Summary
次に、マウスの垂直方向のスリーブ胃切除のパフォーマンスについて説明します。これは胃の約 70% の除去は、減量手術の一種です。
Abstract
垂直方向のスリーブ胃切除術 (VSG) などの肥満症治療手術、減量を目的として行われる消化管の手術です。肥満手術は、肥満症の最も効果的な長期的な治療では現在です。体重減少に加えて肥満手術は、2 型糖尿病、高血圧症の寛解の赦しなどその他健康上の利点を生成し、特定のタイプの癌を開発する危険の減少します。これらの利点の重量損失を超えてメカニズムの不完全に定義されたままです。したがって、肥満症治療手術の動物モデルである開発および消化生理学の理解し、新しい治療上のターゲットを識別の向上を目的に、これらの利点につながるメカニズムを識別するために検証します。体重減少や代謝改善、生産に高い効果があるのでアメリカ合衆国でクリニックで最も一般的に実行の肥満の手順となっているし、他の肥満の手順よりも実行する方が簡単です。したがって、我々 は開発し、VSG のマウスモデルを検証します。このマウスモデル VSG VSG 改善血糖、血圧の調節など、人間での効果の多くを繰り返します。メソッドは、胃の大弯に沿って transecting によって胃の分離、胃の血管の結紮と胃の 70% が除去に基づいています。正常に VSG の利点機構の貢献者を定義する様々 な遺伝子組み換えマウス ラインにこの外科手術を行った.さらに、この VSG マウスモデルを深く追究を達成するために、他の手術手技と結合されています。したがって、消化管生理学、肥満手術の健康上の利点を研究するためのシンプルで汎用性の高いモデルです。
Introduction
肥満の伝染病が世界的な成長を続けている肥満手術は、肥満1の最も効果的な長期的な治療として人気を集めています。残念ながら、食事と運動による減量は長期2,3以上に達成するために困難で、比較的効果が。垂直方向のスリーブ胃切除術 (VSG) などの肥満症治療手術は、重量損失1,4の目的のため消化管の操作として定義されます。減量は肥満手術の顕著な結果が、肥満手術は、肥満の合併症を改善し、寿命5の拡張などその他健康上の利点を提供します。たとえば、肥満症治療手術結果癌1,6、7の特定の種類の開発の寿命の危険の減少と高血圧、2 型糖尿病の寛解率が高い。注記のうち、手術後すぐにおよび重量損失8,9の前に、2 型糖尿病と高血圧の赦しを引き起こしている肥満手術の効果がよく見られます。これは手術後に観察された健康上の利点に貢献する体重の独立したメカニズムがあること概念を強調表示します。肥満症治療手術の動物モデルが開発されており、これらの健康上の利点は、10、11,12を発生するメカニズムを研究に役立てられています。
我々 は、肥満手術は肥満合併 2 型糖尿病、高血圧、大腸がん10などを向上させる機構を研究する様々 な遺伝子組み換えマウス モデルに適用されている VSG のマウスモデルを検証しました,11,12. 齧歯動物モデルはより実験的な制御と特定の遺伝子の役割や関心のシグナル伝達経路を定義する遺伝的または医薬品の操作を実行する能力を許可します。VSG はアメリカ合衆国13でクリニックで最も一般的に実行の肥満の手順、VSG で主に注力しています。また、VSG は Roux en Y 胃バイパスまたは胆道膵転用など他のプロシージャと比較して少ない解剖学的修正と簡単な手術モデルです。
VSG のマウス モデルを繰り返す人間にみられる肥満手術の次の効果: 減量、減らされた滋養、改良された血糖調節、膵島機能を改善、食後グルカゴン様ペプチド 1 (GLP-1) 分泌を増加動脈血圧、および高められた循環胆汁酸濃度10,11,12,13,14,15を削減しました。したがって、本体重量従属と独立機構または VSG が改善、肥満合併症を解決を研究する理想的なモデルです。また、さまざまな疾患をより追究12下 VSG の影響の調査を可能にする、他の手術と組み合わせることができます信頼性の高いモデルです。
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Protocol
すべての実験のプロトコルは、コーネル大学機関動物ケアおよび使用委員会によって承認されています。
1. 術前準備
注: 研究マウス、通常並進人間の肥満とインスリン抵抗性に関連する研究をさせるため C57BL 食餌誘導性肥満背景です。オスとメスのマウスは、以降の手順で説明するように学ぶことができます。
