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Neuroscience

प्रारंभिक चरण दवा विकास में कोलीनर्जिक दवाओं के केंद्रीय तंत्रिका तंत्र पर Pharmacodynamic प्रभाव का अध्ययन करने के लिए एक कंप्यूटरीकृत परीक्षण बैटरी

Published: February 11, 2019 doi: 10.3791/56569
Automatic Translation
1, 1, 1, 1, 1, 1, 1
1Centre for Human Drug Research (CHDR), Leiden

Summary

neuropsychological और neurophysiological परीक्षणों के एक सत्यापित कम्प्यूटरीकृत बैटरी प्रारंभिक चरण के विकास में नव विकसित दवाओं के केंद्रीय तंत्रिका तंत्र पर pharmacodynamic प्रभाव का अध्ययन करने के लिए प्रयोग किया जाता है । परीक्षण बैटरी का प्रदर्शन करने के लिए, mecamylamine के तीव्र प्रभाव और दो एगोनिस्ट दवाओं द्वारा इन प्रभावों का उलटा बताया गया है ।

Abstract

केंद्रीय तंत्रिका तंत्र (सीएनएस) दवा अनुसंधान के एक प्रारंभिक चरण में संभावित pharmacodynamic प्रभाव की जांच नए यौगिकों के आगे विकास के लिए बहुमूल्य जानकारी प्रदान कर सकते हैं । neuropsychological और neurophysiological परीक्षणों की एक कम्प्यूटरीकृत और अच्छी तरह से सत्यापित बैटरी कई नए और मौजूदा यौगिकों के दवा प्रेरित प्रभाव का पता लगाने के लिए संवेदनशील होने के लिए दिखाया गया है. परीक्षण बैटरी मुख्य सीएनएस डोमेन है, जो दवा के प्रभाव का जवाब दिखाया गया है शामिल किया गया है और फिर से दवा प्रशासन एकाग्रता एक दवा के प्रभाव प्रोफ़ाइल विशेषताएं करने के लिए निंनलिखित प्रशासित किया जा सकता है ।

बैटरी में मानक परीक्षणों saccadic आंख आंदोलन कर रहे हैं, चिकनी पीछा आँख आंदोलन, Bowdle दृश्य एनालॉग स्केल (वॉज), बांड और सि ̈लडर वॉज, शरीर बोलबाला, अनुकूली ट्रैकिंग, दृश्य मौखिक शिक्षा, और मात्रात्मक electroencephalography (qEEG). हालांकि, परीक्षण बैटरी प्रकृति में अनुकूली है, जिसका अर्थ है कि यह बना सकते हैं और परीक्षण के साथ समायोजित विशिष्ट दवा वर्गों, या यहां तक कि विशिष्ट रिसेप्टर्स की जाँच करने के लिए फिट.

एक समर्थक संज्ञानात्मक परिणाम के लिए डिज़ाइन किया गया नए कोलीनर्जिक दवाओं के प्रभाव दिखा रहा है मुश्किल है । औषधीय चुनौती मॉडल जल्दी सबूत-औषध विज्ञान के लिए एक उपकरण है । यहां, एक बाजार में दवा के लिए स्वस्थ विषयों में अस्थायी और प्रतिवर्ती बीमारी की तरह लक्षण पैदा करने के लिए, एक औषधीय रोग है कि नए परिसर के लिए संकेत के रूप में लक्षित है से संबंधित तंत्र के माध्यम से प्रयोग किया जाता है । परीक्षण बैटरी कोलीनर्जिक रोग के लिए एक चुनौती मॉडल के रूप में इस्तेमाल किया जा करने के लिए कोर्टेक्स रिसेप्टर प्रतिपक्षी mecamylamine की क्षमता की जांच करने के लिए लागू किया गया था, के रूप में neurodegenerative विकारों में देखा.

