에 제한 되었습니다 있다. 섹스 이후 생물 학적 변수 현재 NIH 투자 된 연구, 필수적으로 되고있다 estrous 무대를 모니터링 하 고 테스트에 대 한 혼합에서 성별 차이 성 연구, 통계 전원 등, 모든 실험적인 그룹에 대 한 고려 되어야 하는 것이 필수적. 또 다른 편지에서, Sprague Dawley 같은 outbred 쥐 긴장의 사용은 유익한 유전 변이 더 인간의 인구에 비해 제공 한다는-하지만 심지어 outbred 설치류 긴장 다양 한 유전 영향 생각을 완벽 하 게 정리 하지 않을 수 있습니다 인간67에 중독성 같은 동작 기반이 됩니다. 마지막으로, 초기 코카인 노출의 나이 중요 한 고려 사항입니다. 쥐, 사춘기 쥐 멸종 실험68, 제안 하는 소화의 더 많은 수를 요구 하는 바른된 장소 설정에서 사춘기 결과 중 코카인 노출 코카인 추구의 큰 지 속성을 보여 줍니다. 동작입니다. 따라서, 태아 및 이른 출생 후 노출 코카인 코카인 큐 반응성을 변경 가능성이 됩니다.
멸종 하지 큐 반응성 테스트의 목표는, 한 가지 한계 이므로 반복적으로 또는 긴 기간, 작업 평가 수 없습니다 또는 다른 동물 개별 큐 복잡 한 (코카인 (기본) reinforcer 페어링 소화 됩니다. reinforcers 조절). 따라서, 해야 합니다 주의 실험을 설계할 때이 멸종이 발생 하지 않습니다 있도록. 그러나,이 작업의 장점은 코카인 짝 단서에 노출에 의해 유도 된 정확한 생 화 학적 변경이이 절차를 사용 하 여 해명 수입니다. 작업을 두 번째 제한 하지만이 남용의 제한 의약품에 대 한 많은 모델에 공통 그것만 긍정적인 reinforcers에 대 한 작품 이다. 프로토콜의 중요 한 단계 포함 테 patency (단계 2.2), 자기 관리 (3.2 단계), 치료 그룹으로 쥐의 적절 한 분배의 수집의 유지 보수, 원하는 경우 통계적으로 시달렸다 고 수에 대 한 해당 레버 프레스 (3.2.6 단계), 그리고 적절 한 소프트웨어 이산 신호 제시 하 고 자기 관리 훈련 및 큐 반응 테스트 (단계 3.1, 5.1) 동안 코카인 자극와 결합을 통해 프로그래밍. 로 다른 재발 취약점 모델은 바닥과 천장 효과는 큐 반응성 시험33,34 (4 단계) 동안 응답 하지 않으려면 절제의 적당 한 길이 달성 하는 것이 필수적. 아마 the most이 절차와 함께 발생 하는 합병증은 1) 자기 관리, 자기 관리 훈련 다음 치료 그룹으로 및 큐 전에 설치류의 2) 부적 절 한 배포의 수집을 방지 하는 카 테 터 patency의 손실 반응 테스트 3 종류 1 또는 유형 2 오류 발생) 그룹 사이 차이 확인 하기 위해 부족 한 절제. 이 자체 관리 성능, 일반 카 테 테 르 플러시, 자기 관리, 성능과 파일럿 재판 결정 적절 한 절제에 대 한 분산 후 포스트 hoc 분석 그룹 할당의 일일 평가 하 여 해결할 수 쥐 긴장, 나이, 자기 관리 세션 길이 및 기간, 마약, 마약, 마약 주입 기간, 그리고 섹스에 대 한 기간입니다.
이 절차는 마우스69, 그리고 이산 신호 (조건된 reinforcers)와 기본 보람 reinforcer의 쌍을 포함 하는 어떤 모형 든 지를 포함 하 여 많은 설치류 계통에 연장. 대체 기본 reinforcers 등 다른 약물 클래스, 고 지방 음식, 다른 입 보상69,70. 마지막으로,이 모델의 변환 관련 앞으로 쥐 되 새김 질 인체 감소 코카인 갈망에 결과를 테스트 하는 FDA 승인 개입을 취 함으로써 증명 되었습니다. 따라서,는 코카인 큐 반응성 테스트 코카인 자체 관리 및 절제 보유 약속 변환 설치류 모델을 따라 합니다.
