Summary
Este manuscrito descreve um processo de recuperação de memória para desestabilizar memórias recompensa robusto e reescrevendo-os com counterconditioning antes da sua reconsolidação.
Abstract
Memórias de recompensa mal-adaptativos (MRMs) podem tornar-se instável após recuperação sob certas condições, permitindo a sua modificação por posteriores novas aprendizagens. No entanto, robusto (ensaiada) e cronologicamente velhos MRMs, tais como aqueles subjacente a substância usar transtornos, não desestabilizar facilmente quando recuperados. Uma chave determinante de desestabilização de memória durante a recuperação é o erro de previsão (PE). Descrevemos um procedimento de recuperação de álcool MRMs em bebedores perigosos que visa especificamente para maximizar a geração de PE e, portanto, a probabilidade de desestabilização do MRM. O procedimento exige explicitamente, gerando a expectativa de consumo de álcool e então violar esta expectativa (retenção álcool) após a apresentação de um breve conjunto de imagens de sugestão de álcool prototípico (recuperação + PE). Procedimentos de controle envolvem apresentando as mesmas imagens de taco, mas permitem que o álcool a ser consumido, gerando mínimo PE (recuperação-não PE) ou geram PE sem recuperação de álcool MRMs, apresentando sugestões de suco de laranja (sem recuperação + PE). Posteriormente, descrevemos um procedimento counterconditioning multisensorial baseados em desgosto para sondar a desestabilização de MRM, re-escrevendo a associações de sinalização-recompensa de álcool antes de reconsolidação. Este álcool de pares de procedimento sugestões com imagens invocando o patógeno nojo e uma solução extremamente sabor amargo (benzoato de denatónio), gerando repugnância gustativa. Após recuperação + PE, mas não sem recuperação + PE ou PE de recuperação-não, counterconditioning produz provas de MRM reescrever como indexados por duração de reduções em álcool sugestão de avaliação, captura de atenção e desejo de álcool.
Introduction
Edifício no trabalho seminal de Lewis e colegas1 nos últimos vinte anos tem realçado a um potencial sem precedentes para a plasticidade nas memórias (consolidadas) estabelecidas através do processo de memória reconsolidação2,3 . Reconsolidação ocorre sob determinadas circunstâncias, quando as memórias são recuperados4 e consiste em dois temporalmente5 e molecularmente6 dissociáveis por fases: inicial de desestabilização7 e posterior restabilization8 . Na sequência de desestabilização induzida na recuperação de memória, memórias entram em um estado 'ativo', maleável, em que eles são suscetíveis à modificação através da incorporação de novas informações de10,9,11 , 12, ou enfraquecimento através de farmacológica interferência com as vias moleculares necessárias para restabilization13,14,15,16. Esta janela de reconsolidação',' o intervalo entre a desestabilização e restabilization, dura de 1 a 6 h e representa uma oportunidade única para interferir directamente com as memórias de recompensa mal-adaptativos (MRMs) que são acreditadas para jogar um papel chave na etiologia 17, progressão18e manutenção19,20 de substância usam transtornos (SUDs) como transtorno de uso de álcool.
MRMS são associações formadas através de mecanismos de pavloviano que estímulos ambientais ou 'indicações de droga' Hiperligação a disponibilidade, e inebriante e recompensando os efeitos de drogas21. MRMs imbuir pistas de drogas com maior valor, bojo,22, e propriedades motivacionais tal que estes tacos agarra atenção23, desencadear o desejo e motivam o comportamento de busca-e-usando drogas em pessoas com espuma. Estes MRMs, portanto, são pensados para ser responsável por desencadear a recaída quando pistas de droga são encontrados24. O principal desafio no manejo clínico a longo prazo de espuma é, portanto, para reduzir a capacidade de MRMs para promover as drogas, que, por extensão, deverá reduzir a incidência de recidiva21. A janela de reconsolidação oferece uma excelente oportunidade para alcançar este objectivo, atualizando MRMs enquanto eles são instáveis para um formulário que é menos susceptível de contribuir para uma recaída.
Pesquisas recentes têm mostrado que isso pode ser alcançado usando intervenções puramente comportamental10,25. Estes podem produzir profundas reduções na ânsia e drogas métricas de recompensa em heroína viciados em26, fumantes27e bebedores perigosos28. Dando um breve lembrete de MRMs (normalmente breve exposição a sinais de drogas) para desestabilizá-los, e posteriormente re-associando pistas de drogas com falta de droga (extinção), ou do contrário resultados (counterconditioning)29 enquanto MRMs são instáveis, o associações entre sinais de drogas e os resultados se de forma atualizada, mais adaptável. Estes MRMs reescritos já não oferecem suporte a recaída. A única diferença entre estas e as intervenções de extinção ou counterconditioning padrão é a recuperação e a desestabilização de MRMs - produzido por breve exposição a sinais de drogas - antes da intervenção da aprendizagem. Eles são, portanto, normalmente referidos como 'recuperação-extinção' ou 'recuperação-counterconditioning' intervenções.
No entanto, há agora um significativo corpo de pesquisa mostrando resultados inconsistentes com estas intervenções30,31,32,33. Isso pode ser parcialmente explicado por diferenças individuais na expressão de proteínas de plasticidade-promoção34. No entanto, desde que a recuperação é necessária mas não suficiente4,35,36 para desestabilização de memória, existem também certas condições de contorno que determinam se uma memória desestabiliza ou não. A extensão a que estas condições de contorno foram operativas provavelmente também variou de estudo para estudo. Chefe entre estas condições são memória idade (cronologia)37 e força (história de reforço)38,39, duração do julgamento lembrete5e a ocorrência de incompatibilidade35, 40 entre resultados previstos e reais durante a recuperação, conhecido como previsão erro (PE)41,42,43. Esses fatores são inter-relacionados, como PE é a recompensa central 'sinal de aprendizagem'44,45 e diminui ao longo da aprendizagem. PE codifica a diferença entre o resultado esperado, codificado na memória e resultado real, refletindo a imprecisão das predições aprendidas. É, minimizando a ocorrência de PE que aprendizagem vencem. Memórias antigas, fortemente reforçadas como MRMs - que se formaram ao longo de muitos anos - tem poder preditivo extremamente boa para resultados através de diferentes situações. Como tal, pouco PE será gerado quando MRMs são obtidas em condições normais, conferem a estes vestígios com resistência a desestabilização.