- 2 ヶ月の頃に 2 ヶ月間 (材料の表を参照してください) 45% または 60% の高脂肪食のマウスを配置します。
注: マウスは肥満とインスリン抵抗性の表現型を作成する高脂肪食を供給されています。高脂肪食給餌の短いまたは長い期間は、研究の目的によって使用されるかもしれません。 - マウスを供給し続ける手術まで自由。ベースライン測定が必要な 7 週間高脂肪飼料飼育後場合、6 時間マウスを高速または一晩し、関心 (例えばブドウ糖) の代謝物の測定のベースラインの血液サンプルを取る。
- マウス高脂肪の食事し、偽手術または VSG 前に採血後回復することマウスは一週間続けます。液体にマウスを置く (材料の表を参照) を手術前に 4 日間のダイエットです。
注: マウスは流動食に維持した治癒反応を損なう可能性のある粒子状物質の消化管を取り除く手術の前後に。 - 手術前に次の項目を滅菌: 箔、ガーゼ、綿の先端アプリケータ (CTAs) および手術器具 (シザー、アイリス シザー、デュモン鉗子、止血鋸歯状ブラウン アドソン鉗子、強制経口投与針、マイクロニードル ドライバー、春シザー).
2. 垂直スリーブ胃切除術と偽の手順
- 手術の日に基準体重の測定値を取得するためにマウスの重量を量る。
- 麻酔システム、温水浴加熱パッドと手術室を装備します。37 ° C に風呂の水を設定し、0.9% 食塩水灌漑を暖めるために使用します。70% エタノール手術野をきれいにし無菌のオートクレーブ手術パックを開き、ツールを使ってください。
注: 加熱パッドは、手術と麻酔からの回復の間に動物を暖かく保つために使用されます。 - 5% イソフルランと O2流量 1 L/min マウスはつま先のピンチを実行することによって麻酔の適切な平面で確認のマウスを麻酔誘導室を用いたします。麻酔の一貫性のある平面が達成されたら、1-3% イソフルランと、O2 0.6 L/分の流量でマウスを維持します。
- マウスを麻酔すると、一度配置眼軟膏 (材料の表を参照してください) その目は、手術中に湿潤を保つために。この時点でまた、メロキシカムなど、鎮痛剤を管理 (2 mg/kg 皮下)。臍から張力を提供するために、優しく皮膚を押し腋窩に髪をクリップします。
- マウスの皮膚は薄くデリケートな部分、髪の毛をクリッピング皮膚病変が発生しないように世話をします。ポビドン ヨードとアルコールで皮膚をきれい。
- 滅菌手袋と滅菌の手術野や楽器を準備します。生殖不能の技術を使用してプロシージャの残りの部分を実行します。滅菌の手術野を準備するには、マウスの両側に滅菌外科用ドレープを配置します。オートクレーブのスズ箔を使用すると、マウスの手術用覆布を作成します。
- マウスの腹部へのアクセスを許可するようにスズ箔に小さな穴をカットします。
- アイリス シザーを使用して剣軟骨のレベルに中間腹部 (臍) から皮膚の切開を行います。アルバと使用のアイリスが白線に沿って体壁をカットするはさみリネアを識別するアルバ。腹部から胃を優しく昇格し、胃の大弯から大網をにべもなく解剖 CTAs を使用します。
- 7-0 モノフィラメント縫合糸を使用して 2 つの合字を配置することによって胃の底と脾臓を結んで短胃動脈を結紮します。2 つの合字の間をカットする春はさみを使用します。動脈を切断すると、一度完全に腹腔内から胃を外在します。[胃と組織の潤いを保つために生理食塩水で湿ガーゼを配置します。
- 偽の手順
- 偽の手順 6-0 モノフィラメント縫合糸を用いたテーパ針縫合の緩やかな単純な連続パターンを配置します。食道の右側 (外科医の右) に 2 mm を開始します。胃の腹側の壁に沿って縫合線を配置し、背側の胃の壁に沿って進みます。
注: すべての胃の操作、感染のリスクを減らすためだけモノフィラメント縫合糸を使用します。さらに、切削針の縫合"プルから「胃組織損傷つながると創傷裂開リスクを増大するとすべて胃操作用テーパー針付き縫合のみを使用します。 - 縫合線を配置しながら 1 つの胃の壁を完全に針を渡します。縫合はフラット、横になっているが、胃を制限しないことを確認します。軽く 3-4 スローを使用して縫合糸を結ぶ、2.9 の手順に進みます。
- VSG プロシージャの手順 2.7 および 2.8 の手順に進みます。
