Summary
Gebaseerd op rust statuswaarden functionele magnetische resonantie imaging met Granger causaliteit analyse, onderzochten we de wijzigingen in de gestuurde functionele connectiviteit tussen het posterieure cingularis cortex en de hele hersenen in patiënten met de ziekte van Alzheimer (AD), patiënten met milde cognitieve stoornis (MCI) en gezonde controles.
Abstract
Verminderde functionele connectiviteit in de standaard modus netwerk (DMN) kan worden betrokken bij de progressie van de ziekte van Alzheimer (AD). De Posterior cingularis Cortex (PCC) is een potentiële imaging marker voor het toezicht op de progressie van AD. Eerdere studies deed niet richten op de functionele connectiviteit tussen de PCC en de knooppunten in gebieden buiten de DMN, maar onze studie is een poging om het verkennen van deze over het hoofd gezien functionele verbindingen. Voor het verzamelen van gegevens, hebben we gebruikt functionele magnetische resonantie Imaging (fMRI) en Granger causaliteit analyse (GCA). fMRI biedt een niet-invasieve methode voor het bestuderen van de dynamische interacties tussen de verschillende hersengebieden. GCA is een statistische hypothesen test om te bepalen of eenmalige serie nuttig is bij het voorspellen van een ander. In eenvoudige termen, wordt het beoordeeld door het vergelijken van de 'bekende alle informatie op het laatste moment, de verdeling van de waarschijnlijkheid van X op dit moment' en de 'bekende alle informatie op het laatste moment behalve Y, de verdeling van de waarschijnlijkheid van X op dit moment', om te bepalen of er een oorzakelijk verband tussen Y en X. Deze definitie is gebaseerd op de volledige informatiebron en stationaire chronologische volgorde. De belangrijkste stap van deze analyse is het gebruik van X en Y de regressievergelijking te tekenen van een oorzakelijk verband door een hypothetische test. Omdat GCA causaal gevolgen meten kan, wij gebruikten het om te onderzoeken de anisotropie van de functionele connectiviteit en verkennen van de hub-functie van de PSC. Hier, we gescreend 116 deelnemers voor het scannen van de MRI, en na het voorbewerken van de gegevens die zijn verkregen uit neuroimaging, gebruikten we GCA voor het afleiden van het oorzakelijk verband van elk knooppunt. Tot slot, wij geconcludeerd dat de gestuurde verbinding aanzienlijk tussen de groepen van milde cognitieve stoornis (MCI) en AD, zowel vanuit de PCC aan het hele brein het hele brein aan de PCC verschilt.
Introduction
AD is een degeneratieve ziekte van het centrale zenuwstelsel die kunnen worden gediagnosticeerd met behulp van Histopathologie, elektrofysiologie en neuroimaging1. De geheugen-gerelateerde DMN is een vitaal systeem van de interactie hersengebieden AD is gekoppeld, en de abnormale functie is kenmerkend voor AD2,3. De PCC is een belangrijk gebied van de traditionele standaardnetwerk in de rusttoestand en cruciale rol in het episodische geheugen, ruimtelijke aandacht, zelfevaluatie en andere cognitieve functies4,5,6,7speelt. Het zou bovendien een imaging marker voor controle van AD progressie. Met behulp van GCA, vond Liao et al. dat de PCC een regio in meerdere cytoarchitectonics met meerdere verbindingen is en een belangrijke rol in de hersenen van de functionele structuur8 speelt. Zhong et al. rapporteerde dat de PCC was een centrum van de convergentie die interacties van de meeste andere regio's binnen de DMN3ontvangen. Bovendien, Miao et al. aangetoond dat het PCC in de regio DMN hub's, de grootste causale effect-relatie met andere knooppunten9heeft. Al deze gegevens blijkt dat de gestuurde aansluiting van de PCC waardevol in AD onderzoek is en de PCC moet verder worden bestudeerd samen, diepgaande als een vitale regio van de DMN.
