Summary
Эта рукопись описывает процедуру поиска памяти для дестабилизации надежная награда воспоминания и переписывания их с counterconditioning до их примирения.
Abstract
Неадаптивные награду воспоминания (MRMs) может стать нестабильным после извлечения при определенных условиях, позволяя их модификация последующих новых знаний. Однако надежные (отрепетированные) и хронологически старый MRMs, таких, как те, лежащие в основе вещество расстройств, не дестабилизировать легко при извлечении. Детерминантный памяти дестабилизации во время извлечения ключа — ошибка предсказания (PE). Мы описываем процедуры извлечения алкоголя MRMs в опасных пьющих, специально стремится максимизировать поколения PE и, следовательно, вероятность дестабилизации Записями. Процедура требует явно генерации продолжительности потребления алкоголя и затем нарушение этой продолжительности (удержание алкоголя) после представления краткого набора изображений кий прототипом алкоголя (извлечения + PE). Процедуры контроля связаны представлять те же образы Кия, но позволяют алкоголя для потребления, создания минимальной PE (извлечения no PE) или создавать PE без извлечения спирта MRMs, представив подсказки апельсиновый сок (без поиска + PE). Впоследствии мы описываем мультисенсорное на основе отвращение counterconditioning процедура датчик MRM дестабилизации путем переписывания алкоголя кий награду ассоциации до консолидации. Эта процедура пары алкоголя сигналы с изображениями, вызов возбудителя отвращение и чрезвычайно горький вкус решение (Денатониум бензоат), генерации вкусовые отвращение. После извлечения + PE, но не без извлечения + PE или извлечения нет PE counterconditioning производит свидетельства о MRM переписывания как индексируются прочного сокращений в оценке кий алкоголя, внимания захват и алкоголю.
Introduction
Опираясь на плодотворную работу1 Льюис и коллег за последние двадцать лет выделила беспрецедентные возможности для пластичности в установленных (сводный) воспоминания через процесс примирения памяти2,3 . Примирения происходит при определенных обстоятельствах, когда воспоминания проверено4 и состоит из двух височно5 и молекулярно6 несовместимыми этапов: первоначальной дестабилизации7 и последующих restabilization8 . После извлечения индуцированной памяти дестабилизации воспоминания введите «активных», податливый государство, в котором они чувствительны к модификации путем включения новых информация9,10,11 , 12, или ослабление через фармакологического вмешательства с молекулярные pathways необходимых для restabilization13,14,,1516. Это «окно примирения,» интервал между дестабилизации и restabilization, длится 1-6 h и представляет собой уникальную возможность вмешиваться напрямую с воспоминаниями неадаптивные вознаграждение (MRMs), которые считаются играть ключевую роль в этиологии 17, прогрессии18и19,обслуживания20 вещества используют расстройства (СУДС) как расстройство использования алкоголя.
MRMS являются ассоциации формируется через Павловский механизмы, которые связывают экологических раздражителей или «наркотиков подсказки» наличия, и пьянящий и награждение эффекты наркотиков21. MRMs наполнить наркотиков сигналы с расширенной ценность, значимость22, и мотивационные свойства таким образом, чтобы эти сигналы захватить внимание23, вызвать тягу и мотивировать наркотиков ищет и-с помощью поведения людей с пеной. Поэтому считается, что эти MRMs отвечает за инициирование рецидив наркотиков подсказки при возникших24. Основной проблемой в долгосрочной клинического управления пены является таким образом уменьшить способность MRMs содействовать употребления наркотиков, которые, выдвижением, следует снизить частоту рецидивов21. В окне примирения предлагает захватывающие возможности для достижения этой цели путем обновления MRMs, в то время как они неустойчивы к форме, которая вряд ли вносить рецидив.
Недавние исследования показали, что это может быть достигнуто с помощью чисто поведенческих вмешательств в10,25. Они могут производить глубокие сокращения тягает и связанных с наркотиками вознаграждение метрики в героина наркоманов26, курильщики27и опасных пьющих28. Давая краткое напоминание о MRMs (обычно кратковременного воздействия наркотиков подсказки) дестабилизировать их, и впоследствии повторно связать наркотиков подсказки с отсутствием наркотиков (исчезновения), или отрицательной результатов (counterconditioning)29 , в то время как MRMs являются нестабильными ассоциации между наркотиками подсказки и результаты ВСДР в форме обновленные, более адаптивной. Эти переписан MRMs больше не поддерживают рецидива. Единственное различие между ними и стандартные вымирания или counterconditioning мероприятия является поиск и дестабилизации MRMs - получают путем кратковременного воздействия наркотиков сигналов - до обучения вмешательства. Они поэтому обычно называются «поиска вымирания» или «поиска counterconditioning» вмешательства.
Однако есть в настоящее время значительный объем исследований, несогласованные результаты с этих мероприятий30,,3132,33. Это может быть частично объяснено индивидуальные различия в выражении пластичности поощрение белки34. Однако поскольку поиска является необходимым, но недостаточным в4,,3536 для дестабилизации памяти, есть также некоторые граничные условия, которые определяют, является ли память дестабилизирует или нет. Какой степени эти граничные условия постановляющей части вероятно также варьировались от исследования для изучения. Главным из этих условий являются памяти возраст (Хронология)37 и прочность (армирование история)38,39, продолжительность напоминание Суда5и возникновение несоответствие35, 40 между прогнозируемые и фактические результаты во время извлечения, известный как предсказание ошибка (PE)41,42,43. Эти факторы взаимосвязаны, как PE является Центральный награду «обучения сигнал»44,45 и уменьшается в течение обучения. PE кодирует разницу между ожидаемый результат, закодированные в памяти и фактические результаты, отражающие неточность уроки предсказания. Это путем сведения к минимуму возникновение PE, начисляемые обучения. Старый, сильно армированных воспоминания, как MRMs, - которые создали в течение многих лет - имеют очень хорошие прогностической силой для результатов через различные ситуации. Таким образом мало PE будет создаваться при MRMs извлекаются при нормальных условиях, предоставляющее эти следы с дестабилизации сопротивление.
Используя эти знания, мы разработали поиска и PE-поколения (извлечения + PE) процедура алкоголь MRMs, который стремится максимизировать вероятность этих воспоминаний, дестабилизации путем максимального PE на извлечение. Мы показали, что последующие counterconditioning вызывает всеобъемлющее обновление алкоголя MRMs в опасных пьющих28,46. Эта рукопись описывает реализацию поиска + PE процедура для дестабилизации алкоголь MRMs, наряду с Мультисенсорная counterconditioning технику, которая переписывает эти воспоминания.
Поиск + PE процедура предполагает использование словесных инструкций для максимальной продолжительности участников вознаграждение алкоголя, затем предотвращения потребления алкоголя в последний момент. Без знания точного преподавания истории этот PE максимизации предположительно максимизирует вероятность MRMs дестабилизации и предоставляет платформу для тестирования эффективности после дестабилизации поведенческих вмешательств в улучшение показателей неадаптивные награда памяти. Здесь мы опишем, как выполнить эту процедуру с последующей counterconditioning на основе отвращение, который мы28 и другие29 показали, чтобы быть модальности эффективного обучения для обновления MRMs. Однако поиск + PE процедура также может использоваться в сочетании с альтернативного пост retrieval препарат вмешательства и многие другие виды мероприятий на базе обучения25.
Protocol
Все процедуры были одобрены Комитет этики научных исследований Университета Колледж Лондон и осуществляется в соответствии с Хельсинкской декларации. Получите все необходимые местные утверждения перед использованием этого метода.