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Disclosures
저자는 공개 관심의 없습니다 충돌 있다.
Acknowledgments
모든 행동 테스트 텍사스 대학 의료 지점 (UTMB) 쥐에서 Vivo 평가 (RIVA) 핵심, 박사 켈리 Dineley 감독과 중독 연구, 박사 캐서린 커닝 햄 감독 센터 내에 보관 되어 수행 했습니다. 이 작품에서 UTMB 환경 독성에 대 한 피터 F. 맥 자선 신뢰, 국립 연구소 환경 보건 과학 센터에서에서 온 지원 (T32ES007254), UTMB (UL1TR001439)에서 변환 연구소 신경 퇴행 성 질환, 그리고 UTMB (DA007287, DA070087, 및 파일럿 연구 자금)에서 중독 연구 센터에 대 한 미첼 센터.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Equipment | |||
| Catheter Tubing: 0.50mm ID x 0.94mm OD x 0.2mm width | Fisher Scientific, Hampton, NH, USA | 11-189-15A | 1/experiment |
| Cue Light | Med Associates Inc., St. Albans, VT, USA | ENV-229M | 2/operant chamber |
| Guide Cannulae (22 gauge, pedestal size-8mm, cut length 11 mm, 5 mm above the pedestal) | Plastics One, Roanoke, VA, USA | 8IC313G5UPXC | 1/rat |
| House Light | Med Associates Inc., St. Albans, VT, USA | ENV-227M | 1/operant chamber |
| Infusion Pump | Med Associates Inc., St. Albans, VT, USA | PHM-100 | 1/operant chamber |
| Levers | Med Associates Inc., St. Albans, VT, USA | ENV-110M | 2/operant chamber |
| Liquid Swivels | Instech, Plymouth Meeting, PA, USA | 375/22 | 1/operant chamber |
| MED-PC Package with Infusion Pump Software | Med Associates Inc., St. Albans, VT, USA | SOF-735 (infusions software SOF-700RA-10 version 1.04) | 1 |
| Metal Spring Leash | Plastics One, Roanoke, VA, USA | C313CS/SPC | 1/operant chamber |
| Needle (23g, 1 in) | Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ, USA | 305193 | 1/operant chamber |
| Nitex Mesh (6/6 woven mesh sheet, 12"x12", 500 microns thick, 38% Open Area) | Amazon, Seattle, WA, USA | CMN-0500-C, B000FMUNE6 | ~1 sheet/100 rats |
| PCI Interface Package | Med Associates Inc., St. Albans, VT, USA | DIG-700P2-R2, MED-SYST-16 | 1/16 operant chambers |
| Power Supply for Interface Modules | Med Associates Inc., St. Albans, VT, USA | SG-6510D | 1/16 operant chambers |
| Sound-attenuating Cubicle | Med Associates Inc., St. Albans, VT, USA | ENV-018V | 1/operant chamber |
| Syringes, 10 mL Luer-Lok™ tip | Fisher Scientific, Hampton, NH, USA | 14-827-52 | 1 case/experiment (1/operant chamber) |
| Tygon Tubing for flushes: 0.51mmID x 1.52mm OD 0.51mm width x 152.4m length | Fisher Scientific, Hampton, NH, USA | 14-170-15B | 1/experiment |
| Chemicals | |||
| Acepromazine (10mg/mL) | Henry Schein (Animal Health), Melville, NY, USA | 003845 | ~0.5mg/rat* |
| Acraweld Repair Resin | Henry Schein (Dental), Melville, NY, USA | 1013959 | 1/experiment |
| Altalube (ophthalmic ointment) | Henry Schein (Dental), Melville, NY, USA | 6050059 | 1/experiment |
| Cocaine | NIDA North Bethesda, MD, USA | N/A | ~350mgs/rat for whole experiment*; requires DEA License |
| Heparin (10,000 USP units/10 mL) | Sagent Pharmaceuticals, Schaumburg, IL, USA | NDC 25021-400-10 | 1/experiment (~21 units/rat*) |
| Jet Liquid | Henry Schein (Dental), Melville, NY, USA | 1256401 | 1/experiment |