Aproveitando esse conhecimento, desenvolvemos um procedimento PE-geração (recuperação + PE) para o álcool MRMs que visa maximizar a probabilidade destas memórias desestabilizando maximizando PE na obtenção de e recuperação. Mostramos que subsequentes counterconditioning provoca atualização abrangente de álcool MRMs em bebedores perigosos28,46. Este manuscrito descreve a implementação do PE + recuperação procedimento para desestabilizar o álcool MRMs, juntamente com uma técnica de counterconditioning multisensorial que reescreve estas memórias.
A recuperação + PE procedimento envolve o uso de instruções verbais para maximizar a expectativa dos participantes da recompensa de álcool, em seguida, impedindo o consumo de álcool no último momento. Sem o conhecimento da história exata de aprendizagem, esta maximização PE presumidamente maximiza a probabilidade de desestabilização do MRMs e fornece uma plataforma para testar a eficácia das intervenções comportamentais pós-desestabilização em melhorar os índices de memória de recompensa adaptativos. Aqui descrevemos como implementar esse procedimento com subsequente counterconditioning baseados em desgosto, que nós28 e outros29 têm demonstrado para ser uma modalidade de aprendizagem eficaz para a atualização MRMs. No entanto, a recuperação + PE procedimento também pode ser usado em combinação com a droga alternativa pós-retrieval intervenções e muitas outras formas de intervenções baseadas em aprendizagem25.
Protocol
Todos os procedimentos foram aprovados pelo Comitê de ética University College London pesquisa e realizados em conformidade com a declaração de Helsinque. Obter aprovação necessária todos do local antes de utilizar este método.
1. preparação de nojo gustativa Unconditioned estímulo
- Utilizando uma micropipeta com pipeta de 1 mL, adicione 80 µ l de solução de benzoato de denatónio (2,5% em água) para um copo de misturando.
- Usando uma proveta graduada, cuidadosamente medir 120 mL de água limpa no copo de mistura, que contém a solução de benzoato de denatónio. Mexa bem para misturar. Isto produz 120,08 mL 0.067% de benzoato de denatónio.
- Uniformemente, divida a solução de benzoato de denatónio 0.067% em 8 copos opacos limpos, idênticos.
- Divida a solução em copos usando balanças eletrônicas de alta precisão. Primeiro, coloque um copo vazio para a balança e tare a balança para zero. Lentamente, adicione solução de benzoato de denatónio 0.067% até a escala de leituras 15 g. Repita isto para todos os 8 copos. Isto dará uma quantidade igual de solução em cada copo.
- Como alternativa, usando uma seringa de 5 mL, adicione 15 mL de solução de benzoato de denatónio 0.067% para os copos plásticos. Isto dará uma quantidade igual de solução em cada copo.
- Antes da chegada do participante, organize os 8 copos de bebida amarga por trás de uma tela de tal forma que eles são facilmente alcançados pelo experimentador, mas fora da vista do participante.
Nota: O consumo do conteúdo de cada copo serve como um estímulo incondicional de nojo gustativa (UCS) julgamento.
2. preparação dos participantes e bebendo medidas
- Usando um comando de seleção aleatória em um pacote estatístico (por exemplo, usando as funções de 'set.seed' e 'amostra' no R47) ou uma ferramenta adequada alocação aleatória on-line (por exemplo, random.org48, randomize participantes para um do grupos de intervenção a seguir: (1) recuperação + PE (RET + PE) (2) recuperação + n PE (RET + n PE) (3) n recuperação + PE (RET n + PE) tal que a alocação de cada grupo é igual.
- Confirme a beber perigoso com o álcool teste de identificação de transtornos uso (auditoria)49. Golo de > 10 foram considerados aceitáveis para este estudo.
- Avalie o nível de dependência do álcool através de entrevista clínica estruturada para os critérios de diagnóstico e estatística Manual-5 (SCID)50 . Considerar < 4 itens codificados como limiar de nível aceitável (ou seja, excluir aqueles com transtorno de uso de álcool atual). Consulte a seção 9 para obter mais informações sobre os critérios de inclusão e exclusão.
Nota: Se usar o atual estímulo definido, os participantes devem auto-relato principalmente bebendo cerveja (> 60% de consumo de álcool total). Critérios de inclusão/exclusão exata dependerá da natureza e a finalidade do estudo. Certifique-se de participantes são excluídos, se eles são contra-indicados para counterconditioning ou exposição a sinais de álcool. - Obter o consentimento informado dos participantes.
- Use um dispositivo de teste de bafômetro álcool para garantir que os participantes não estão intoxicados. Se a leitura for acima de 0,001 mg/L, re-organizar testes dia ou excluir o participante.
- Participantes do assento na frente do computador a ser usado para exibir a estímulos.
- Avaliar o desejo de (no momento) estado de álcool na linha de base e novamente após exposição a sinais com o questionário de desejo de álcool (ACQ-agora) consumo51 e álcool ao longo da semana anterior na linha de base e acompanhamento (dia 8) usando siga a linha do tempo Volta para o álcool (TLFB)52 .
- Use as etapas de preparação para mudar e escala de ansiedade de tratamento (Sócrates)53 para determinar a preocupação bebendo e prontidão para mudar, a propensão de desgosto e sensibilidade escala revisada (DPSS-R) para indexar a propensão e a sensibilidade que nojo 54e o questionário negativo de expectativa de álcool (NAEQ) para negativo expectativas55a beber.
- Usar o software de apresentação do estímulo para apresentar todos os estímulos durante o procedimento de reativação e counterconditioning de memória (etapas 3.2.2. para 3.3.4 e e 5.1. a 6.4.).
3. memória reativação e controle os procedimentos não-reativação
Nota: Consulte a Figura 1 para o esquema.
- Para os participantes nos grupos RET + PE e PE RET-não, despeje um copo de pint (284 mL) 150 mL de cerveja sem álcool gelada e coloque isso na mesa entre os participantes e a tela de exibição. Para aqueles no grupo de PE + n RET, despeje o copo de 150 mL de suco de laranja gelado e coloque isso em cima da mesa na frente de participantes.