1. Подготовка вкусовые отвращение Unconditioned стимул
- С помощью микропипеткой с 1 мл пипетки, добавьте 80 мкл раствора Денатониум бензоат (2,5% в воде) в стакан для смешивания.
- С помощью измерительного цилиндра, тщательно Измерьте 120 мл чистой воды в стакан для смешивания содержащие Денатониум бензоат решения. Перемешайте хорошо перемешать. Это производит 120.08 мл 0.067% Денатониум бензоат.
- Равномерно делят 0.067% Денатониум бензоат раствор на 8 чистые, идентичные непрозрачный чашки.
- Решение разделите чашки, используя высокоточные электронные весы. Во-первых Поставьте пустую кружку на весы и тарных весов к нулю. Медленно добавьте 0.067% Денатониум бензоат раствор до масштаба читает 15 g. повторить это для всех 8 чашек. Это даст равное количество раствора в каждый стакан.
- Кроме того используя шприц 5 мл, добавьте 15 мл раствора 0.067% Денатониум бензоат пластиковых стаканчиков. Это даст равное количество раствора в каждый стакан.
- До прибытия участника организовать 8 чашек горький напиток за экраном, таким образом, чтобы они легко добраться экспериментатора, но Долой участника.
Примечание: Потребление содержимое каждого Кубок служит вкусовые отвращение безусловный стимул (ПСК) суда.
2. Подготовка участников и пить меры
- С помощью команды рандомизации в Статистический пакет (например, с помощью функции «set.seed» и «пример» в R47) или подходящего онлайн рандомизацией инструмент (например, random.org48, рандомизировать участников к одному из После вмешательства группы: (1) Поиск + PE (RET + PE) (2) Поиск + No PE (RET + No PE) (3) нет поиска + PE (No RET + PE) таким образом, что выделение для каждой группы равен.
- Подтвердите, опасного пьянства с алкоголем использования расстройств идентификации тест (аудит)49. Результаты > 10 считаются приемлемыми для этого исследования.
- Оцените уровень алкогольной зависимости через структурированных клинических интервью для диагностическое и статистическое руководство-5 (SCID)50 критериев. Рассмотрим < 4 пунктов, закодированный как порог уровня приемлемым (т.е. исключить те с текущей расстройства использования алкоголя). Обратитесь к разделу 9 для получения дополнительной информации о критерии включения и исключения.
Примечание: Если с использованием текущего стимула, участники должны самоотчета прежде всего пить пиво (> 60% всего алкоголя). Точное включение/исключение критериев будет зависеть характер и цель исследования. Убедитесь, что участники исключены, если они противопоказаны для counterconditioning или воздействия алкоголя подсказки. - Получения информированного согласия от участников.
- Используйте устройство тестирования алкотестер алкоголь, чтобы убедиться, что участники не пьян. Если чтение выше 0,001 мг/Л, вновь организовать тестирование день или исключить участника.
- Участники место перед компьютером должен использоваться для отображения раздражителей.
- Оценить состояние (в момент) влечения к алкоголю на базовом и снова после воздействия сигналов с вопросником жажду алкоголя (ACQ-теперь)51 и потребление алкоголя на предыдущей неделе в базовой и последующей деятельности (8 день) с помощью шкалы времени следить Для алкоголя (TLFB)52 .
- Используйте этапы изменения готовности и лечения рвение шкала (Сократ)53 для определения питьевая обеспокоенность и готовность изменить, отвращение склонность и чувствительность пересмотреть шкалу (DPSS-R) для индексирования склонность и чувствительность к отвращение 54и негативные алкоголя продолжительность вопросник (NAEQ) для отрицательных питьевой продолжительностью55.
- Использовать стимул презентация программного обеспечения для представления всех раздражителей во время процедуры повторной активации и counterconditioning памяти (шаги 3.2.2. чтобы 3.3.4 и и 5.1. до 6,4.).
3. памяти реактивации и не возобновление процедуры контроля
Примечание: Смотрите Рисунок 1 для схемы.
- Для участников в группах RET + PE и PE RET-нет залить 150 мл охлажденного безалкогольное пиво в стакан half-pint (284 мл) и это место на таблице между участниками и на экране дисплея. Для тех, кто в ОТСТАВКЕ No + PE группа залить 150 мл Охлажденный апельсиновый сок в стакан и место это на стол перед участниками.
- Для стимулирования рейтинг, представляют инструкции и стимулы для соответствующих извлечения/нет процедур поиска.
Примечание: Точные инструкции, используемые в опубликованном исследовании26 доступны по запросу от авторов.- Скажите участникам стекла перед ними содержит пиво или оранжевый сок, в соответствующих случаях их группе. Сообщите им, что они будут потреблять этот напиток согласно инструкциям инструкции после рейтинг количество фотографий для приятности и воздействия на «желание пить» пиво или сок перед ними.
- Объясните участникам, что 11-точка приятности масштаба проходит от -5 (крайне неприятно) 0 (ни хорошо, ни неприятные) до + 5 (очень приятно). Для желание пить масштаба, объяснить, что он работает с -5 (значительно уменьшает желание пить) через 0 (не влияет на позыве) до + 5 (значительно увеличивает желание пить). Попросите участников, чтобы сделать все рейтинги вслух.
- Скажите участникам вспомнить предыдущих случаев, когда они пили пиво (или апельсиновый сок) для руководства их рейтинги.
- Показать участников примеры на экране инструкции они будут видеть, когда они обязаны употреблять напиток в передней части, например, «Выбрать вверх напиток» в черный текст, «ПОДГОТОВИТЬ напиток «синим цветом и «Пить» зеленым цветом. Проинструктируйте участников только пить, когда они видят, «Пить сейчас» написано зеленым цветом.
- Разверните задача оживления/управления соответствующим образом стимул презентация программного обеспечения используется. Программа задачу представить условный раздражитель (CS) изображений для 10 s в псевдо рандомизированных порядке. Этот порядок определяется в программное обеспечение, используемое для программирования задачи вариантов и предусматривает не более чем двух последовательных презентации CS пива. У участников пить только когда «Пить» зеленым цветом представлены.
- Запись рейтинги приятности/призвать участников в ответ на четыре пива изображения (алкоголь подсказки; CS + s) и два-безалкогольные награждение напиток изображения (нейтральные сигналы CS-s, то есть кофе и кола) для RET + PE и PE RET-нет групп, или четыре изображения апельсиновый сок и два CS-s для No RET + PE группы.
-
В естественных условиях Рейтинг и предсказания ошибок процедуры
- После того, как все изображения были оценены, направить внимание участников на напиток перед ними. Попросите их стоимость (виду) сам напиток для приятности и сколько она влияет на их текущих желание пить (оба на же -5 до + 5 весы использовавшихся ранее).
- Проинструктируйте участников представить потребление напитка и скорость как приятные, они думают, что они найдут его от -5 (крайне неприятно) к 5 (очень приятно).
- Проинструктируйте участников представить потребления напитка и скорость их текущих желание употреблять напиток из -5 (наименее я когда-либо хотел пить) до + 5 (наиболее я когда-либо хотел пить). Обратите внимание различные формулировки предыдущих -5 до + 5 настоятельно призвать масштаба.
- Начните на экране питьевой инструкции.
- Для всех участников представляют первых двух экранов, которые читал «Выбрать вверх пить» и «ПОДГОТОВИТЬ пить», соответственно. Для тех, кто в ОТСТАВКЕ + PE и No RET + PE групп, представить окончательный экран, который читает ' остановить! НЕ ПИТЬ!». Участники не должны пить пиво или апельсиновый сок, порождает негативные предсказания ошибок.