| Ketamine (100mg/mL, 10mL) | Henry Schein (Dental), Melville, NY, USA | 1049007 | ~15mg/rat*; requieres DEA license |
| Methohexital Sodium (Brevital®, 500 mg/50 mL) | Patterson Dental, Saint Paul, MN, USA | 043-5461 | 1/experiment; requires DEA License |
| Saline (0.9%, USP) | Baxter, Deerfield, IL, USA | 2B1307 | 1 case/experiment |
| Streptokinase from β-hemolytic Streptococcus (Lancefield Group C) ≥3,000 units/mg | Sigma Aldrich, St. Louis, MO, USA | S3134-250KU | 1 vial/experiment (~1.5mg/rat/experiment*) |
| Ticarcillin Disodium Salt | Fisher Scientific, Hampton, NH, USA | 50-213-695 | ~4 vials/exeriment or purchase the 25g vial cat.# 50-489-093 (~150mg/rat/experiment*) |
| Xylazine (100mg/mL) | Henry Schein (Animal Health), Melville, NY, USA | 033198 | ~3mg/rat* |
| *Assumes rat age is that described in the protocol, rats self-administer for 14 days, and flushes occur for 21 days. | |||
References
- Koob, G. F., Volkow, N. D. Neurobiology of addiction: a neurocircuitry analysis. Lancet Psychiatry. 3 (8), 760-773 (2016).
- Carter, B. L., Tiffany, S. T. Meta-analysis of cue-reactivity in addiction research. Addiction. 94 (3), 327-340 (1999).
- Drummond, D. C. Theories of drug craving, ancient and modern. Addiction. 96 (1), 33-46 (2001).
- Mahler, S. V., de Wit, H. Cue-reactors: individual differences in cue-induced craving after food or smoking abstinence. PLoS One. 5 (11), (2010).
- O'Brien, C. P., Childress, A. R., Ehrman, R., Robbins, S. J. Conditioning factors in drug abuse: can they explain compulsion? J Psychopharmacol. 12 (1), 15-22 (1998).
- Hendershot, C. S., Witkiewitz, K., George, W. H., Marlatt, G. A. Relapse prevention for addictive behaviors. Subst Abuse Treat Prev Policy. 6, 17 (2011).
- Prisciandaro, J. J., Myrick, H., Henderson, S., McRae-Clark, A. L., Brady, K. T. Prospective associations between brain activation to cocaine and no-go cues and cocaine relapse. Drug Alcohol Depend. 131 (1-2), 44-49 (2013).
- Foltin, R. W., Haney, M. Conditioned effects of environmental stimuli paired with smoked cocaine in humans. Psychopharmacology. 149 (1), 24-33 (2000).
- Wang, X., et al. Nucleus Accumbens Core Mammalian Target of Rapamycin Signaling Pathway Is Critical for Cue-Induced Reinstatement of Cocaine Seeking in Rats. J Neurosci. 30 (38), 12632-12641 (2010).
- Gipson, C. D., Kupchik, Y. M., Shen, H., Reissner, K. J., Thomas, C. A., Kalivas, P. W. Relapse Induced by Cues Predicting Cocaine Depends on Rapid, Transient Synaptic Potentiation. Neuron. 77 (5), 867-872 (2013).
- Wallace, B. C. Psychological and environmental determinants of relapse in crack cocaine smokers. J Subst Abuse Treat. 6 (2), 95-106 (1989).
- Weiss, F., et al. Compulsive Drug-Seeking Behavior and Relapse: Neuroadaptation, Stress, and Conditioning Factors. Annals of the New York Academy of Sciences. 937 (1), 1-26 (2001).
- Potenza, M. N., et al. Neural Correlates of Stress-Induced and Cue-Induced Drug Craving: Influences of Sex and Cocaine Dependence. Am J Psych. 169 (4), 406-414 (2012).