- Para classificação de estímulo, apresentam instruções e estímulos para a relevante recuperação/não procedimentos de recuperação.
Nota: As instruções exatas usadas em um estudo publicado26 estão disponíveis mediante solicitação dos autores.- Dizer que os participantes que o vidro na frente deles contém suco de laranja ou de cerveja, conforme apropriado para seu grupo. Informá-los que eles irão consumir esta bebida de acordo com na tela instruções após avaliação de uma série de fotos de agradabilidade e efeitos na 'vontade de beber' a cerveja ou suco na frente deles.
- Explica aos participantes que a escala de 11 pontos agradabilidade atravessa a de -5 (extremamente desagradável) 0 (nem agradável nem desagradável) + 5 (extremamente agradável). O desejo de beber escala, explicar que ele seja executado de -5 (reduz a vontade de beber) através de 0 (não tem efeito sobre vontade) a + 5 (grandemente aumenta vontade de beber). Instrua os participantes a fazer todas as avaliações em voz alta.
- Conte os participantes, lembro-me de instâncias anteriores quando eles beberam cerveja (ou suco de laranja) para orientar suas avaliações.
- Mostrar aos participantes exemplos da no ecrã instruções eles vão ver quando eles são obrigados a consumir a bebida na frente da, por exemplo, "PICK UP bebida" no texto em preto, "Prepare-se para beber" no texto azul e "Beber agora" no texto verde. Instrua os participantes apenas beber quando eles veem 'Beber agora' escrito em texto verde.
- Implante a tarefa de reativação/controle da forma relevante para o software de apresentação do estímulo sendo usado. Programa a tarefa para apresentar o estímulo condicionado (CS) imagens para 10 s cada em uma ordem de pseudo-aleatórios. Esta ordem foi determinada por opções dentro do software usado para programar a tarefa e estipula a não mais que duas apresentações consecutivas de CS de cerveja. Têm os participantes beber só quando "Beber agora" no texto verde é apresentado.
- Gravar as classificações de agradabilidade/desejo dos participantes em resposta a quatro imagens de cerveja (pistas de álcool; CS + s) e duas não-álcool bebida imagens (cues neutro CS-s, ou seja, café e coca-cola) gratificante para os grupos RET + PE e PE RET-não, ou de quatro imagens de suco de laranja e dois CS-s para o grupo de PE + n RET.
-
Na Vivo Avaliação e procedimento do erro de previsão
- Depois de todas as imagens foram classificadas, atenção dos participantes para a bebida na frente deles. Pedir-lhes para taxa (a vista) a bebida em si para agradabilidade e quanto isso afeta sua atual vontade de beber (ambos sobre a mesma 04:55 escalas utilizada anteriormente).
- Instrua os participantes a imaginar consumindo a bebida e a taxa como agradável, eles acham que eles encontrarão-de -5 (extremamente desagradável) a 5 (extremamente agradável).
- Instrua os participantes imaginar consumindo a bebida e a taxa de seu atual desejo de consumir a bebida de -5 (pelo menos eu sempre quis beber) + 5 (a maioria dos que eu sempre quis beber). Observe a formulação diferente ao anterior 04:55 instar a escala.
- Começa as beber no ecrã instruções.
- Para todos os participantes, apresente as duas primeiras telas que ler "Escolher até beber" e "Prepare-se para beber", respectivamente. Para aqueles em RET PE RET n + e grupos de PE, presente na tela final que diz ' Pare! NÃO BEBA!'. Os participantes não devem beber a cerveja ou suco de laranja, gerando erro de predição negativo.
- Para aqueles no grupo de RET-não PE, presente na tela final que lê "Bebe agora" e ter os participantes a consumir a cerveja. Exibir todas as telas de instrução de beber por 5 s.
- Depois de consumir ou não consumir a bebida, mostre a tela que diz 'Largue a bebida e pressione a barra de espaço para continuar'. Garantir a conformidade com esta instrução.
- Retire o vidro da vista dos participantes.
- Têm os participantes taxa em voz alta como esperado/inesperado instruções anteriores foram de -5 (completamente inesperado) a 5 (completamente esperado). Escreva a resposta.
- Depois de todas as imagens foram classificadas, atenção dos participantes para a bebida na frente deles. Pedir-lhes para taxa (a vista) a bebida em si para agradabilidade e quanto isso afeta sua atual vontade de beber (ambos sobre a mesma 04:55 escalas utilizada anteriormente).
4. distrator tarefas
- Coloque os fones de ouvido sobre os participantes.
- Execute imediatamente a série de curto prazo, testes de memória na ordem listadas abaixo.
- Primeiro, um da prosa joga versões Lembre-se do teste comportamental de memória Rivermead56. Eliciar a retirada imediata, pedindo aos participantes para anotar o máximo de detalhes sobre a história, como eles podem.
- Administre o dígito span tarefa57, seguindo protocolos padrão para esta tarefa.
- Administrar o verbal e categoria fluência tarefas58, seguindo protocolos padrão para conclusão de tarefas (60 s para citar tantos exemplares quanto possível).
5. instruções para a tarefa de Counterconditioning
- Implementar a tarefa de counterconditioning no mesmo software de apresentação do estímulo utilizado na recolha/nenhum procedimento de recuperação descrito no passo 3, para que ele possa prosseguir da recuperação/nenhum procedimento de recuperação.
Nota: Uma versão previamente implantada desta tarefa que será executado na maioria dos PCs a maioria dos sistemas operacionais está disponível mediante solicitação dos autores. - Começam as instruções para a tarefa de counterconditioning.
- Informe os participantes que eles vão ver uma série de fotos que será seguido por diferentes resultados exibidos na tela, tais como outra imagem ou as palavras 'bebem agora'.
- Beba o primeiro UCS por trás da tela e coloque isso na frente do participante. Informe o participante que sempre que veem as palavras 'Bebida agora', devem pegar o copo e beber todo o líquido lá dentro. Informe os participantes que as bebidas podem gosto muito amargas, mas não são prejudiciais.
Nota: Os participantes devem ter desconhecem o número total de bebidas ou número restante em toda counterconditioning. - Instrua os participantes que, sempre que eles veem a primeira imagem (CS) em cada tentativa, eles devem taxa como agradável encontraram a imagem de -5 (extremamente desagradável) a + 5 (extremamente agradável).