- Для тех, кто в группе RET-нет PE представляют заключительный экран что читает «Пить сейчас» и участники потребляют пиво. Все дисплеи пить Инструкция для 5 s.
- После потребления или не потребление напитка, показать экран, который читает «положил напиток и нажмите пробел, чтобы продолжить». Обеспечить соблюдение данной инструкции.
- Удалите стекло из виду участников.
- У участников оценить вслух, как ожидалось/неожиданные предыдущей инструкции были от -5 (совершенно неожиданные) до 5 (полностью ожидается). Запишите ответ.
- После того, как все изображения были оценены, направить внимание участников на напиток перед ними. Попросите их стоимость (виду) сам напиток для приятности и сколько она влияет на их текущих желание пить (оба на же -5 до + 5 весы использовавшихся ранее).
4. дистрактор задачи
- Место наушники на участников.
- Сразу же выполняйте ряд краткосрочных тестов памяти в порядке перечислены ниже.
- Во-первых играете одну из прозы отозвания версии от Ривермид поведенческого тестирования памяти56. Добиться немедленного отозвания, попросив участников записать подробности об истории, как они могут.
- Администрировать цифрой диапазона задач57, после стандартных протоколов для выполнения этой задачи.
- Администрирование в словесные и категории беглости задачи58, после стандартных протоколов для завершения задачи (60 s назвать как можно столько экземпляров).
5. Инструкция для Counterconditioning задачи
- Реализации задач counterconditioning в же стимул презентация программного обеспечения, используемого в поиске/процедура поиска не изложенные в шаг 3, так что он может перейти от поиска/отсутствует процедура поиска.
Примечание: Предварительно развернутой версии этой задачи, которая будет работать на большинстве ПК большинство операционных систем предоставляется по запросу от авторов. - Начинаются инструкции для counterconditioning задач.
- Проинформировать участников, что они будут просматривать серию фотографий, которые будут следовать различные результаты отображаются на экране, таких, как другое изображение или слова «пить сейчас».
- Возьмите первый ПСК напиток из-за экрана и место это перед участником. Информировать участника, что всякий раз, когда они видят слова «Напиток теперь», они должны забрать Кубок и пить все жидкости внутри. Проинформировать участников, что напитки могут вкус очень горький, но не являются вредными.
Примечание: Участники должны быть известно общее количество напитков или номер, оставшиеся во всем counterconditioning. - Проинструктируйте участников, что всякий раз, когда они видят первое изображение (CS) в каждом испытании, они должны оценить, как хорошо они находят изображения с -5 (крайне неприятно) + 5 (очень приятно).
- У участников использовать выделенные клавиши на клавиатуре, чтобы сделать их рейтинги. Использовать ключи [обратная косая черта], [1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9] и [0] или альтернативные подряд ключи с наклейки помещен над ними прочитанных-[5], [-4], [-3], [-2], [-1], [0], [+ 1], [+ 2], [+ 3], [+ 4] и [+ 5], соответственно. Чтобы напомнить участникам сделать этот рейтинг, слова «оценить приятности теперь» появляются на экране при отображении первое изображение (CS).
- Проинформировать участников, произошло после результатов (ПСК напиток или другой рисунок) оценить приятности результатов на же -5 (крайне неприятно) + 5 (очень хорошо) масштаба. Это относится к потребление горький напиток ПСК или презентации иллюстрированные ПСК.
Примечание: Следующий разбирательства в задаче не начинается до тех пор, пока эти рейтинги сделаны. - Подтверждаем, что участники будет делать поэтому два рейтинги на суда, один для первоначального рисунка (CS) и второй результат (ПСК).
- Убедитесь, что участники понимали эти инструкции и начать counterconditioning задачи.
6. Запуск задачи Counterconditioning
- Используйте 4 пиво раздражителей как CS + s (4 пиво стимулы, используемые в задаче поиска) и два нейтральные стимулы как CS-s (кофе и кола изображений, используемых в поиске/не задача поиска). Подготовьте три ПСК «Типы». Первый тип: «Вкусовая ПСК» состоит из слов «Напиток сейчас» появляются на экране и участников, потребляя Кубок горькой жидкости помещается перед ними. Второй тип: «Иллюстрированные ПСК», состоит из презентации одного из отвратительное образы, подробно описаны ниже. Третий тип: «Нейтральных ПСК» состоит из нейронных образов, подробно описаны ниже.
- Пара, два пива CS + s (обозначено «напиток CS + s») с вкусовыми ПСК (они помечены «вкусовая» в столбце «Тип ПСК» Таблицы1). После этих CSs пусть слова «Теперь напиток» появляются на экране и попросите участников потреблять чашки горькой жидкости перед ними. Две пары (обозначено «Иллюстрированные CS + s») с визуального ПСК вызывающие отвращение от международной системы аффективных изображение (ИПД; три изображения: 9301.jpg, 9325.jpg, 9405.jpg и четвертое, получены из Интернета, изображающие рану на человеческой ноги, которая буквально кишит с личинками; Эти CSs помечены «Живописи» в таблице 1).
Примечание: Распределение пива CS результатов должно быть случайным и сделал до начала сбора данных. Передать результат типа CS должен затем быть неизменным во всех участников. Испытания и пробной последовательности являются идентичными во всех экспериментальных группах. Итоги ПСК для нейтральных CS-s образы нейтральный Значность ИПД (1020.jpg и 1021.jpg). На 100% подкрепление график всех комбинаций. - Пара каждый двух живописных CS + s с каждым визуальным отвращение ПСК изображение один раз (всего 8 испытания). Пара каждая вкусовая CS + s со словами «Напиток теперь» и потребление вкусовые отвращение ПСК (горький напиток) четыре раза (всего 8 испытания). Пара каждый из нейтральных CS-s с нейтральной фотографии ПСК, четыре раза (всего 8 испытания). Таким образом выполните в общей сложности 24 судебных разбирательств.
- Пара, два пива CS + s (обозначено «напиток CS + s») с вкусовыми ПСК (они помечены «вкусовая» в столбце «Тип ПСК» Таблицы1). После этих CSs пусть слова «Теперь напиток» появляются на экране и попросите участников потреблять чашки горькой жидкости перед ними. Две пары (обозначено «Иллюстрированные CS + s») с визуального ПСК вызывающие отвращение от международной системы аффективных изображение (ИПД; три изображения: 9301.jpg, 9325.jpg, 9405.jpg и четвертое, получены из Интернета, изображающие рану на человеческой ноги, которая буквально кишит с личинками; Эти CSs помечены «Живописи» в таблице 1).
- Начать counterconditioning задачу, нажав выделенный ключ (пробел), после того, как участник понимает, что они должны сделать два рейтинги в суде: один для первоначального рисунка (CS) и один для исхода (ПСК).
- Использование псевдо рандомизированных пробный заказ для всех участников. Пример приводится в в таблице 1, с все 24 испытания завершены в один присест.
Примечание: Этот порядок гарантирует, что же ПСК не в последовательных испытаний и что не более чем два испытания же CS возникают последовательно. Однако альтернативных суда заказа, который выполняет эти требования могут использоваться до тех пор, как он проходит согласованно во всех участников.- У участников нет RET + PE группы курс четыре пива CS + s для приятности один раз, сразу же до начала counterconditioning.