- Shaham, Y., Hope, B. T. The role of neuroadaptations in relapse to drug seeking. Nature Neuroscience. 8 (11), 1437-1439 (2005).
- Neisewander, J. L., et al. Fos protein expression and cocaine-seeking behavior in rats after exposure to a cocaine self-administration environment. J Neurosci. 20 (2), 798-805 (2000).
- Kosten, T. R., et al. Cue-induced brain activity changes and relapse in cocaine-dependent patients. Neuropsychopharmacology. 31 (3), 644-650 (2006).
- Skolnick, P., Volkow, N. D. Addiction therapeutics: obstacles and opportunities. Biol Psychiatry. 72 (11), 890-891 (2012).
- O'Connor, E. C., Chapman, K., Butler, P., Mead, A. N. The predictive validity of the rat self-administration model for abuse liability. Neuroscience & Biobehavioral Reviews. 35 (3), 912-938 (2011).
- Dworkin, S. I., Mirkis, S., Smith, J. E. Response-dependent versus response-independent presentation of cocaine: differences in the lethal effects of the drug. Psychopharmacology (Berl). 117 (3), 262-266 (1995).
- Dworkin, S. I., Co, C., Smith, J. E. Rat brain neurotransmitter turnover rates altered during withdrawal from chronic cocaine administration. Brain Res. 682 (1-2), 116-126 (1995).
- Twining, R. C., Bolan, M., Grigson, P. S. Yoked delivery of cocaine is aversive and protects against the motivation for drug in rats. Behav Neurosci. 123 (4), 913-925 (2009).
- Gardner, E. L. What we have learned about addiction from animal models of drug self-administration. Am J Addict. 9 (4), 285-313 (2000).
- Cunningham, K. A., Anastasio, N. C. Serotonin at the nexus of impulsivity and cue reactivity in cocaine addiction. Neuropharmacology. 76 Pt B. 76 Pt B, 460-478 (2014).
- Carpenter, K. M., Schreiber, E., Church, S., McDowell, D. Drug Stroop performance: relationships with primary substance of use and treatment outcome in a drug-dependent outpatient sample. Addict Behav. 31 (1), 174-181 (2006).
- Copersino, M. L., et al. Cocaine craving and attentional bias in cocaine-dependent schizophrenic patients. Psychiatry Res. 128 (3), 209-218 (2004).
- Field, M., Munafò, M. R., Franken, I. H. A meta-analytic investigation of the relationship between attentional bias and subjective craving in substance abuse. Psychol Bull. 135 (4), 589-607 (2009).
- Robbins, S. J., Ehrman, R. N., Childress, A. R., O'Brien, C. P. Relationships among physiological and self-report responses produced by cocaine-related cues. Addict Behav. 22 (2), 157-167 (1997).
- Cunningham, K. A., et al. Synergism between a serotonin 5-HT2A receptor (5-HT2AR) antagonist and 5-HT2CR agonist suggests new pharmacotherapeutics for cocaine addiction. ACS Chem Neurosci. 4 (1), 110-121 (2013).
- Fletcher, P. J., Rizos, Z., Sinyard, J., Tampakeras, M., Higgins, G. A. The 5-HT2C receptor agonist Ro60-0175 reduces cocaine self-administration and reinstatement induced by the stressor yohimbine, and contextual cues. Neuropsychopharmacology. 33 (6), 1402-1412 (2008).
- See, R. E. Neural substrates of cocaine-cue associations that trigger relapse. Eur J Pharmacol. 526 (1-3), 140-146 (2005).
- Shaham, Y., Shalev, U., Lu, L., De Wit, H., Stewart, J. The reinstatement model of drug relapse: history, methodology and major findings. Psychopharmacology (Berl). 168 (1-2), 3-20 (2003).
- Meil, W. M., See, R. E. Conditioned cued recovery of responding following prolonged withdrawal from self-administered cocaine in rats: an animal model of relapse. Behav Pharmacol. 7 (8), 754-763 (1996).