- Têm os participantes usar teclas dedicadas do teclado para fazer suas avaliações. Use as teclas [barra invertida], [1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9] e [0] ou alternativas chaves consecutivas com adesivos colocados sobre eles que ler-[5],-[4],-[3],-[2], [-1], [0], [+ 1], [+ 2], [3], + [4] e [+ 5], respectivamente. Para lembrar os participantes para fazer essa classificação, temos as palavras 'agora agradabilidade taxa' aparece na tela quando a primeira imagem (CS) é exibida.
- Informe os participantes que, após o resultado ocorreu (UCS bebida ou outra foto) para classificar a agradabilidade do resultado na-do mesmo 5 (extremamente desagradável) a + 5 (extremamente agradável) escala. Isto refere-se o consumo da bebida amarga UCS ou apresentação do UCS pictórica.
Nota: O próximo julgamento na tarefa não começa até que estas avaliações são feitas. - Reitere-se que os participantes, portanto, fará duas avaliações por julgamento, um para a imagem inicial (CS) e o segundo para o resultado (UCS).
- Certifique-se que os participantes compreender estas instruções e iniciar a tarefa de counterconditioning.
6. executando a tarefa de Counterconditioning
- Use 4 estímulos de cerveja como CS + s (os estímulos de 4 cerveja usados na tarefa de recuperação) e dois estímulos neutros como CS-s (as imagens de café e coca-cola, usadas na recolha/nenhuma tarefa de recuperação). Prepare três UCS "Tipos". O primeiro tipo: "UCS Gustativa" é composto das palavras "Bebida agora" aparecer na tela e os participantes consumindo a xícara de líquido amargo colocado na frente deles. O segundo tipo: "UCS pictórica", consiste em apresentação de uma das imagens nojentas detalhadas abaixo. O terceiro tipo: "UCS neutro" consiste as neurais imagens detalhadas abaixo.
- Dois par da cerveja CS + s (designados a "bebida CS + s") com UCSs gustativas (estes são etiquetados "gustativos" na coluna "Tipo de UCS" da tabela 1). Seguindo estas CSs, deixe as palavras "Bebida agora" aparece na tela e peça aos participantes para consumir os copos de líquido amargo, colocado na frente deles. Dois pares (designado "Pictórica CS + s") com visuais UCSs nojo de indução do sistema internacional de imagens afetiva (IAPS; três imagens: 9301.jpg, 9325.jpg, 9405.jpg e uma quarta origem da internet retratando uma ferida em um pé humano que está infestado com larvas; Estas CSs são etiquetados "Pictorial" na tabela 1).
Nota: Alocação de cerveja CS ao resultado deve ser aleatória e feito antes de iniciar a coleta de dados. A alocação de CS para o tipo de resultado então deve ser mantida constante através de todos os participantes. Os ensaios e a sequência de teste são idênticos em todos os grupos experimentais. O resultado UCSs para o neutro CS-s são imagens IAPS neutro-valence (1020.jpg e 1021.jpg). Todos os pares estão em uma programação do reforço de 100%. - Par cada de dois pictórica CS + s com cada visual dá nojo imagem UCS uma vez (total de 8 testes). Emparelhe cada a gustativa CS + s com as palavras 'Bebida agora' e consumo do nojo gustativo UCSs (bebida amarga) quatro vezes (total de 8 testes). Par cada um do CS-s neutro com as fotos de UCS neutras quatro vezes (total de 8 testes). Portanto, execute um total de 24 ensaios.
- Dois par da cerveja CS + s (designados a "bebida CS + s") com UCSs gustativas (estes são etiquetados "gustativos" na coluna "Tipo de UCS" da tabela 1). Seguindo estas CSs, deixe as palavras "Bebida agora" aparece na tela e peça aos participantes para consumir os copos de líquido amargo, colocado na frente deles. Dois pares (designado "Pictórica CS + s") com visuais UCSs nojo de indução do sistema internacional de imagens afetiva (IAPS; três imagens: 9301.jpg, 9325.jpg, 9405.jpg e uma quarta origem da internet retratando uma ferida em um pé humano que está infestado com larvas; Estas CSs são etiquetados "Pictorial" na tabela 1).
- Iniciar a tarefa de counterconditioning pressionando uma tecla dedicada (barra de espaço), uma vez que o participante entende que eles são obrigados a fazer duas avaliações por julgamento: um para a imagem inicial (CS) e outro para o resultado (UCS).
- Use uma ordem experimental pseudo-aleatórios para todos os participantes. Um exemplo de trabalho consta no quadro 1, com todos os 24 ensaios concluídos em uma única sessão.
Nota: Esta ordem garante que a mesmas UCSs não ocorre em ensaios consecutivos e que não mais que dois ensaios do CS mesmo ocorrerem consecutivamente. No entanto, um julgamento alternativo ordenando que preenche estes requisitos pode ser utilizado enquanto é consistente entre os participantes.- Têm os participantes no RET n + PE cerveja de taxa quatro do grupo CS + s para agradabilidade uma vez, imediatamente antes de começar a counterconditioning.
Nota: Este é para fornecer a linha de base avaliação neste grupo e assegurar que o volume de pré-exposição para o CSs para ser counterconditioned é idêntico entre os grupos. Não é necessário fazer isso em RET + sem PE ou RET + PE, como eles já avaliaram as imagens de cerveja. - Beba o primeiro UCS por trás da tela e coloque isso na frente do participante em preparação para o "bebe agora" instruções.
- Apresentar a primeira imagem (CS) na sequência da tabela 1 para 6 s. Têm os participantes taxa como agradável encontrarem a imagem dentro o 6 s de -5 (extremamente desagradável) a + 5 (extremamente agradável) quando a primeira imagem (CS) em cada tentativa é apresentada.
- Têm os participantes usar teclas dedicadas do teclado para fazer suas avaliações. Use as teclas [barra invertida], [1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9] e [0] ou alternativas chaves consecutivas com adesivos colocados sobre eles que ler-[5],-[4],-[3],-[2], [-1], [0], [+ 1], [+ 2], [3], + [4] e [+ 5], respectivamente. Para lembrar os participantes para fazer essa classificação, temos as palavras 'agora agradabilidade taxa' aparece na tela quando a primeira imagem (CS) é exibida.