- 偽の手順 6-0 モノフィラメント縫合糸を用いたテーパ針縫合の緩やかな単純な連続パターンを配置します。食道の右側 (外科医の右) に 2 mm を開始します。胃の腹側の壁に沿って縫合線を配置し、背側の胃の壁に沿って進みます。
- VSG の手順
- VSG プロシージャの胃動脈、7-0 のモノフィラメント縫合糸テーパー針 3 を使用して各ノットのスローと静脈の顕著な枝を縛る。断裂の意図している行 (すなわち胃の小彎側の方) のすぐ下の合字を配置します。
注: 断裂の意図している行開始 〜 2 mm 上 (胃の大弯に向かって意味) で胃とマーゴ pilcatus 以下、少なくとも 2 ミリメートルの心臓ノッチと膵右葉の近位端に伸びる。通常、結紮する; する必要があります。 胃の壁あたり 4 隻があります。ただし、これはマウスによって異なります。 - 胃の中に胃内容物の流出を防ぐため、テーパー針と 6-0 モノフィラメント縫合糸を使用して断裂の意図している行のすぐ下の両方の胃の壁を通過縫合の単純な連続ラインを配置します。外科医の右食道とマーゴ pilcatus と膵臓のすぐ上の端の下に縫合線を開始します。
- 薄い先端止血縫合線の上を置き、縫合線と止血剤をカットする春はさみを使用します。滅菌の手術野から切断の胃の組織を削除します。
- VSG プロシージャの胃動脈、7-0 のモノフィラメント縫合糸テーパー針 3 を使用して各ノットのスローと静脈の顕著な枝を縛る。断裂の意図している行 (すなわち胃の小彎側の方) のすぐ下の合字を配置します。
注: これは簡単な連続的な縫合パターンよりもより安全な閉鎖を提供しますので、簡単な不連続な縫合パターンは推奨します。
注: これは手術中に経験した流体損失を置き換え、回復を支援する手術部位に抗生物質の直接アプリケーションのためのメソッドを提供します。
注: 正確な食品摂取量測定を研究を通して取得する場合は、マウス続けなければならない研究を通して単独で収容されます。ホーム床敷を食べてから異物の閉塞の危険性があります。動物がケージの濃縮を提供する材料をネスト以外の寝具の無料に収納する必要があります (表の資料を参照してください)。
3. 術後マウス ケアと測定
- その家のケージに戻すには、加熱パッドのケージを配置します。手術後少なくとも 7 日間の流動食にマウスを維持します。鎮痛剤、メロキシカムなどを管理 (2 mg/kg 皮下)、手術後 2 日間。
注: 手術後 7 日間、エンロフロキサシン (20 mg/kg) などの抗生物質が与えられます。抗生物質は手術からの感染のリスクを最小限に抑えるために与えられていると、プロシージャ全体で維持される不妊のレベルに応じて必要とされない可能性があります。ただし、抗生物質を使用するが一貫性を維持するために同じ調査ですべてのマウスに投与する必要があります。 - 術後の期間中に、体重、食事摂取、排便、活動レベル、および適切な治癒と回復を確保するため、少なくとも毎日処分を評価します。術後後 14 日目の術後のモニタリングを実施します。
注: 外科的障害は通常見られる手術直後後や 3 日後以内作動。食べることや手術後 2 日目に飲んでいない動物は、手術の合併症のため密接に監視する必要があります。 - 術後の期間が正常に完了後、体の重量と食品の摂取量を適切な表現型の維持するため研究を通じて定期的に測定します。
- グルコース刺激によるインスリン分泌、耐糖能を評価するために経口ブドウ糖負荷試験 (OGTT) を行い、消化管ホルモンの分泌。
- 断食後のマウスで、OGTT を実行 6 h とし、50% ブドウ糖液 1 g/kg の用量で経口マウスのそれら。
- 強制経口投与後 120 分で 0、2.5、5、15、30、60、尾血液サンプルを収集します。これらの時点で glucometer して血糖値を測定します。インスリンと GLP-1 などの様々 なホルモンの測定のための各時点での血清サンプルを収集します。
- 安楽死の前に 6 時間高速マウス。最終的な血液サンプルおよびグルコース測定を取る。ベースライン測定値を最終的なグルコース測定を比較します。200 mg/kg のペントバルビ タールの腹腔内注入マウスを安楽死させます。
- 追加検体を測定し、手術前および手術後の値を比較する基準と最後の血清を使用します。
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Representative Results