Примечание: Это предоставляют базовые рейтинг в этой группе и обеспечить, что объем предварительного воздействия на CSs, чтобы быть counterconditioned идентичны между группами. Нет необходимости делать это в ОТСТАВКЕ + не PE или RET + PE, как они уже оценили изображения пива. - Возьмите первый ПСК напиток из-за экрана и место это перед участником в рамках подготовки к «Пить сейчас» инструкции.
- Представить первое изображение (CS) в последовательности в таблице 1 для 6 s. У участников оценить, как хорошо они находят изображения в пределах 6 s от -5 (крайне неприятно) до + 5 (очень хорошо) когда представлено первое изображение (CS) в каждом испытании.
- У участников использовать выделенные клавиши на клавиатуре, чтобы сделать их рейтинги. Использовать ключи [обратная косая черта], [1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9] и [0] или альтернативные подряд ключи с наклейки помещен над ними прочитанных-[5], [-4], [-3], [-2], [-1], [0], [+ 1], [+ 2], [+ 3], [+ 4] и [+ 5], соответственно. Чтобы напомнить участникам сделать этот рейтинг, слова «оценить приятности теперь» появляются на экране при отображении первое изображение (CS).
- Представляем «Пить сейчас» инструкции для 6 s и участник забрать Кубок и потребляют жидкость. Убедитесь, что весь объем Денатониум бензоат решение потребляется на каждый вкусовой ПСК counterconditioning суда. Как только один напиток закончена, удалите пустую чашку и замените следующий Кубок 15 мл раствора Денатониум бензоат.
- У участников оценить приятности вкусовых решений ПСК на же -5 (крайне неприятно) + 5 (очень хорошо) шкала, используемая для оценить CS, после того, как они потребляли всего 15 мл.
Примечание: Существует никаких временных ограничений для рейтингов ПСК. Когда рейтинг, единый процесс полный. - Представить следующий CS в последовательности (нейтральный картину, CS-1 в таблице 1) для 6 s. У участников курса как приятные, они находят изображение в течение этого периода, используя клавиши ответа для (очень неприятно) -5 + 5 (очень хорошо), как ранее.
- Продолжите с презентацией оставшихся 22 судебных процессов.
Примечание: Все counterconditioning задачи занимает примерно 10 минут.
- У участников нет RET + PE группы курс четыре пива CS + s для приятности один раз, сразу же до начала counterconditioning.
- По завершении имеют участники потребляют двух квадратов молочного шоколада, чтобы удалить остаточные горький вкус Денатониум бензоат решения. Проинструктируйте их разрешить Шоколад растопить на их языке.
7. однонедельных последующие меры
- График этой сессии на одну неделю после процедуры извлечения/counterconditioning.
- Возьмите чтение алкотестер алкоголь. Если чтение выше 0,001, вновь организовать тестирование день или исключить участника. Запись, если позитивные чтения (> 0,001 мг/Л) получается.
- Представить все CSs используется в задаче counterconditioning плюс три романа фотографии пива и три романа фотографии вина (10 алкоголя изображения в целом) для 10 s в pseudorandomized порядке. У участников курса приятности от -5 (крайне неприятно) + 5 (очень хорошо) и влияние на желание пить пиво от -5 (значительно уменьшает желание) до + 5 (значительно увеличивает желание) для каждого изображения. Запишите их ответы на бумаге.
Примечание: Роман картина рейтинги принимаются для оценки обобщение эффектов внутри класса пиво раздражителей и другие виды алкоголя. - Администрировать ACQ-сейчас49, алкоголь TLFB52 для предыдущей недели, DPSS-R54и53Сократ.
Примечание: Же последующие меры могут быть использоваться многократно для дополнительные, расширенные следовать.
8. dot зонд задачи (опционально)
- Если предоставляется доступ к настройке eye отслеживание, завершить задачу внимания смещения точка зонд, с помощью изображений, используемых в решении counterconditioning задач на данном этапе.
Примечание: Подробности этой задачи приводятся в Дас и др. 28 и являются не предоставленные здесь. Эта задача доступна по запросу от авторов.
9. Включение и критерии исключения
- Используйте следующие критерии включения для опасных пьющих: опасного пьянства (определяется как оценка > 10 на использование расстройств идентификации тест на алкоголь, но < 4 элементы, кодируется 3 на SCID), потребление > 3 единицы для женщин, > 4 единицы для мужчин на на наименее 4 дня в неделю (8 г чистого алкоголя/единица), свободно Английский и нормальной или исправить нормальное цветовое зрение.
- Используйте следующие критерии исключения: возраст < 18 и > 65, прошлых или текущих диагноз нарушения, связанные с наркотиками или алкоголем, любые вопросы, в настоящее время лекарства психического здоровья, любой текущий выпуск основных физического здоровья, текущий беременности или кормления грудью.
Примечание: Точные критерии включения и исключения может варьироваться в зависимости от населения под тест, с помощью этой процедуры.
10. Предварительная обработка и анализ данных59
- Для целей анализа CS рейтинги Вычислите четырех эпох для каждого типа CS во время counterconditioning. Для каждого участника это достигается путем просто принимая в среднем каждый двух последовательных испытаний каждого типа. Например в порядке, указанном в таблице 1, средняя рейтинги 1 Суда и суда 3 чтобы получить первый эпохи для пива CS + 1.
Примечание: Это будет производить 4 «Пробная» уровня для каждого стимула для данных counterconditioning рейтинг. Это делается, чтобы сгладить различия суда для судебного разбирательства в рейтингах, которые происходят из-за паразитных порядок и продолжительность воздействия. - Оценить все данные для нормальной жизни, однородности дисперсии и сферичности (повторил мер с k> 2 сравнения).
- Нарушения однородности дисперсии в односторонний дисперсионный анализ, использование Уэлча F-тест. Там, где нарушено сферичности, используйте Huynh Фельдт или парниковых Geisser коррекции, как соответствующий уровень Эпсилон56. Winsorize любые промахи > 3 с.д. от выборочное среднее для этой переменной баллов 3 с.д. от среднего значения. Запустите анализ с и без этой процедуры для оценки чувствительности результатов к процедуре и сообщить любые расхождения.
- Оценивать наличие каких-либо различий по counterconditioning реагируя вкусовая CS + s и иллюстрированные CS + s. Если нет, то свернуть два типа CS для counterconditioning анализа. Если есть различия, включают тип CS как дополнительный уровень в анализ данных counterconditioning.
Representative Results
Сравнение средств группы в базовых для субъективных мер. Группы должны быть эквивалентными для базовых потребление алкоголя, отвращение чувствительность/склонность, Сократ и NAEQ оценки и сиюминутный тягу (ACQ-настоящее время). Если есть различия в этих мер в начале исследования, следует продолжать анализ с использованием моделей смешанных эффектов и эти меры должны быть включены как случайные эффекты59. Производительность этих анализов не описаны здесь. Оценить частоту положительных алкоголя Алкотестер чтений в каждой группы и докладе это как результат.