- Apresentar as instruções de "Beber agora" de 6 s e ter o participante pegar o copo e consumir o líquido. Assegure que a totalidade da solução de benzoato de denatónio é consumida em cada counterconditioning de UCS gustativa experimental. Tão logo uma bebida estiver concluída, remova o copo vazio e substituir com a próxima Copa de 15 mL de solução de benzoato de denatónio.
- Têm os participantes taxa a agradabilidade do resultado gustativo UCS na-do mesmo 5 (extremamente desagradável) a + 5 (extremamente agradável) escala usada para classificar o CS depois que eles tenham consumido a toda 15ml.
Nota: Não há nenhum limite de tempo para as classificações de UCS. Uma vez que a classificação é feita, um único julgamento está completo. - Apresentar a próxima CS na sequência (uma imagem neutra, CS-1 na tabela 1) para 6 s. Tem a taxa de participantes como agradável encontrarem a imagem nesse prazo usando as chaves de resposta para -5 (extremamente desagradável) a + 5 (extremamente agradável), como anteriormente.
- Continue com a apresentação dos restantes 22 julgamentos.
Nota: A tarefa de counterconditioning inteiro leva cerca de 10 min.
- Têm os participantes no RET n + PE cerveja de taxa quatro do grupo CS + s para agradabilidade uma vez, imediatamente antes de começar a counterconditioning.
- Após a conclusão, os participantes têm de consumir dois quadrados de chocolate de leite para remover o gosto amargo residual da solução de benzoato de denatónio. Instruí-los para permitir que o chocolate derreter na sua língua.
7. uma semana acompanhar medidas
- Marcar esta sessão por uma semana após o procedimento de recuperação/counterconditioning.
- Fazer uma leitura de bafômetro do álcool. Se ler é acima de 0.001, re-organize testes dia ou excluir participante. Registar-se uma leitura positiva (> 0,001 mg/L) é obtido.
- Apresentar todos os CSs usados na tarefa de counterconditioning mais três novas fotos de cerveja e três novas fotos de vinho (10 imagens de álcool no total) por 10 s cada em uma ordem pseudorandomized. Tenho a agradabilidade de taxa de participantes de -5 (extremamente desagradável) + 5 (extremamente agradável) e efeitos sobre a vontade de beber cerveja de -5 (reduz extremamente a vontade) a + 5 (grandemente aumenta vontade) para cada imagem. Grave suas respostas em papel.
Nota: As classificações de imagens de romance são levadas para avaliar a generalização dos efeitos dentro da classe de estímulos de cerveja e a outros tipos de álcool. - Administrar o ACQ-agora49, álcool TLFB52 para a semana anterior, DPSS-R54e Sócrates53.
Nota: O mesmo seguimento medidas podem ser ser usado repetidamente para acompanhamento adicional, estendido.
8. tarefa dot-sonda (opcional)
- Se o acesso para uma configuração de olho-de rastreamento está disponível, complete uma tarefa de atenção viés ponto-sonda usando as imagens usadas na tarefa counterconditioning nesta fase.
Nota: Os detalhes desta tarefa são dadas em Souza et al 28 e são não deu aqui. Esta tarefa está disponível mediante solicitação dos autores.
9. inclusão e exclusão
- Use os seguintes critérios de inclusão para bebedores perigosos: beber perigoso (definida como uma contagem > 10 sobre o teste de identificação de transtornos de uso de álcool, mas < 4 itens codificados como 3 sobre o SCID), consumo de > 3 unidades para fêmeas, > 4 unidades para o sexo masculino no pelo menos 4 dias por semana (8 g puro álcool/unidade), visão de cores fluente de inglês e normal ou corrigida-para-normais.
- Use os seguintes critérios de exclusão: as idades < 18 e > 65, passado ou atual diagnóstico de transtornos de uso de drogas ou álcool, algum problema de saúde mental atualmente medicado, qualquer problema de saúde física atual, atual gravidez ou aleitamento materno.
Nota: Critérios de inclusão e exclusão exata podem variar dependendo da população em teste usando este procedimento.
10. os dados pré-processamento e análise de59
- Para efeitos de análise classificações de CS, calcule quatro épocas para cada tipo de CS durante counterconditioning. Para cada participante, isto é alcançado simplesmente tomando a média de cada dois ensaios consecutivos de cada tipo. Por exemplo, na ordem dada na tabela 1, média a audiência de julgamento 1 e 3 do julgamento para obter o primeiro epoch para cerveja CS + 1.
Nota: Isto irá produzir 4 níveis "Trial" para cada estímulo para os dados de classificação de counterconditioning. Isso é feito para suavizar trial-julgamento-a variação nas avaliações que ocorrem devido a efeitos espúrios de ordem e a expectativa de. - Avaliar todos os dados para a normalidade, a homogeneidade da variância e esfericidade (para medidas repetidas com k> 2 comparações).
- Onde a homogeneidade da variância é violada em uma forma de análise de variância, usar o teste F de Welch. Onde esfericidade é violada, use o Huynh-fernandezz ou correção de estufa Geisser, conforme apropriado para o nível de Épsilon56. Winsorize qualquer outliers > 3 s.d. longe a média de amostra para essa variável para uma pontuação 3 s.d. da média. Execute análises com e sem este procedimento para avaliar a sensibilidade dos resultados para o procedimento e relatar qualquer divergência.
- Avalie se existem quaisquer diferenças sobre counterconditioning em responder a gustativa CS + s e pictórica CS s. Se não, os dois tipos de CS para análise counterconditioning em colapso. Se existem diferenças, inclua CS tipo como um nível extra de análises de dados counterconditioning.
Representative Results
Compare meios de grupo na linha de base para medidas subjetivas. Grupos devem ser equivalentes na entrada de linha de base de álcool, sensibilidade/propensão de desgosto, Sócrates e NAEQ pontuações e desejo momentâneo (ACQ-agora). Se existem diferenças entre estas medidas na linha de base, a análise deve continuar usar modelos de efeitos mistos e estas medidas deve ser incluído como efeitos aleatórios59. Desempenho destas análises não são descritos aqui. Avalie a frequência de leituras de bafômetro álcool positiva em cada grupo e relatório isto como um resultado.