De vorige studies werden beperkt tot de connectiviteit tussen de PCC en andere regio's binnen de DMN; echter, de veranderingen in gestuurde functionele connectiviteit tussen de PCC en hersenen regio's buiten de DMN, evenals hun invloed op advertentie nog niet hebben onderzocht10. Onze studie verder onderzocht deze onontgonnen functionele connectiviteit in normale gezonde controles, patiënten met MCI en patiënten met AD. Door het observeren van de gestuurde connectiviteit tussen de PCC en de hele hersengebieden, we gericht op verheldering van de functionele veranderingen in de hersenen aan AD progressie gerelateerde, en daardoor een roman objectieve basis voor de beoordeling van de ernst van de ziekte.
Functionele connectiviteit verwijst naar een interregionale interactie die kan worden vertegenwoordigd door synchrone fluctuaties van de lagefrequentie (LFFs) in het cerebrale bloed zuurstof niveau afhankelijk (BOLD) fMRI signaal. Dus, om het observeren van de functionele connectiviteit tussen de PCC en andere hersengebieden, geanalyseerd wij de functionele connectiviteit tussen de PCC en de hele hersenen netwerk door fMRI GCA, met de PCC als de regio van belang (ROI). Deze techniek is rechtstreeks afgeleid van de fundamentele relatie van elk knooppunt met behulp van gegevens die zijn verkregen van neuroimaging11. Onlangs, GCA is vereffend electroencephalogram (EEG) en fMRI studies te onthullen van de causale effecten onder12regio's hersenen. Alle studies vermeld dat de GCA techniek optimaal is voor het opsporen van het oorzakelijk verband van elk knooppunt in de hersenen zou kunnen zijn.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Dit verslag presenteert een proces voor het vergelijken van de gestuurde functionele connectiviteit vanuit het PCC naar de hele hersenen en van de hele hersenen naar de PCC tussen AD, MCI- en controlegroepen. Bovendien is een belangrijke stap in dit proces de classificatie en de screening van monster voordat het experiment. Dus, de indeling en de screening van de criteria zijn van cruciaal belang omdat de nauwkeurigheid van de resultaten kan worden beïnvloed als ze verkeerde. Zoals vermeld in het protocol, we gebruikten 2011 NINCDS-ADRDA diagnostische criteria en MMSE, en de criteria voor de identificatie en classificatie van MCI; onze screening-criteria zijn ook als bedoeld in de bovenstaande protocol. Wij uitgesloten die patiënten die waren niet geschikt voor de proef, en vervolgens ingedeeld nauwkeurig de resterende patiënten, die is van fundamenteel belang voor latere experimenten. De kritische analyse van de GCA afkomstig is de gerichte functionele connectiviteit van de PCC naar de hele hersenen en van de hele hersenen aan de PCC tussen de advertentie, MCI, en controlegroepen met behulp van de gegevens verkregen neuroimaging. In dit protocol presenteerden we de details van de analyse van de GCA. Deze technologie gevonden significante verschillen tussen de groepen in gestuurde connectiviteit en goed uitgelegd van de correlatie tussen de functionele veranderingen en AD progressie.
In onze data-analyse van deze studie traden verschillen tussen individuen (niet met inbegrip van leeftijd, geslacht en opleidingsniveau, aangezien deze vergelijkbaar tussen de 3 groepen en daarom is het moeilijk om te maken van een objectieve evaluatie van de conclusies). U kunt dit probleem oplossen, analyseren we de gegevens van de groepen, in plaats van de individuele gegevens. De variabelen in elke groep worden weergegeven als de gemiddelde en SD, en de continue variabelen als getallen en percentages, met behulp van de Chi-kwadraat-test. Via deze kwantitatieve beoordeling, kunnen wij objectief evalueren de gestuurde connectiviteit tussen de PCC en de gehele hersenen regio en verhelderen van de functionele veranderingen die zijn gekoppeld aan de progressie van AD in de hersenen.
Hoewel lineaire correlatie en onafhankelijke analyse van de Component (ICA) wijd gebruikt zijn om de studie van de functionele connectiviteit, hebben deze resultaten geen Richtingskarakteristiek. GCA kan worden gebruikt, niet alleen voor het meten van de causale effecten van fMRI-serie, maar ook om te laten zien van de dynamiek en de richting van het vet signaal verkregen rs-fMRI14,15.