シャムと VSG の手順は、図 1に描かれています。図 1 aは、偽の手順中の胃の壁に沿って縫合線を配置する場所を示しています。これと同じエリアは、VSG 手術中に胃をカットする場所です。図 1 bは、VSG のパフォーマンスの後胃の左の管状の名残を示しています。
統計とデータ解析
データは、SEM. データは、示されているように、テューキー事後テストによる ANOVA、スチューデントの t 検定分析された平均 ± として掲載されています。違いはPで重要と考えられていた < 0.05。
エネルギー摂取量と体重が減少し、耐糖能を改善
高脂肪食は、男性の C57BL マウスが操作し、上記のように勉強を供給しました。VSG 運営単発減らされたエネルギー摂取量と体重に比べて自由に供給 sham 群 (累積的なエネルギー摂取量: 偽 474 ± 19、VSG を = = 385 ± 14 kcal。最終体重: 偽 34.5 ± 2.1、VSG を = = 29.9 ± 1 g です。図 2 aB *P< 0.05)。手術後 3 週間経口ブドウ糖負荷試験を行った。血糖値の測定は、使用して行われた (材料の表を参照してください)。多重サンドイッチ電気化学発光免疫測定法による血清インスリンおよび GLP 1 の濃度を測定した (材料の表を参照してください)。VSG は耐糖能を改善 (血糖 AUC0-120: 偽 1,467 ± 76、VSG を = = 1,061 ± 72 ミリ モル/L x 120 分。図 3 a・ B、 P < 0.01)、グルコース刺激によるインスリン分泌の増加 (% グルコース投与後 15 分にベースラインからインスリンの増加: 偽 92 ± 54、VSG を = = 2,720 ± 1,241%;図 3 C、 P < 0.05)、sham自由供給コントロール マウスと比較して食後の GLP 1 分泌を増加 (GLP 1 AUC0-120: 偽-124 ± 45、VSG を = = 111 ± 48 pmol/L x 120 分。図 3 D、*P < 0.01)。これらの結果は、肥満症治療手術9,17,18,19後人間および他の齧歯動物モデルで見られるものと一致しています。
図 1: VSG のダイアグラム。VSG 中断裂の線の描写です。(A)これと同じエリアは、偽の手順中に胃の壁に沿って縫合の単純な連続ラインを配置する位置です。(B)鋼管の残の描写は VSG 手続き完了後去った。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。
図 2: VSG エネルギー摂取量と体重を下げる。累積的なエネルギー摂取量(A) (B)体重します。P < 0.05 に比べて偽学生のt-テストと *P < 0.05 2 要因分散分析により VSG と比較して偽。結果として示す意味 ±SEM。 n = グループあたり 6-7。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。
図 3: VSG 耐糖能を向上させ、グルコース刺激によるインスリン分泌を増加させるし、OGTT 食後 GLP 1 分泌を増加します。(A)血中グルコース濃度、曲線 (AUC)、下(B)グルコース エリア 15 分後ブドウ糖経口、 (D)血清総 GLP 1 ~ ベースライン血清インスリン濃度で(C) % 増加OGTT の濃度。P < 0.05、* *P < 0.01、* * *P < Student のtで偽に比べ VSG 0.001-AUC やインスリンのパーセントの変化のテストです。結果として平均 ± SEM. n = グループあたり 6-7。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。
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Discussion
肥満手術は、肥満症の最も効果的な長期的な治療で 2 型糖尿病および高血圧症寛解1,9,15の高レートなどその他健康上の利点の結果します。モデルマウスの肥満手術は、肥満症治療手術が肥満合併症の迅速かつ顕著な改善を引き起こすメカニズムを識別するための強力なツールを提供します。さらに、肥満症治療手術のマウスモデル、腸は代謝、心血管機能、発がん10、11などの様々 な工程を調節する基本的な生物学を勉強するため新たなパラダイムを提供します。 12。