Приятности рейтинги CS + s и CS-s не отличаются на базовых (до counterconditioning), но разошлись через испытания counterconditioning, с приятности рейтинги для пива CS + s сокращения значительно через повторяющиеся сопряжения с живописные и горький напиток ПСК. Если CS + s и CS-s отличаются на базовом, используйте модель смешанные эффекты с случайных перехватывает и трассами для анализа этих данных. CS-s никогда не паре с ПСК, так что не показывают снижение в приятности. Это представляет тип CS (CS + против CS-) x взаимодействие суда (базовые, судебного разбирательства, 1, 2, 3 и 4) Если counterconditioning был успешным, как указано на рисунке 2 (репрезентативных данных из дас et al. 28)
Доказательства переписывания MRM сетей обобщенных снижение приятности рейтинги алкоголя раздражителей, но не нейтральные стимулы на следить (8 день). В группе RET + PE снижение приятности рейтинги были очевидны в ответ CS + s используется в задаче поиска/counterconditioning (пиво CS + s), а также Роман пиво и вино изображения, оценили в первый раз в последующей деятельности. Статистически это проявилось в типа CS (пиво CS +, нейтральную CS - Роман пиво, вино роман) x (без RET + PE, RET + PE, RET не PE) Группа взаимодействия. Пример результатов показаны этот шаблон взят из дас и др. 28 показано на рисунке 3.
Изучите этот шаблон результатов в Факультативный внимания задаче смещения. Внимания смещения вычисляется как время нахождения на целевой образ алкоголя - время задержки на его состав соответствует паре непромысловых изображение. Оценка 0 указывает без предвзятости, положительные Оценка внимания уклон в сторону алкоголя стимулы и отрицательный счёт глазодвигательные отвращение к алкоголю фотографии. Представитель результаты, взятые из дас и др. 28 показано на рисунке 4. Можно увидеть, что глазодвигательные отвращение к алкоголю, изображения на последующих мер (8 день) был выпущен в группе RET + PE только, свидетельствует значительная группа x CS типа взаимодействия.
Рисунок 1: Схема трех групп поиска и процедур ошибка предсказания.
Ключ к аббревиатуры: RET + PE = Поиск + ошибка предсказания; группы, которые получить алкоголя воспоминания и ожидать алкоголь удерживается. В ОТСТАВКЕ + No PE = Поиск + не ошибка предсказания; группы, которые получить алкоголя воспоминания и употреблять алкоголь, как ожидалось. No в ОТСТАВКЕ + PE = без извлечения + ошибка предсказания; Эта группа не получить алкоголя воспоминания и ожидается апельсиновый сок отказано. В естественных условиях напиток: 150 мл стакан пива в ОТСТАВКЕ + PE и RET + No PE или 150 мл стакан апельсинового сока в группе не RET. 1) в vivo напиток: отношение к группе участников напиток помещается перед участниками и они сказали, что они будут потреблять этот напиток согласно подсказкам, они будут видеть на экране; После рейтинг серию фотографий для приятности. 2) Кий образ рейтинг: Участники в ОТСТАВКЕ + PE и RET + No PE оценить четыре изображения пива и безалкогольных напитков (кофе и кола) для приятности два изображения. Краткое в естественных условиях подверженности пиво и рейтинг поиска триггеры изображения пиво пить воспоминания в этих группах. No RET группы ставки четыре изображения апельсинового сока и безалкогольный напиток изображения для приятности и таким образом не получить алкоголя воспоминания. 3) Ошибка предсказания: Как все участники говорят, что они будут пить напиток в естественных условиях в начале процедуры, PE порождается предупреждение участников в ОТСТАВКЕ + PE и No RET + PE от потребления напитка перед ними. В ОТСТАВКЕ + No PE напиток потребляется как и ожидалось, порождает не PE. 4) дистракторов: высокие задачи рабочей памяти (проза напомнить, диапазон цифр и категории и беглости устной), чтобы отвлечь участников и отсоедините их от задачи поиска. 5) вмешательство: counterconditioning задачи, где пиво изображения в паре с изображениями, вызывающие отвращение и очень горькие напитки. Эта процедура призвана создать ассоциацию между пиво изображений и опыт отвращения, которая перезаписывает существующие ассоциации в ОТСТАВКЕ + PE группа из-за дестабилизации алкоголя воспоминаний. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуры.
Рисунок 2: означает приятности рейтинги (± SEM) нейтральных и пиво подсказки во время counterconditioning. Представитель изменения в приятности рейтинги CS + s (пиво изображения в паре с отвратительно результатов) и CS-s (в паре с нейтральным результаты нейтральных изображений) в течение counterconditioning, взяты из дас и др. 28 как counterconditioning стремится вызвать кондиционером отвращение в ответ на пиво изображений, воспринимается приятности этих изображений следует сократить в течение counterconditioning. Рейтинги не отличаются на базовом, но уменьшить CS + s в течение counterconditioning. ** = CS + > CS-на p< 0,001. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуры.
Рисунок 3: означает приятности рейтинги (± SEM) сигналы counterconditioned, Роман алкоголя и нейтральные сигналы в тесте Представитель обобщенные сокращений в приятности рейтинги (вкус) алкоголя изображений через семь дней после counterconditioning выполняется после извлечения (в ОТСТАВКЕ) с ошибка предсказания (PE) (RET + PE) из Дас и др. 28 этот шаблон согласуется с переписывания награду ассоциаций, связанных с алкоголем в ОТСТАВКЕ + PE. Ключ: Нейтральную CS - = кофе и кола изображений, в паре с нейтральных изображений во время counterconditioning. Пиво CS + = пиво изображений в паре с отвратительно результатов во время counterconditioning. Роман пиво = ранее невиданные пиво изображений. Вино = previousy невидимого вино изображения. * = значительные попарных сравнений в p< 0,05, Бонферрони исправлены. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуры.
Рисунок 4: означает внимания предвзятости сигналы counterconditioned, Роман алкоголя и нейтральные сигналы в тесте Представитель обобщенные отмену внимания предвзятости все раздражители алкоголя в группе, которая прошла counterconditioning после RET + PE от28 Дас и др. Бары указывают среднее внимания смещения баллы, рассчитывается как средняя разница в общее время, глядя на «целевого изображения», содержащие видимых алкоголь vs. соответствует составу «не целевой» imagelacking видны алкоголя. Планки погрешностей являются SEMs. Нейтральную CS - = кофе и кола изображений, в паре с нейтральных изображений во время counterconditioning. Пиво CS + = пиво изображений в паре с отвратительно результатов во время counterconditioning. Роман пиво = ранее невиданные пиво изображений. Вино = ранее невиданные вина изображений. * = значительные попарных сравнений в p< 0,05, Бонферрони исправлены. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуры.