We de gestuurde connectiviteit tussen de PCC en het netwerk van de hele hersenen PCC GCA met als de ROI en de gevonden verschillen in gestuurde connectiviteit tussen de advertentie, MCI, geanalyseerd en controlegroepen. Dus we afgerond dat PCC, als een belangrijke hub van de DMN hersenen regio, een grote invloed op AD progressie heeft. PCC kan niet alleen afwijkingen in de ontvangende informatie weergeven, maar tonen ook afwijkingen in het doorgeven van informatie. Bovendien, deze studie toont aan dat de overdracht van informatie in alle hersengebieden abnormale metverbindingen directionele, met uitzondering van de afzonderlijke knooppunten (linker middelste frontale gyrus en links precuneus), aangezien de afwijkingen in deze hersengebieden eenzijdige. Een andere interessante bevinding van deze studie is dat deze anomalieën verbinding lijken te komen voornamelijk in de linker hemisfeer. Dit kan zijn omdat het dominante halfrond (linker hemisfeer) gevoeliger voor schade dan de rechter hersenhelft is, wat leidt tot vroege daling van de metabole en atrofie16.
Er zijn echter enkele beperkingen in onze studie. Voor GCA technologie, wanneer de samplefrequentie 2 bereikt s, verschillende hemodynamische vertragingen zijn moeilijk te verkrijgen nauwkeurig17, en de langzame dynamiek van de Vette letters signaal op 2 s kan veroorzaken sommige snelle oorzakelijk verlies18. Dientengevolge, is deze beperking kan leiden tot de afwijking van de experimentele gegevens. Omdat de grootte van de test-steekproef niet voldoende groot genoeg was, zijn aanvullende monsters essentieel voor de resultaten controleren.
Momenteel, hebben sommige studies multivariate GCA technieken gebruikt om te beschrijven de causale relaties tussen meerdere hersengebieden. In theorie is multivariate GCA een verbeterde techniek die de complexiteit van de directionele connectiviteit in de hersenen onthullen kan; het heeft echter meer technische uitdagingen dan bivariate GCA als hemodynamische vertraging met de regio12 varieert. Onze toekomstige doel is om de uitdagingen van multivariate GCA en toepassen op het onderzoek beter aantonen de complexe directionele connectiviteit van de hersenen.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
De auteurs verklaren dat zij niet geen concurrerende financiële belangen hoeft.
Acknowledgments
De auteurs bedanken Gongjun JI voor ondersteuning van de software van de computer. Dit onderzoek werd slechts gedeeltelijk ondersteund door de National Natural Science Foundation of China (nr. 81201156, 81271517); de Zhejiang provinciale Natural Science Foundation van China (nr. LY16H180007, LY13H180016, 2013C33G1360236), en de Stichting van de wetenschap van de Commissie van de gezondheid van de provincie Zhejiang (nr. 2013RCA001, 201522257).
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 116 patients | Zhejiang Provincial People’s hospital | - | This study was approved by the ethics committee of Zhejiang Provincial People’s hospital. Every enrolled subject signed a written informed consent form. |
| Siemens Trio 3.0 T MRI scanner | Siemens, Erlangen, Germany | 20571 | Equipped with AudioComfort that reduces acoustic noise up to 90%; Provides high performance at a low noise level; Ultra light-weight coil; Unique MRI sequence design; Supports up to 400 pounds without restrictions. |
| RESTplus | Hangzhou Normal University, Hangzhou, Zhejiang, China | 20160122 | RESTplus evolved from REST (Resting-State fMRI Data Analysis Toolkit), a convenient toolkit to calculate Functional Connectivity (FC), Regional Homogeneity(ReHo), Amplitude of Low-Frequency Fluctuation (ALFF), Fractional ALFF (fALFF), Gragner causality, degree centrality, voxel-mirrored homotopic connectivity (VMHC) and perform statistical analysis. |
| DPARSF | Hangzhou Normal University, Hangzhou, Zhejiang, China | 130615 | Data Processing Assistant for Resting-State fMRI (DPARSF) is a convenient plug-in software within DPABI, which is based on SPM. You just need to arrange your DICOM files, and click a few buttons to set parameters, DPARSF will then give all the preprocessed data, functional connectivity, ReHo, ALFF/fALFF, degree centrality, voxel-mirrored homotopic connectivity (VMHC) results. |
| SPSS | SPSS Inc., Chicago, IL, USA | - | SPSS offers detailed analysis options to look deeper into your data and spot trends that you might not have noticed. |
References
- Delbeuck, X., Van der Linden, M., Collette, F. Alzheimer's disease as a disconnection syndrome? Neuropsychol Rev. 13 (2), 79-92 (2003).