दृश्य मौखिक शिक्षा परीक्षण पर एक खुराक निर्भर तरीके में स्कोर की बिगड़ती (VVLT; सीखने और स्मृति क्षमताओं के लिए एक परीक्षण) और अनुकूली ट्रैकिंग परीक्षण (visuomotor नियंत्रण और कामोत्तेजना का एक उपाय), विशेष रूप से, पता चला है कि परीक्षण बैटरी संवेदनशील है विरोधी कोलीनर्जिक दवाओं के प्रशासन के बाद तीव्र pharmacodynamic प्रभाव दिखाने के लिए ।

Introduction

मानव जीवन प्रत्याशा के साथ तेजी से बढ़ती पिछले सदी के प्रसार और ऐसे मनोभ्रंश और अंय neurodegenerative प्रक्रियाओं के रूप में उंर बढ़ने मस्तिष्क के रोगों की घटनाओं, भी हो जाना । समानांतर में, इन रोगों के इलाज के लिए नई दवाओं के विकास इसलिए विस्तार है । हालांकि, कई नई दवाओं के लिए सीएनएस में सक्रिय होने का इरादा दवा विकास1के बाद के चरणों में केंद्रीय प्रभाव या अवांछित साइड इफेक्ट की कमी के कारण बाजार तक पहुंचने में विफल । पारंपरिक चरण में 1 अध्ययनों के उद्देश्यों के लिए फार्माकोकाइनेटिक्स पर जानकारी हासिल कर रहे हैं, कि है, प्रभाव है कि मानव शरीर की दवा पर है (उदाहरण के लिए metabolizing द्वारा), साथ ही साथ सुरक्षा और नई दवा की सहनशीलता. pharmacodynamic प्रभाव का प्रारंभिक सबूत (प्रभाव है कि दवा शरीर पर है), तथापि, एक नए यौगिक के नैदानिक विकास में आगे बढ़ने पर फैसलों में और भी अधिक महत्वपूर्ण हो सकता है और बाद में परिणाम के साथ गलत निर्णय लेने से बचने में मदद कर सकते हैं विकास प्रक्रिया के चरण2.

पिछले दो दशकों में, सेंटर फॉर ह्यूमन ड्रग रिसर्च (CHDR) ने दवाओं के सीएनएस इफेक्ट्स के प्रति संवेदनशील neuropsychological और neurophysiological माप की कम्प्यूटरीकृत टेस्ट बैटरी विकसित की है । यह परीक्षण बैटरी दिन में एक बार एक नए यौगिक के pharmacodynamic प्रभाव को मापने के लिए प्रयोग किया जाता है । यह इस तरह की दवा की क्षमता का सबूत प्रदान करता है वांछित प्रभाव है, रक्त मस्तिष्क बाधा घुसना और मस्तिष्क में प्रवेश करने के लिए, या उसके अभाव3। इसके अलावा, परीक्षण बैटरी के परिणाम व्यक्तिगत परीक्षणों विशिष्ट दवा उत्तरदायी सीएनएस डोमेन के अनुरूप के रूप में एक यौगिक की कार्रवाई के तंत्र पर जानकारी प्रदान कर सकता है. उदाहरण के लिए, यदि नई दवा के प्रभाव भूलभुलैया सीखने की परीक्षा है, जो visuospatial काम स्मृति के लिए एक परीक्षण है पर देखा जाता है, यह संकेत सकता है कि दवा रिसेप्टर्स पर visuospatial काम स्मृति में शामिल मस्तिष्क के कुछ हिस्सों में कार्य करता है । इसके अलावा, परीक्षण बैटरी सीएनएस में काम करने के लिए डिज़ाइन नहीं कर रहे हैं कि यौगिकों के लिए सीएनएस साइड इफेक्ट के लिए स्क्रीन करने के लिए उपयोग किया जाता है, और जहां सीएनएस सक्रियण से इंकार किया जाना चाहिए.