肥満手術が 2 型糖尿病および高血圧症10、11,12といった肥満合併を向上させます機構を研究する垂直方向のスリーブ胃切除のマウス ・ モデルを開発しました。VSG のこのモデルは、胃の 70% の除去が続く胃血管の結紮で構成されています。コントロールの状態は、縫合が VSG 手順で胃を切断と、同じ場所で胃の壁に沿って配置される偽手術です。ここで、我々 は sham 群が手術後自由を与えられたデータを提示します。体の重量に依存しない効果、食品 VSG 運営マウスに自分の体重を一致させるために制限を検討すべきは、11,12前述した偽手術群を調べた。我々 のデータは、この VSG モデル体重の両方の削減を実現、自由と比較して食品摂取量供給 sham コントロールを示しています。経口ブドウ糖負荷試験は、少なくとも 2 週間、手術の回復が交絡因子ではない動物手術から完全に回復する十分な時間を許可するように手術後行われています。体重の減少と一致して、本モデルは、耐糖能改善を展示します。何に似ていますは、肥満手術後人間の患者で観察される、VSG 運営マウス グルコース刺激によるインスリン分泌と食後 GLP 1 分泌14,17の顕著な増加を示します。
研究室のメンバーは徹底してこのテクニックをマスターし、95% 以上の生存率を達成する偽手術と VSG と数ヶ月の実践ただし、これは前の経験に基づいて異なります。完全に勉強を開始する前に、新しい外科医が彼/彼女の VSG を検証し、偽の手術練習シャムと適切な表現がされているように VSG 運営マウスの耐糖能、食品の摂取量、体重を測定することによってそれをお勧め達成しました。さらに、術後外科的障害の兆候にマウスを密接に監視することが重要です。最も一般的な術後合併症は、胃の内容物の漏出です。この合併症の術後の兆候には、食料消費の不足、糞便の生産の不足、上腹部の腫瘤が含まれます。手術の合併症の兆候を示す動物は速やかに安楽死する必要があります。術後合併症の再発問題は、手術手技の見直しが行われなければなりません。最も一般的な問題は、胃内容物の漏れにつながる胃の壁の不十分な閉包です。胃の壁の閉鎖は、プロトコルの最も重要なステップです。縫合の配置が完了したら、あるはずない目に見えるギャップ ノットです。CTAs を使用して腹部を閉じる前に胃の内容物の漏れがないことを確認することをお勧めします。小腸の不注意な操作による消化管うっ滞の誘導は、最初腹腔から胃を削除するとき別の以下の一般的な問題です。マウス小腸は非常に壊れやすいために小腸の過剰な操作は停滞につながることがない小腸を操作するには、注意が必要です。
VSG のマウス モデルは他グループと生存率 95% 以上のそれと似たような手術成績です。人間の患者および VSG の他のマウスのモデルと同様、提示マウスモデル VSG 減量を展示、摂食量の減少、耐糖能を改善、食後 GLP 1 分泌4,18,の増加19. それは縫合の配置を含む他のモデルだけ鈍い鉗子19,20胃に圧力を適用しながら、他のモデルからこの偽の手順が異なります。縫合糸を置くことは、胃組織の手術操作を提供しながら胃の中の異物を配置することの効果を制御できます。あらゆるマウス モデルのようは、この手法の限界は、人間にこのマウス モデルから生成されたデータの翻訳が種の違いによって制限されることをいます。ただし、マウスより大きい制御および実験操作、深く追究人間の患者で達成できるよりもを提供することを可能にします。高血圧やがん12 の肥満症治療手術の影響を駆動メカニズムを定義する提示 VSG マウスモデルを用いてマウスの肥満研究の大半は、これらのプロシージャの glucoregulatory の利点の主に焦点を当てているが.これは、このモデルの重要な将来のアプリケーションを強調表示します。
モデルマウスの肥満手術は、肥満症治療手術が体重減少を生成して、健康上の利点を与えるメカニズムを研究する重要なツールを提供します。さらに、肥満のモデルは、腸が体内の他の生理学的プロセスのインターフェイス方法を研究するための新たなパラダイムを提供します。ここで説明した、以前の検証が完了し、VSG10、11,12後の人間に見られる効果の多くを繰り返す VSG のモデルです。さらに、異なった病気プロセスおよび/またはより詳細な機構評価12の評価のための他の手術で正常に組み合わせることのできる汎用性の高いモデルです。
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Disclosures