- Wang, K., et al. Altered functional connectivity in early Alzheimer's disease: a resting-state fMRI study. Hum Brain Mapp. 28 (10), 967-978 (2007).
- Zhong, Y., et al. Altered effective connectivity patterns of the default mode network in Alzheimer's disease: an fMRI study. Neurosci Lett. 578, 171-175 (2014).
- Gusnard, D. A., Raichle, M. E., Raichle, M. E. Searching for a baseline: functional imaging and the resting human brain. Nat Rev Neurosci. 2 (10), 685-694 (2001).
- Greicius, M. D., Krasnow, B., Reiss, A. L., Menon, V. Functional connectivity in the resting brain: a network analysis of the default mode hypothesis. Proc Natl Acad Sci U S A. 100 (1), 253-258 (2003).
- Ries, M. L., et al. Task-dependent posterior cingulate activation in mild cognitive impairment. NeuroImage. 29 (2), 485-492 (2006).
- Braak, H., Braak, E. Neuropathological stageing of Alzheimer-related changes. Acta Neuropathol. 82 (4), 239-259 (1991).
- Liao, W., et al. Evaluating the effective connectivity of resting state networks using conditional Granger causality. Biol Cybern. 102 (1), 57-69 (2010).
- Miao, X., Wu, X., Li, R., Chen, K., Yao, L. Altered connectivity pattern of hubs in default-mode network with Alzheimer's disease: an Granger causality modeling approach. PloS one. 6 (10), e25546 (2011).
- Yu, E., et al. Directed functional connectivity of posterior cingulate cortex and whole brain in Alzheimer's disease and mild cognitive impairment. Curr Alzheimer Res. , (2016).
- Kaminski, M., Ding, M., Truccolo, W. A., Bressler, S. L. Evaluating causal relations in neural systems: granger causality, directed transfer function and statistical assessment of significance. Biol Cybern. 85 (2), 145-157 (2001).
- Zang, Z. X., Yan, C. G., Dong, Z. Y., Huang, J., Zang, Y. F. Granger causality analysis implementation on MATLAB: a graphic user interface toolkit for fMRI data processing. J Neurosci Methods. 203 (2), 418-426 (2012).
- Hedden, T., et al. Disruption of functional connectivity in clinically normal older adults harboring amyloid burden. J Neurosci. 29 (40), 12686-12694 (2009).
- Liao, W., et al. Small-world directed networks in the human brain: multivariate Granger causality analysis of resting-state fMRI. NeuroImage. 54 (4), 2683-2694 (2011).
- Liao, W., et al. Evaluating the effective connectivity of resting state networks using conditional Granger causality. Biol Cybern. 102 (1), 57-69 (2010).
- Zhang, H. Y., et al. Detection of PCC functional connectivity characteristics in resting-state fMRI in mild Alzheimer's disease. Behav Brain Res. 197 (1), 103-108 (2009).
- Deshpande, G., Hu, X., Stilla, R., Sathian, K. Effective connectivity during haptic perception: a study using Granger causality analysis of functional magnetic resonance imaging data. NeuroImage. 40 (4), 1807-1814 (2008).
- Bressler, S. L., Seth, A. K. Wiener-Granger causality: a well established methodology. NeuroImage. 58 (2), 323-329 (2011).