- Fuchs, R. A., Tran-Nguyen, L. T., Specio, S. E., Groff, R. S., Neisewander, J. L. Predictive validity of the extinction/reinstatement model of drug craving. Psychopharmacology (Berl). 135 (2), 151-160 (1998).
- Grimm, J. W., Hope, B. T., Wise, R. A., Shaham, Y. Neuroadaptation. Incubation of cocaine craving after withdrawal. Nature. 412 (6843), 141-142 (2001).
- Panlilio, L. V., Goldberg, S. R. Self-administration of drugs in animals and humans as a model and an investigative tool. Addiction. 102 (12), 1863-1870 (2007).
- Anastasio, N. C., et al. Variation within the serotonin (5-HT) 5-HT2C receptor system aligns with vulnerability to cocaine cue reactivity. Transl Psychiatry. 4, e369 (2014).
- Anastasio, N. C., et al. Functional status of the serotonin 5-HT2C receptor (5-HT2CR) drives interlocked phenotypes that precipitate relapse-like behaviors in cocaine dependence. Neuropsychopharmacology. 39 (2), 370-382 (2014).
- Liu, H. S., et al. Dorsolateral caudate nucleus differentiates cocaine from natural reward-associated contextual cues. Proc Natl Acad Sci U S A. 110 (10), 4093-4098 (2013).
- Swinford-Jackson, S. E., Anastasio, N. C., Fox, R. G., Stutz, S. J., Cunningham, K. A. Incubation of cocaine cue reactivity associates with neuroadaptations in the cortical serotonin (5-HT) 5-HT2C receptor (5-HT2CR) system. Neuroscience. 324, 50-61 (2016).
- Di Ciano, P., Everitt, B. J. Reinstatement and spontaneous recovery of cocaine-seeking following extinction and different durations of withdrawal. Behav Pharmacol. 13 (5-6), 397-405 (2002).
- Schmidt, E. F., et al. Extinction training regulates tyrosine hydroxylase during withdrawal from cocaine self-administration. J Neurosci. 21 (7), RC137 (2001).
- Self, D. W., Choi, K. H., Simmons, D., Walker, J. R., Smagula, C. S. Extinction training regulates neuroadaptive responses to withdrawal from chronic cocaine self-administration. Learn Mem. 11 (5), 648-657 (2004).
- Sutton, M. A., et al. Extinction-induced upregulation in AMPA receptors reduces cocaine-seeking behaviour. Nature. 421 (6918), 70-75 (2003).
- Gawin, F. H., Ellinwood, E. H. Cocaine dependence. Annu Rev Med. 40, 149-161 (1989).
- Bouton, M. E. Context, ambiguity, and unlearning: sources of relapse after behavioral extinction. Biological Psychiatry. 52 (10), 976-986 (2002).
- Torregrossa, M. M., Taylor, J. R. Learning to forget: manipulating extinction and reconsolidation processes to treat addiction. Psychopharmacology. 226 (4), 659-672 (2013).
- Conklin, C. A., Tiffany, S. T. Applying extinction research and theory to cue-exposure addiction treatments. Addiction. 97 (2), 155-167 (2002).
- Carr, K. D., Kim, G. -Y., Cabeza de Vaca, S. Chronic food restriction in rats augments the central rewarding effect of cocaine and the δ 1 opioid agonist, DPDPE, but not the δ 2 agonist, deltorphin-II. Psychopharmacology. 152 (2), 200-207 (2000).
- Stamp, J. A., Mashoodh, R., van Kampen, J. M., Robertson, H. A. Food restriction enhances peak corticosterone levels, cocaine-induced locomotor activity, and ΔFosB expression in the nucleus accumbens of the rat. Brain Research. 1204, 94-101 (2008).
- Shalev, U., Marinelli, M., Baumann, M. H., Piazza, P. -V., Shaham, Y. The role of corticosterone in food deprivation-induced reinstatement of cocaine seeking in the rat. Psychopharmacology. 168 (1-2), 170-176 (2003).
- Cunningham, K. A., et al. Selective serotonin 5-HT(2C) receptor activation suppresses the reinforcing efficacy of cocaine and sucrose but differentially affects the incentive-salience value of cocaine- vs. sucrose-associated cues. Neuropharmacology. 61 (3), 513-523 (2011).