| ПРОБНЫЙ НОМЕР | ТИП CS | ТИП ПСК | ИМЯ ФАЙЛА ПСК | |||
| 1 | Пиво CS + 1 | ВКУСОВАЯ | DRINK_SCREEN. PNG | |||
| 2 | Нейтральную CS-1 | НЕЙТРАЛЬНЫЙ | 7020.jpg | |||
| 3 | Пиво CS + 1 | ВКУСОВАЯ | DRINK_SCREEN. PNG | |||
| 4 | Нейтральную CS-2 | НЕЙТРАЛЬНЫЙ | 7019.jpg | |||
| 5 | Пиво CS + 4 | ИЛЛЮСТРИРОВАННЫЕ | rotten_foot.jpg | |||
| 6 | Пиво CS + 3 | ИЛЛЮСТРИРОВАННЫЕ | 9325.jpg | |||
| 7 | Пиво CS + 2 | ВКУСОВАЯ | DRINK_SCREEN. PNG | |||
| 8 | Пиво CS + 4 | ИЛЛЮСТРИРОВАННЫЕ | 9325.jpg | |||
| 9 | Пиво CS + 3 | ИЛЛЮСТРИРОВАННЫЕ | rotten_foot.jpg | |||
| 10 | Нейтральную CS-1 | НЕЙТРАЛЬНЫЙ | 7020.jpg | |||
| 11 | Пиво CS + 1 | ВКУСОВАЯ | DRINK_SCREEN. PNG | |||
| 12 | Нейтральную CS-2 | НЕЙТРАЛЬНЫЙ | 7019.jpg | |||
| 13 | Нейтральную CS-1 | НЕЙТРАЛЬНЫЙ | 7019.jpg | |||
| 14 | Пиво CS + 2 | ВКУСОВАЯ | DRINK_SCREEN. PNG | |||
| 15 | Пиво CS + 4 | ИЛЛЮСТРИРОВАННЫЕ | 9405.jpg | |||
| 16 | Пиво CS + 1 | ВКУСОВАЯ | DRINK_SCREEN. PNG | |||
| 17 | Пиво CS + 4 | ИЛЛЮСТРИРОВАННЫЕ | 9301.jpg | |||
| 18 | Нейтральную CS-2 | НЕЙТРАЛЬНЫЙ | 7019.jpg | |||
| 19 | Пиво CS + 3 | ИЛЛЮСТРИРОВАННЫЕ | 9405.jpg | |||
| 20 | Пиво CS + 2 | ВКУСОВАЯ | DRINK_SCREEN. PNG | |||
| 21 | Пиво CS + 3 | ИЛЛЮСТРИРОВАННЫЕ | 9301.jpg | |||
| 22 | Нейтральную CS-2 | НЕЙТРАЛЬНЫЙ | 7019.jpg | |||
| 23 | Пиво CS + 2 | ВКУСОВАЯ | DRINK_SCREEN. PNG | |||
| 24 | Нейтральную CS-1 | НЕЙТРАЛЬНЫЙ | 7020.jpg | |||
Таблица 1: Pseudorandomized пробный заказ для counterconditioning задач, используемых в Дас и др. . 28
CS-тип = тип условный стимул. Существует четыре пива изображения, используемые в counterconditioning. Эти произвольно нумеруются пиво CS + 1 до 4. Также используются два нейтральных изображения кофе и кола и эти произвольно пронумерованных нейтральную CS-1 и нейтральную CS-2. ПСК Type = тип Unconditioned стимул. Вкусовая unconditioned стимулы являются слова «Теперь напиток» появляется на экране и участники потребления решение Денатониум бензоат 0.067% 15 мл. Иллюстрированные ПСК являются неприятные/отвратительное образы, получены из базы данных международной системы аффективных изображение (ИПД) и Интернет. Нейтральный ПСК являются два изображения, получены из базы данных ИПД, которые оцениваются нейтральн. Имя файла UCS: этот столбец дает конкретные образы для отображения результатов в каждом испытании. Имена числовых файлов обратитесь к ИПД базы данных чисел. Эти изображения доступны по запросу в базу данных ИПД. От авторов по запросу доступны другие изображения.
Discussion
Протокол в этом документе описывается процедура поиска MRM алкоголя, явно генерирующий ошибка предсказания в доставке спирта (извлечения + PE), чтобы увеличить вероятность что натуралистический алкоголь, который будет дестабилизировать MRMs. Эта процедура поиска учитывает последние экспериментальные работы демонстрируют необходимость ошибки предсказания для памяти дестабилизации и вовлечения в процесс примирения60. Это было показано производить наиболее глубокие изменения в показателях алкоголя MRMs от последующих поведенческих вмешательств (counterconditioning и когнитивные переоценки) в двух документах28,46 и в настоящее время будучи далее проверке в модели наркотиков. Так как этот эффект, как представляется, быть независимыми от обучения истории, процедура представляет собой значительное усовершенствование сравнению с другими методами возобновления памяти, которые не включают PE и должны использоваться в качестве платформы для оценки после дестабилизации вмешательства для уменьшения неадаптивные питьевой поведение. Такое уточнение методов является особенно важным в свете null выводы в области примирения (см. ниже). Кроме того метод RET + PE имеет большое прикладное значение и могут применяться в сочетании с разнообразием после retrieval relearning методы. Например мы продемонстрировали воздействие на семантической памяти и жажда, используя RET + PE следуют переоценки, прототип адаптивной эмоции регулирование техника широко используется в когнитивной Поведенческая терапия46.
Процедура легко изменены в соответствии параметры участников группы. Например стимулы, используемые как CS + s во время counterconditioning можно изменить для вина фотографии, если участники являются прежде всего вина предпочитая. Кроме того стимулы, связанные с курением может использоваться, если процедура используется в курильщиков табака.
Эффективное counterconditioning опирается на мощный отвращение подсказки. Для обеспечения достаточной необходимости повторного обучения во время примирения, выберите визуальный ПСК, которые, вероятно, вызывают мощные отвращение ответы. Хотя эти визуальные подсказки, они должны иметь отношение к вкусовым отвращение (например, связанных с загрязнением изображения; изображения порчи продуктов). Если используется альтернативный вкусовые ПСК (кроме Денатониум бензоат в концентрациях, используемых здесь), мы рекомендуем смесь, которая сильно активирует горечь ответы.
Хотя мы используем продолжительность нарушения, это теоретически возможно сгенерировать PE, с помощью других методов, хотя их эффективность в плане дестабилизации надежно закодированы награду воспоминания еще предстоит продемонстрировать. У нас есть тестируется альтернативной процедуры с участием неожиданных девальвации алкоголя (используя неожиданно горькой дегустации алкоголя), хотя мы не продемонстрировать убедительные изменения памяти, с помощью этой процедуры46.
Рандомизации участников группы следует предотвратить базовые различия в черта вопросник мер. Если это так, однако, эти различия должны моделироваться как случайные эффекты в смешанные эффекты анализ результатов. Дополнительный подход, который авторы рекомендуют, является включение дополнительных базовых день до дня получения и counterconditioning. Это позволяет лучше оценить существующие группы различия, надежность этих различий и дает исследователям стратифицированных рандомизации группам возможность предотвратить такие различия.
С целью создания эффективной PE, важно, что участники опыт соответствующих удивительно появление во время извлечения. Если продолжительность нарушения используется, как описано здесь, обеспечивать соблюдение участников на этом этапе таким образом, чтобы они случайно не потребляют алкоголь в точке, которую они проинструктированы не. В связи с этим важно, чтобы участники не были осведомлены о экспериментатора намерение удерживать алкоголя после генерации ожидание алкоголя награду. Таким образом протокол включает необходимую степень обмана. При подведении итогов, убедитесь, что участники знают, что они не должны обсуждать протокола с другими.
Хотя есть свидетельства того, что процедура энергично дестабилизирует воспоминания и была разработана чтобы максимизировать вероятность этого, в настоящее время нет независимых средств оценки ли или не произошло дестабилизации. Это ограничение всех процедур дестабилизации памяти, описанные на сегодняшний день и таким образом, значение null эффекты после дестабилизации вмешательств на тест трудно интерпретировать, как они могут быть из-за низкой эффективности вмешательства или неспособность достаточно в первую очередь дестабилизировать MRMs.
Замечательные обобщение Ret + PE зависимых counterconditioning эффекты-обучение стимулы делает этот подход весьма перспективным для клинических осуществления. Однако наша демонстрация эффективности ограничивается экспериментальный (доклинических) Установка с проблемы пьющих, не имеющие алкоголя использовать расстройства.
В этой связи, хотя процедура легко адаптируется, это неизвестно ли процедура RET + PE также эффективен (в измененном виде) в дестабилизации MRMs в разных (незаконного) вещества, с помощью населения. Мы считаем, что было бы по крайней мере, наиболее эффективным, как алкоголь MRMs, скорее всего быть более overlearned, надежный и кросс контекстуальные чем MRMs для большинства незаконных наркотиков. Это еще предстоит проверить экспериментально, однако, и неизвестно, насколько чувствительна к вариации в количество сигналы представлены или их точный характер эффективность процедуры. Поэтому мы призываем эксперименты с процедурой в различных популяциях с использованием наркотиков и с различными извлечения подсказки, а также пошив после дестабилизации мероприятий для населения конкретных вознаграждение maladaptations.