Classificações de agradabilidade de CS + s e CS-s não diferiram na linha de base (antes counterconditioning), mas divergiram sobre os ensaios de counterconditioning, com as classificações de agradabilidade para cerveja CS + s reduzindo significativamente através de repetido emparelhamento com o pictórico e bebida amarga UCSs. Se CS + s e CS-s são diferentes na linha de base, use um modelo de efeitos mistos com interceptações aleatórias e encostas para analisar estes dados. O CS-s nunca são emparelhados com UCSs, para não mostrar um declínio na agradabilidade. Isso é representado por um tipo de CS (CS + vs CS-) x interação de julgamento (linha de base, julgamento, 1, 2, 3 e 4) se counterconditioning tem sido bem sucedida, conforme indicado na Figura 2 (dados representativos de Souza et al 28.)
Evidência de reconfiguração das redes MRM é fornecida por uma redução generalizada na audiência da agradabilidade a estímulos de álcool, mas não neutros estímulos no seguem (dia 8). No grupo RET + PE, agradabilidade reduzido classificações eram evidentes em resposta à CS + s usado na tarefa de recuperação/counterconditioning (cerveja CS + s), bem como a novela cerveja e vinhos imagens Pontuação: pela primeira vez no seguem. Estatisticamente isso ficou evidente em um tipo de CS (cerveja CS +, neutro - CS, cerveja de romance, romance vinho) x grupo (não RET + PE, RET + PE, RET não PE) interação. Resultados de exemplo mostrando este padrão retirado de Souza et al 28 são mostrados na Figura 3.
Examine este padrão de resultados na tarefa viés atenção opcional. Viés de atenção é calculada como tempo de permanência em uma imagem de álcool alvo - tempo de permanência na sua imagem de composição-combinados a par de não-alvo. Um escore de 0 não indica nenhuma polarização, positivo ganha viés atenção para estímulos de álcool e uma pontuação negativa aversão oculomotor para fotos de álcool. Resultados representativos de Souza et al 28 são mostrados na Figura 4. Pode ser visto que um oculomotor aversão ao álcool imagens no seguem (dia 8) foi produzida no grupo RET + PE só, indicado por um grupo significativo x interação tipo CS.
Figura 1: Um diagrama esquemático dos três grupos de recuperação e procedimentos de erro de predição.
Chave para abreviaturas: RET + PE = recuperação + erro de previsão; o grupo que recuperar memórias de álcool e ter esperado álcool retido. RET + n PE = recuperação + nenhum erro de previsão; o grupo que recuperar memórias de álcool e consomem álcool como esperado. N RET + PE = sem recuperação + erro de previsão; Este grupo não recuperar memórias de álcool e esperou retido de suco de laranja. Na vivo bebida: um copo de 150 mL de cerveja em RET + PE e RET + n PE ou um copo de 150 mL de suco de laranja no grupo sem RET. 1) in vivo bebida: a bebida relevante para o grupo da particpants é colocada na frente de participantes e dizem que eles irão consumir esta bebida de acordo com instruções que verá na tela; após a avaliação de uma série de fotos de agradabilidade. 2) Cue classificação da imagem: Participantes em RET + n PE PE e RET taxa quatro imagens de cerveja e duas imagens de refrigerantes (café e coca-cola) para agradabilidade. Breve na vivo exposição a cerveja e classificação de imagens de cerveja provoca recuperação nestes grupos de memórias. O RET n grupo quatro imagens de taxas de suco de laranja e as imagens de refrigerantes para agradabilidade e assim não recuperar memórias de álcool. 3) Erro de previsão: Como todos os participantes dizem que bebem a bebida na vivo no início do procedimento, PE é engendrado, impedindo que os participantes em RET + PE e n RET + PE consumindo a bebida na frente deles. Em RET + n PE, a bebida é consumida como esperado, engendrando não PE. 4) desviadores: alta memória de trabalho de tarefas é executadas (Lembre-se em prosa, span de dígitos e categoria e fluência verbal) para distrair os participantes e desencaixá-los da tarefa de recuperação. 5) intervenção: uma tarefa de counterconditioning, onde imagens de cerveja são emparelhadas com nojo de indução imagens e bebidas muito amargas. Este procedimento visa a criação de uma associação entre imagens de cerveja e a experiência do desgosto que substitui as associações existentes no RET + PE grupo devido a desestabilização das memórias de álcool. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 2: quer dizer classificações de agradabilidade (± SEM) das indicações neutro e cerveja durante counterconditioning. Representante muda em avaliações de agradabilidade de CS + s (imagens de cerveja emparelhadas com resultados nojentos) e CS-s (imagens neutras emparelhadas com resultados neutros) ao longo de counterconditioning, tirado de Souza et al 28 como counterconditioning destina-se a invocar condicionada repulsa em resposta a imagens de cerveja, percebida agradabilidade dessas imagens deve reduzir durante counterconditioning. As classificações não diferem entre si na linha de base, mas reduzem para CS + s ao longo do counterconditioning. * * = CS + > CS-em p< 0,001. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 3: dizer classificações de agradabilidade (± SEM) de tacos de neutros no teste e pistas de álcool counterconditioned, a novela Representante generalizadas reduções nas classificações de agradabilidade (gostar) de imagens de álcool sete dias depois counterconditioning é executada após a recuperação (RET) com erro de previsão (PE) (RET + PE) de Souza et al. 28 este padrão é consistente com a regravação de associações de recompensa relacionadas com álcool em RET + PE. Chave: Neutro-CS = imagens café e coca-cola, emparelhadas com imagens neutras durante counterconditioning. Cerveja CS + = cerveja imagens emparelhadas com resultados nojentos durante counterconditioning. Romance de cerveja = imagens inéditas de cerveja. Vinho = invisível anteriormente imagens de vinho. * = significativas comparações emparelhadas em p< 0.05, Bonferroni corrigido. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 4: significa atenção viés álcool counterconditioned, novas pistas e sugestões neutras no teste Representante generalizada abolição da polarização atenção a todos os estímulos de álcool no grupo que foi submetido a counterconditioning depois de RET + PE de Souza et al,28. As barras indicam más atenção pontuações viés, calculadas como a diferença média no tempo total, olhando para uma imagem' destino' contendo álcool visível vs álcool imagelacking-visível uma composição de correspondência 'não alvo'. Barras de erro são SEMs. Neutro-CS = imagens café e coca-cola, emparelhadas com imagens neutras durante counterconditioning. Cerveja CS + = cerveja imagens emparelhadas com resultados nojentos durante counterconditioning. Romance de cerveja = imagens inéditas de cerveja. Vinho = imagens inéditas de vinho. * = significativas comparações emparelhadas em p< 0.05, Bonferroni corrigido. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
| NÚMERO DE TRIAL | TIPO CS | TIPO DE UCS | NOME DO ARQUIVO DE UCS | |||
| 1 | Cerveja CS + 1 | GUSTATIVA | DRINK_SCREEN. PNG | |||
| 2 | CS-1 neutro | NEUTRO | 7020.jpg | |||
| 3 | Cerveja CS + 1 | GUSTATIVA | DRINK_SCREEN. PNG | |||
| 4 | CS-2 neutro | NEUTRO | 7019.jpg | |||
| 5 | Cerveja CS + 4 | PICTÓRICA | rotten_foot.jpg | |||
| 6 | Cerveja CS + 3 | PICTÓRICA | 9325.jpg | |||
| 7 | Cerveja CS + 2 | GUSTATIVA | DRINK_SCREEN. PNG | |||
| 8 | Cerveja CS + 4 | PICTÓRICA | 9325.jpg | |||
| 9 | Cerveja CS + 3 | PICTÓRICA | rotten_foot.jpg | |||
| 10 | CS-1 neutro | NEUTRO | 7020.jpg | |||
| 11 | Cerveja CS + 1 | GUSTATIVA | DRINK_SCREEN. PNG | |||
| 12 | CS-2 neutro | NEUTRO | 7019.jpg | |||
| 13 | CS-1 neutro | NEUTRO | 7019.jpg | |||
| 14 | Cerveja CS + 2 | GUSTATIVA | DRINK_SCREEN. PNG | |||
| 15 | Cerveja CS + 4 | PICTÓRICA | 9405.jpg | |||
| 16 | Cerveja CS + 1 | GUSTATIVA | DRINK_SCREEN. PNG | |||
| 17 | Cerveja CS + 4 | PICTÓRICA | 9301.jpg | |||
| 18 | CS-2 neutro | NEUTRO | 7019.jpg | |||
| 19 | Cerveja CS + 3 | PICTÓRICA | 9405.jpg | |||
| 20 | Cerveja CS + 2 | GUSTATIVA | DRINK_SCREEN. PNG | |||
| 21 | Cerveja CS + 3 | PICTÓRICA | 9301.jpg | |||
| 22 | CS-2 neutro | NEUTRO | 7019.jpg | |||
| 23 | Cerveja CS + 2 | GUSTATIVA | DRINK_SCREEN. PNG | |||
| 24 | CS-1 neutro | NEUTRO | 7020.jpg | |||
Tabela 1: Pseudorandomized ordem experimental para a tarefa de counterconditioning usada Das et al . 28
Tipo de CS = tipo de estímulo condicionado. Há quatro imagens de cerveja, usadas no counterconditioning. Estas são arbitrariamente numeradas cerveja CS + 1 a 4. Duas imagens neutras de café e coca-cola também são utilizadas e estes são arbitrariamente numerada neutro CS-1 e neutro CS-2. Tipo de UCS = tipo de estímulo Unconditioned. Gustativa unconditioned estímulos são as palavras "Bebida agora" aparecer na tela e participantes consumindo 15 mL de solução de benzoato de denatónio 0.067%. Pictórica UCSs são imagens desagradáveis/nojento provenientes de banco de dados de sistema de imagem afetiva internacional (IAPS) e internet. Neutro UCSs são duas imagens provenientes de banco de dados IAPS que são avaliadas como neutra. Nome do arquivo de UCS: esta coluna dá as imagens específicas a serem exibidos como resultados em cada tentativa. Nomes de arquivo numérico referem-se aos números do banco de dados IAPS. Essas imagens estão disponíveis mediante solicitação ao banco IAPS. Outras imagens estão disponíveis a partir dos autores a pedido.
Discussion
O protocolo neste artigo descreve um procedimento de recuperação de MRM de álcool que explicitamente gera o erro de previsão de entrega de álcool (recuperação + PE) para maximizar a probabilidade que MRMs irá desestabilizar o álcool naturalista. Este procedimento de recuperação toma conta dos recentes trabalhos experimentais demonstrando a necessidade de erro de predição para a desestabilização de memória e envolvente a reconsolidação processo60. Ele foi mostrado para produzir as mais profundas mudanças nos índices de álcool MRMs de intervenções comportamentais subsequentes (counterconditioning e reavaliação cognitiva) em dois jornais28,46 e está actualmente a ser ainda mais validados em modelos de drogas. Dado que este efeito parece ser independente da história de aprendizagem, o procedimento representa uma melhoria significativa sobre outras técnicas de reativação da memória, que não incorpora um PE e devem ser usadas como uma plataforma para a avaliação de pós-desestabilização as intervenções para reduzir comportamentos adaptativos de beber. Tal refinamento das técnicas é particularmente importante à luz das conclusões nulos no campo reconsolidação (veja abaixo). Além disso, o método RET + PE tem considerável importância aplicada e pode ser aplicável em combinação com uma variedade de métodos de reaprendizado pós-retrieval. Por exemplo, temos demonstrado efeitos na memória semântica e desejo usando RET + PE, seguido de reavaliação, uma técnica de regulamento prototípico emoção adaptável comumente usada na terapia cognitivo-comportamental46.
O procedimento é facilmente modificado para atender as características do grupo participante. Por exemplo, os estímulos utilizados como CS + s durante counterconditioning podem ser alterados para vinho fotos, se os participantes estão preferindo principalmente vinho. Alternativamente, os estímulos relacionados com o tabaco podem ser usados se o procedimento é empregado em fumantes de tabaco.
Counterconditioning eficaz se baseia em pistas de nojo potente. Para garantir suficiente reaprendizagem durante reconsolidação, selecione visuais UCSs susceptíveis de eliciar respostas nojo poderoso. Embora estes sejam visuais, eles devem ter relevância para desgosto gustativa (por exemplo, imagens relacionadas com contaminação; imagens de deterioração dos alimentos). Se for usado um UCS gustativa alternativo (diferente de benzoato de denatónio em concentrações empregadas), recomendamos um composto que fortemente ativa respostas de amargura.