- Fowler, J. S., et al. Mapping cocaine binding sites in human and baboon brain in vivo. Synapse. 4 (4), 371-377 (1989).
- Kufahl, P. R., et al. Neural responses to acute cocaine administration in the human brain detected by fMRI. Neuroimage. 28 (4), 904-914 (2005).
- Goldberg, S. R., Hoffmeister, F., Schlichting, U. U., Wuttke, W. A comparison of pentobarbital and cocaine self-administration in rhesus monkeys: effects of dose and fixed-ratio parameter. J Pharmacol Exp Ther. 179 (2), 277-283 (1971).
- Pickens, R., Thompson, T. Cocaine-reinforced behavior in rats: effects of reinforcement magnitude and fixed-ratio size. J Pharmacol Exp Ther. 161 (1), 122-129 (1968).
- Boren, J. J. Resistance to extinction as a function of the fixed ratio. J Exp Psychol. 61 (4), 304-308 (1961).
- Miller, W. R., et al. PPARγ agonism attenuates cocaine cue reactivity. Addict Biol. , (2016).
- Schmitz, J. M., et al. PPAR-gamma agonist pioglitazone modifies craving intensity and brain white matter integrity in patients with primary cocaine use disorder: a double-blind randomized controlled pilot trial. Addiction. , (2017).
- Kalivas, P. W., Peters, J., Knackstedt, L. Animal Models and Brain Circuits in Drug Addiction. Molecular Interventions. 6 (6), 339-344 (2006).
- Reichel, C. M., Bevins, R. A. Forced abstinence model of relapse to study pharmacological treatments of substance use disorder. Curr Drug Abuse Rev. 2 (2), 184-194 (2009).
- Ahmed, S. H., Koob, G. F. Transition from moderate to excessive drug intake: change in hedonic set point. Science. 282 (5387), 298-300 (1998).
- Gawin, F. H., Ellinwood, E. H. Cocaine and other stimulants. Actions, abuse, and treatment. N Engl J Med. 318 (18), 1173-1182 (1988).
- Bozarth, M. A., Wise, R. A. Toxicity associated with long-term intravenous heroin and cocaine self-administration in the rat. JAMA. 254 (1), 81-83 (1985).
- Liu, Y., Roberts, D. C. S., Morgan, D. Sensitization of the reinforcing effects of self-administered cocaine in rats: effects of dose and intravenous injection speed. European Journal of Neuroscience. 22 (1), 195-200 (2005).
- Jackson, L. R., Robinson, T. E., Becker, J. B. Sex differences and hormonal influences on acquisition of cocaine self-administration in rats. Neuropsychopharmacology. 31 (1), 129-138 (2006).
- Feltenstein, M. W., See, R. E. Plasma progesterone levels and cocaine-seeking in freely cycling female rats across the estrous cycle. Drug Alcohol Depend. 89 (2-3), 183-189 (2007).
- Kreek, M. J., Nielsen, D. A., Butelman, E. R., LaForge, K. S. Genetic influences on impulsivity, risk taking, stress responsivity and vulnerability to drug abuse and addiction. Nature Neuroscience. 8 (11), 1450-1457 (2005).
- Brenhouse, H. C., Andersen, S. L. Delayed extinction and stronger reinstatement of cocaine conditioned place preference in adolescent rats, compared to adults. Behav Neurosci. 122 (2), 460-465 (2008).
- Kmiotek, E. K., Baimel, C., Gill, K. J. Methods for intravenous self administration in a mouse model. J Vis Exp. (70), e3739 (2012).
- Grimm, J. W., et al. Brief exposure to novel or enriched environments reduces sucrose cue-reactivity and consumption in rats after 1 or 30 days of forced abstinence from self-administration. PLoS One. 8 (1), e54164 (2013).
- Grimm, J. W., Barnes, J., North, K., Collins, S., Weber, R. A general method for evaluating incubation of sucrose craving in rats. J Vis Exp. (57), e3335 (2011).