Для решения вопросов измерений, изложенные выше - а именно зависимость эффективности вмешательства после дестабилизации вывести дестабилизации эффективной памяти - требуются независимые меры дестабилизации. Мы в настоящее время разрабатывают электроэнцефалографических и психофизиологических методов для решения этой проблемы и будет делать это по запросу после завершения.
Для установления клинической полезности этого метода требуется осуществление по всему спектру важности проблемы с алкоголем. Кроме того необходимо определить, является ли эта процедура будет приемлемым для лечения лиц, ищущих клинически ориентированные исследования.
Disclosures
Все авторы имеют не интеллектуальные, финансовые или биомедицинских конфликты интересов раскрыть.
Acknowledgments
Эта работа была в полном объеме финансируется грант Совета медицинских исследований Великобритании (Грант ссылка: MR/M007006/1) присуждена Sunjeev Камбодж и Рави дас. Уточнение процедуры поиска памяти и поиска изображений кий была исполнена Grace Gale. Мы хотели бы поблагодарить Katie Уолш и Josie Hanniford за вклад экспериментальной процедуре.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Multipipette M4 x 1 | Eppendorf | 4982 000.012 | High-accuracy pipette for dosing Bitrex |
| Combitips advanced 0.2ml x 1000 | Eppendorf | 0030 089.413 | Syringe tip for use with Micropipette for dosing Bitrex |
| Simax 100ml measuring cylinder | Phillip Harris | B8A73325 | Any suitable measuring cylinder may be used |
| Bitrex (2.5% w/v aqueaous Denatonium Benzoate solution) | Mcfarlan Smith | N/A | Bitter solution for counterconditioning drink UCSs |
| International Affective Picture System images | International Affective Picture System (Lang et al, 2008) | (http://csea.phhp.ufl.edu/media/iapsmessage.html) | Upon request from Margaret Bradley |
| Stimulus presentation monitor with 1024 x768 colour display minimum | Dell | N/A | |
| Eyelink 1000 Core System | SR Research | Desktop-type mount | Other eye-tracking systems can be used |
| Experiment Builder | SR Resesarch | N/A | Other systems (Presentation/MATLAB/ePrime/Psychopy etc) can be used |
| DataViewer | SR Resesarch | N/A | Use software as appropriate to eye tracker setup |
| SPSS 21.0 for Windows | IBM | Base Package | Use any appopriate statistical software |
| Lion Alcometer 500 | Lion Laboratories | N/A | Any accurate alcohol breath testing device may be used |
| Terumo 5ml syringe | MediSupplies | PMCO595 | Any 5ml syringe may be used |
| Mini Table Top Scale | On Balance | MTT-200 | Any high-accuracy scales may be used |
| Non-alcoholic beer | Bavaria | N/A | Any brand non-acloholic beer may be used |
References
- Misanin, J. R., Miller, R. R., Lewis, D. J. Retrograde amnesia produced by electroconvulsive shock after reactivation of a consolidated memory trace. Science. 160, 554-555 (1968).
- Przybyslawski, J., Sara, S. J. Reconsolidation of memory after its reactivation. Behav Brain Res. 84, 241-246 (1997).
- Nader, K., Schafe, G. E., Le Doux, J. E. Fear memories require protein synthesis in the amygdala for reconsolidation after retrieval. Nature. 406, 722-726 (2000).
- Forcato, C., Argibay, P., Pedreira, M., Maldonado, H. Human reconsolidation does not always occur when a memory is retrieved: the relevance of the reminder structure. Neurobiol Learn Mem. 91, 50-57 (2009).
- Suzuki, A., Josselyn, S. A., Frankland, P. W., Masushige, S., Silva, A. J., Kida, S. Memory reconsolidation and extinction have distinct temporal and biochemical signatures. J Neurosci. 24, 4787-4795 (2004).
- Milton, A. L., Merlo, E., Ratano, P., Gregory, B. L., Dumbreck, J. K., Everitt, B. J. Double dissociation of the requirement for GluN2B-and GluN2A-containing NMDA receptors in the destabilization and restabilization of a reconsolidating memory. J Neurosci. 33, 1109-1115 (2013).
- Lee, S. -H., Choi, J. -H., Lee, N., et al. Synaptic protein degradation underlies destabilization of retrieved fear memory. Science. 319 (5867), (2008).
- Finnie, P. S., Nader, K. The role of metaplasticity mechanisms in regulating memory destabilization and reconsolidation. Neurosci Biobehav Rev. 36, 1667-1707 (2012).
- Lee, J. L. Reconsolidation: maintaining memory relevance. Trends Neurosci. 32, 413-420 (2009).
- Schiller, D., Monfils, M. -H., Raio, C. M., Johnson, D. C., LeDoux, J. E., Phelps, E. A. Preventing the return of fear in humans using reconsolidation update mechanisms. Nature. 463, 49-53 (2009).
- Schiller, D., Raio, C. M., Phelps, E. A. Extinction training during the reconsolidation window prevents recovery of fear. J Vis Exp. (66), e3893 (2012).
- Agranoff, B. W., Davis, R. E., Brink, J. J. Chemical studies on memory fixation in goldfish. Brain Res. 1, 303-309 (1966).
- Milton, A. L., Lee, J. L., Butler, V. J., Gardner, R., Everitt, B. J. Intra-amygdala and systemic antagonism of NMDA receptors prevents the reconsolidation of drug-associated memory and impairs subsequently both novel and previously acquired drug-seeking behaviors. J Neurosci. 28, 8230-8237 (2008).
- Milton, A. L., Lee, J. L., Everitt, B. J. Reconsolidation of appetitive memories for both natural and drug reinforcement is dependent on β-adrenergic receptors. Learn Mem. 15, 88-92 (2008).
- Kindt, M., Soeter, M., Vervliet, B. Beyond extinction: erasing human fear responses and preventing the return of fear. Nat Neurosci. 12, 256-258 (2009).
- Soeter, M., Kindt, M. An abrupt transformation of phobic behavior after a post-retrieval amnesic agent. Biol Psychiatr. 78, 880-886 (2015).
- Hyman, S. E. Addiction: a disease of learning and memory. Am J Psychiatry. 162, 1414-1422 (2005).
- Hyman, S. E., Malenka, R. C., Nestler, E. J. Neural mechanisms of addiction: the role of reward-related learning and memory. Ann Rev Neurosci. 29, 565-598 (2006).
- Torregrossa, M. M., Taylor, J. R. Learning to forget: manipulating extinction and reconsolidation processes to treat addiction. Psychopharmacology. 226, 659-672 (2013).
- Tronson, N. C., Taylor, J. R. Addiction: a drug-induced disorder of memory reconsolidation. Curr Opin Neurobiol. 23, 573-580 (2013).
- Milton, A. L., Everitt, B. J. The persistence of maladaptive memory: addiction, drug memories and anti-relapse treatments. Neurosci Biobehav Rev. 36, 1119-1139 (2012).
- Berridge, K. C. From prediction error to incentive salience: mesolimbic computation of reward motivation. Eur J Neurosci. 35, 1124-1143 (2012).