著者は博士カミングス イーライリリー社から資金を受けている場合を除き、利害の対立を宣言しません。
Acknowledgments
この研究は、NIH/NCI R21CA195002 01A1、コーネル大学女性とニューヨーク州立大学大学院多様性フェローシップの大統領の議会によって支えられました。カミングス博士の研究所も受けたコーネル大学比較がん生物学のトレーニング プログラムとイーライリリー社からプロジェクト期間中に資金調達。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 45% high fat diet | Research Diets | D12451 | |
| 60% high fat diet | Research Diets | D12492 | |
| Boost | Nestle | 160-67538 | rich chocolate flavor |
| 6-0 Suture | Ethicon | Z432 | monofilament absorbable/taper |
| 7-0 Suture | Covidien | 8866127-01 | monofilament absorbable/taper |
| Cotton Swabs | Fisherbrand | 23-400-118 | small |
| Cotton Swabs | Fisherbrand | 233-400-101 | large |
| Gauze | Various | 4x4 4 ply and 2x2 4 ply | |
| Foil | Various | ||
| Surgery drape | Various | ||
| 0.9% saline solution | Various | ||
| LRS | Hospira | 170RX | |
| Betadine | Various | ||
| Alcohol | Various | ||
| Eye Ointment | Paralube® Vet Ointment | 17033-211-38 | |
| Tissue Adhesive | Vetbond | 1469SB | |
| Meloxicam (Metacam) | Boehringer Ingelheim | 141-213 | 5 mg/ml |
| Enrofloxacin | Baytril | 08713254-186599 | 22.7 mg/ml |
| Thin tipped hemostats | Fine Science Tools | 13021-12 | |
| Metzenbaum Scissor | Fine Science Tools | 14018-18 | |
| Iris Scissors | Fine Science Tools | 14058-09 | |
| Dumont Forcep | Fine Science Tools | 11251-20 | |
| Serrated Forcep | Fine Science Tools | 11020-12 | |
| Gavage needle | Fine Science Tools | 18060-20 | |
| Microneedle driver | Fine Science Tools | 12075-14 | |
| Spring Scissor | Fine Science Tools | 15396-00 | |
| Insulin syringe | Various | ||
| 1mL syringe | Various | ||
| 20mL syringe | Various | ||
| Glucometer (one touch ultra mini) | Lifescan | 70021208 | |
| Multiplex insulin and GLP-1 kit | Meso Scale Discovery | K15171C-1 | |
| GraphPad Prism 6.00 | GraphPad Software | ||
| Nestlets | Ancare | NES3600 |
References
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