Apesar de usarmos uma violação de expectativa, é teoricamente possível gerar PE usando outros métodos, embora sua eficácia em desestabilizar robustamente codificado memórias de recompensa ainda tem de ser demonstrada. Temos julgado um procedimento alternativo que envolvem desvalorização inesperada do álcool (usando álcool degustação inesperadamente amargo), embora nós não demonstrou convincente modificações de memória usando este procedimento46.
Randomização dos participantes de grupos deve evitar diferenças de linha de base em medidas de questionário de traço. Se este for o caso, no entanto, estas diferenças devem ser modeladas como efeitos aleatórios em análises de efeitos mistos de resultados. Uma abordagem complementar, que os autores recomendam, é incluir um dia extra de base anteriores ao dia de recuperação e counterconditioning. Isso permite melhor avaliação da pre-existentes diferenças de grupo, a confiabilidade dessas diferenças e dá os pesquisadores a opção de randomização estratificada para grupos para evitar tais diferenças.
Para gerar um PE eficaz, é essencial que os participantes experimentam uma ocorrência surpreendente relevante durante a recuperação. Se uma violação de expectativa é usada, como descrito aqui, certifique-se de que os participantes são observados durante esta etapa, para que eles não consomem álcool em um ponto que eles são instruídos a não inadvertidamente. Relacionado a isso, é essencial que os participantes não estão cientes da intenção do experimentador reter o álcool depois de gerar a expectativa de recompensa de álcool. Como tal, o protocolo envolve um grau necessário de decepção. Após interrogatório, certifique-se os participantes estão cientes de que eles não devem discutir o protocolo com os outros.
Enquanto não há evidências de que o procedimento robustamente desestabiliza as memórias e foi concebido para maximizar a probabilidade de fazê-lo, não há atualmente nenhum meio independente de avaliação ou não desestabilização ocorreu. Esta é uma limitação de todos os processos de desestabilização memória descrita até à data, e como tal, nulos efeitos de pós-desestabilização intervenções em teste são difíceis de interpretar, como eles podem ser devido a baixa eficácia da intervenção ou uma omissão de suficientemente desestabilizar o MRMs em primeiro lugar.
A notável generalização dos efeitos de Ret + PE counterconditioning dependente de estímulos não-treinadas torna esta abordagem altamente promissor para aplicação clínica. No entanto, nossa demonstração de eficácia é limitada a um ambiente experimental (não-clínicos) com bebedores problema, que não têm um álcool use transtorno.
Modo, embora o procedimento é facilmente adaptado, é desconhecido se o procedimento RET + PE é similarmente eficaz (em uma forma modificada) em desestabilizar MRMs em diferentes substâncias (ilícitas) usando as populações. Acreditamos que seja pelo menos tão eficaz, como MRMs de álcool são susceptíveis de ser mais overlearned, robusto e Cruz-contextual do que MRMs para a maioria das drogas ilícitas. Isto continua a ser verificado experimentalmente, no entanto, e como a eficácia do procedimento é sensível a variações no número de sugestões apresentadas ou sua natureza exata é desconhecida. Portanto, encorajamos experimentação com o procedimento em diferentes populações de uso de drogas e com sugestões de recuperação diferentes, bem como a alfaiataria intervenções pós-desestabilização para maladaptations recompensa de população específica.
Para abordar as questões de medição descritas acima - ou seja a confiança na eficácia da intervenção pós-desestabilização para inferir a desestabilização de memória efetivo - independentes de desestabilização são necessárias medidas. Estamos atualmente desenvolvendo técnicas eletroencefalográficos e psicofisiológicos para resolver esta questão e irá torná-los disponíveis mediante solicitação quando concluído.
Implementação em toda a gama de severidades de beber o problema é necessário estabelecer a utilidade clínica dessa técnica. Além disso, estudos clinicamente orientada são essenciais para determinar se este procedimento será aceitável aos requerentes de tratamento.
Disclosures
Todos os autores têm sem conflitos de interesse intelectuais, financeiros ou biomédicos para divulgar.
Acknowledgments
Este trabalho foi financiado na sua totalidade por uma concessão de UK Medical Research Council (conceder referência: Senhor/M007006/1) atribuído a Sunjeev Kamboj e rosa de Souza. O refinamento do processo de recuperação de memória e sourcing de imagens de sugestão foi interpretadas por Grace Gale. Gostaríamos de agradecer a Katie Walsh e Josie Hanniford contribuições para pilotar o procedimento.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Multipipette M4 x 1 | Eppendorf | 4982 000.012 | High-accuracy pipette for dosing Bitrex |
| Combitips advanced 0.2ml x 1000 | Eppendorf | 0030 089.413 | Syringe tip for use with Micropipette for dosing Bitrex |
| Simax 100ml measuring cylinder | Phillip Harris | B8A73325 | Any suitable measuring cylinder may be used |
| Bitrex (2.5% w/v aqueaous Denatonium Benzoate solution) | Mcfarlan Smith | N/A | Bitter solution for counterconditioning drink UCSs |
| International Affective Picture System images | International Affective Picture System (Lang et al, 2008) | (http://csea.phhp.ufl.edu/media/iapsmessage.html) | Upon request from Margaret Bradley |
| Stimulus presentation monitor with 1024 x768 colour display minimum | Dell | N/A | |
| Eyelink 1000 Core System | SR Research | Desktop-type mount | Other eye-tracking systems can be used |
| Experiment Builder | SR Resesarch | N/A | Other systems (Presentation/MATLAB/ePrime/Psychopy etc) can be used |
| DataViewer | SR Resesarch | N/A | Use software as appropriate to eye tracker setup |
| SPSS 21.0 for Windows | IBM | Base Package | Use any appopriate statistical software |
| Lion Alcometer 500 | Lion Laboratories | N/A | Any accurate alcohol breath testing device may be used |
| Terumo 5ml syringe | MediSupplies | PMCO595 | Any 5ml syringe may be used |
| Mini Table Top Scale | On Balance | MTT-200 | Any high-accuracy scales may be used |
| Non-alcoholic beer | Bavaria | N/A | Any brand non-acloholic beer may be used |
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