- Townshend, J., Duka, T. Attentional bias associated with alcohol cues: differences between heavy and occasional social drinkers. Psychopharmacology. 157, 67-74 (2001).
- See, R. E. Neural substrates of conditioned-cued relapse to drug-seeking behavior. Pharmacol Biochem Behav. 71, 517-529 (2002).
- Kamboj, S. K., Das, R. K. Behavioral and Pharmacological Strategies for Weakening Maladaptive Reward Memories: A New Approach to Treating a Core Disease Mechanism in Tobacco Use Disorder. JAMA Psychiatry. 74, 209-211 (2017).
- Xue, Y. -X., Luo, Y. -X., Wu, P., et al. A memory retrieval-extinction procedure to prevent drug craving and relapse. Science. 336, 241-245 (2012).
- Germeroth, L. J., Carpenter, M. J., Baker, N. L., Froeliger, B., LaRowe, S. D., Saladin, M. E. A Brief Memory Updating Intervention Significantly Attenuates Smoking Behavior. JAMA Psychiatry. 74, 214-223 (2017).
- Das, R., Lawn, W., Kamboj, S. K. Rewriting the valuation and salience of alcohol-related stimuli via memory reconsolidation. Translational Psychiatry. 5, e645 (2015).
- Goltseker, K., Bolotin, L., Barak, S. Counterconditioning During Reconsolidation Prevents Relapse of Cocaine Memories. Neuropsychopharmacology. 42, 716-726 (2016).
- Soeter, M., Kindt, M. Disrupting reconsolidation: pharmacological and behavioral manipulations. Learn Mem. 18, 357-366 (2011).
- Kindt, M., Soeter, M. Reconsolidation in a human fear conditioning study: a test of extinction as updating mechanism. Biol Psychol. 92, 43-50 (2013).
- Chan, W. Y., Leung, H. T., Westbrook, R. F., McNally, G. P. Effects of recent exposure to a conditioned stimulus on extinction of Pavlovian fear conditioning. Learn Mem. 17, 512-521 (2010).
- Millan, E. Z., Milligan-Saville, J., McNally, G. P. Memory retrieval, extinction, and reinstatement of alcohol seeking. Neurobiol Learn Mem. 101, 26-32 (2013).
- Asthana, M. K., Brunhuber, B., Mühlberger, A., Reif, A., Schneider, S., Herrmann, M. J. Preventing the return of fear using reconsolidation update mechanisms depends on the met-allele of the brain derived neurotrophic factor Val66Met polymorphism. Int J Neuropsychoph. 19, pyv137 (2015).
- Pedreira, M. E., Pérez-Cuesta, L. M., Maldonado, H. Mismatch between what is expected and what actually occurs triggers memory reconsolidation or extinction. Learn Mem. 11, 579-585 (2004).
- Barreiro, K. A., Suárez, L. D., Lynch, V. M., Molina, V. A., Delorenzi, A. Memory expression is independent of memory labilization/reconsolidation. Neurobiol Learn Mem. 106, 283-291 (2013).
- Frankland, P. W., Ding, H. -K., Takahashi, E., Suzuki, A., Kida, S., Silva, A. J. Stability of recent and remote contextual fear memory. Learn Mem. 13, 451-457 (2006).
- Robinson, M., Franklin, K. Reconsolidation of a morphine place preference: impact of the strength and age of memory on disruption by propranolol and midazolam. Behav Brain Res. 213, 201-207 (2010).
- Robinson, M. J., Armson, M., Franklin, K. B. The effect of propranolol and midazolam on the reconsolidation of a morphine place preference in chronically treated rats. Front Behav Neurosci. 5 (42), (2011).
- Osan, R., Tort, A. B., Amaral, O. B. A mismatch-based model for memory reconsolidation and extinction in attractor networks. PloS One. 6, e23113 (2011).
- Sevenster, D., Beckers, T., Kindt, M. Retrieval per se is not sufficient to trigger reconsolidation of human fear memory. Neurobiol Learn Mem. 97, 338-345 (2012).
- Sevenster, D., Beckers, T., Kindt, M. Prediction error demarcates the transition from retrieval, to reconsolidation, to new learning. Learn Mem. 21, 580-584 (2014).
- Santos, M. J., Cortasa, S., Fernández, R. S., Tano, M. C., Pedreira, M. E. Different dimensions of the prediction error as a decisive factor for the triggering of the reconsolidation process. Neurobiol Learn Mem. 136, 210-219 (2016).
- Doherty, J. P., Dayan, P., Friston, K., Critchley, H., Dolan, R. J. Temporal Difference Models and Reward-Related Learning in the Human Brain. Neuron. 38, 329-337 (2003).
- Pessiglione, M., Seymour, B., Flandin, G., Dolan, R. J., Frith, C. D. Dopamine-dependent prediction errors underpin reward-seeking behaviour in humans. Nature. 442, 1042-1045 (2006).
- Hon, T., Das, R. K., Kamboj, S. K. The effects of cognitive reappraisal following retrieval-procedures designed to destabilize alcohol memories in high-risk drinkers. Psychopharmacology. 233, 851-861 (2016).
- Crawley, M. J. The R book. , John Wiley Sons. (2012).
- Random.org. True Random Number Service. , Available from: https://www.random.org/ (2017).
- Saunders, J. B., Aasland, O. G., Babor, T. F., Delafuente, J. R., Grant, M. Development of the alcohol-use disorders identification test (audit) - who collaborative project on early detection of persons with harmful alcohol-consumption. Addiction. 88, 791-804 (1993).
- First, M. B., Spitzer, R. L., Gibbon, M., Williams, J. B. Structured Clinical Interview for DSM-IV Axis I Disorders (SCID-I), Clinician Version, Administration Booklet. , American Psychiatric Pub. (2012).
- Singleton, E., Henningfield, J., Tiffany, S. Alcohol craving questionnaire: ACQ-Now: background and administration manual. Baltimore: NIDA Addiction Research Centre. , (1994).
- Sobell, L. C., Sobell, M. B. Timeline Follow-back: A technique for assessing self-reported ethanol consumption. Measuring Alcohol Consumption: Psychosocial and Biological Methods. Allen, J., Litten, R. Z. , Humana Press. Totowa, NJ. 41-72 (1992).
- Miller, W. R., Tonigan, J. S. Assessing drinkers' motivation for change: the Stages of Change Readiness and Treatment Eagerness Scale (SOCRATES). Psychol Addict Behav. 10, 81-89 (1996).
- Olatunji, B. O., Cisler, J. M., Deacon, B. J., Connolly, K., Lohr, J. M. The Disgust Propensity and Sensitivity Scale-Revised: Psychometric properties and specificity in relation to anxiety disorder symptoms. J Anxiety Disord. 21, 918-930 (2007).
- McMahon, J., Jones, B. The negative alcohol expectancy questionnaire. J Ass Nurses Subst Abuse. 12 (17), (1993).
- Wilson, B. A., Cockburn, J., Baddeley, A. D. The Rivermead behavioural memory test. , Thames Valley Test Company. (1991).
- Wechsler, D. Wechsler adult intelligence scale-Fourth Edition.(WAIS-IV). , NCS Pearson. San Antonio, TX. (2008).
- Benton, A. L. Differential behavioral effects in frontal lobe disease. Neuropsychologia. 6, 53-60 (1968).
- Field, A. Discovering statistics using IBM SPSS statistics. , (2013).
- Exton-McGuinness, M. T., Lee, J. L., Reichelt, A. C. Updating memories-the role of prediction errors in memory reconsolidation. Behav Brain Res. 278, 375-384 (2015).