परीक्षण बैटरी संज्ञानात्मक और neurophysiological परीक्षणों की एक बड़ी संख्या है, जो सीएनएस सक्रिय दवाओं3,4,5,6के pharmacodynamic प्रभाव का पता लगाने के लिए संवेदनशील होने के लिए दिखाया गया है से बना है । कोर टेस्ट बैटरी छह neuropsychological डोमेन शामिल हैं: कार्यकारी कामकाज, ध्यान, स्मृति, visuomotor कामकाज या समंवय, मोटर कौशल, और व्यक्तिपरक दवा प्रभाव । कोर परीक्षण कर रहे हैं: saccadic नेत्र आंदोलन7, चिकना पीछा नेत्र आंदोलन8, Bowdle वॉज9, बांड और वॉज10, शरीर बोलबाला, अनुकूली ट्रैकिंग11, दृश्य मौखिक सीखने12, और qEEG, जो कवर मुख्य संज्ञानात्मक और neurophysiological पहले उल्लेख डोमेन । इन परीक्षणों के लिए कई प्रकार और दवाओं की कक्षाओं के प्रशासन का एक परिणाम के रूप में सीएनएस कार्यों में परिवर्तन को मापने में सक्षम होना दिखाया गया है (नीचे देखें) । बैटरी बार (अप करने के लिए 12 बार दवा प्रशासन के बाद) प्रशासित किया जा सकता है 30-ंयूनतम कुल प्रशासन समय है, जो एकाग्रता एक दवा के प्रभाव प्रोफ़ाइल विशेषताएं आवश्यक है के कारण । परीक्षण बैटरी और विस्तारित किया जा सकता है अलग परीक्षण विशिष्ट दवा वर्गों, या यहां तक कि विशिष्ट रिसेप्टर्स की जांच करने के लिए फिट के साथ समायोजित । परीक्षण बैटरी अलग सीएनएस सिस्टम पर अभिनय दवाओं की एक विस्तृत श्रृंखला में मान्य किया गया है (जैसे, benzodiazepines, antipsychotics, इथेनॉल, और भांग12,13,14,15 ,16,17,18,19,20,21) के लिए मज़बूती से दवा संबंधित सीएनएस प्रभाव प्रदर्शित करने में सक्षम हो ।

जबकि अंय कंप्यूटरीकृत परीक्षण बैटरी मौजूद है (उदाहरण के लिए Egerhazi एट अल में वर्णित है । २२ आणि अंडरवुड एट अल. 23), और व्यापक रूप से नैदानिक परीक्षणों में प्रयोग किया जाता है, परीक्षण इस पेपर में वर्णित बैटरी बाहर खड़ा है के रूप में यह न केवल VVLT और वॉस जैसे neuropsychological परीक्षणों में शामिल है, लेकिन यह भी माप neurophysiological (जैसे, ईईजी, नेत्र आंदोलन परीक्षण), जिससे एक परीक्षण बैटरी में मस्तिष्क कार्य के विभिंन पहलुओं के संयोजन, और बेहतर संज्ञानात्मक व्यवहार के multimodal प्रकृति को प्रतिबिंबित । इसके अलावा, परीक्षण बैटरी कम्प्यूटरीकृत है के रूप में, परीक्षण के परिणाम इलेक्ट्रॉनिक रूप से उत्पन्न कर रहे हैं. परिणाम मूल्यों में यह परिणाम है कि एक ही कर रहे है जब विभिंन अनुसंधान कर्मचारियों द्वारा विभिंन अध्ययनों में इस्तेमाल किया, परिणामों के मानकीकरण के लिए अनुमति है, साथ ही मान है कि कम त्रुटि से हाथ स्कोरिंग की तुलना में प्रवण हैं । परिणाम फ़ाइलों को आसानी से इलेक्ट्रॉनिक डेटाबेस प्रणालियों में अपलोड किया जा सकता है और एक दिन के भीतर नई दवाओं के pharmacodynamic प्रभाव की अंतरिम रिपोर्ट उत्पंन करने के लिए इस्तेमाल किया जा सकता है ।

जहां मस्तिष्क में औषधीय प्रभाव के प्रारंभिक सबूत मुश्किल हो गया है दवाओं की एक वर्ग कम है; (प्रो) कोलीनर्जिक दवाओं । Acetylcholine सीएनएस के मुख्य न्यूरोट्रांसमीटर में से एक है और अनुभूति में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाने के लिए दिखाया गया है, विशेष रूप से ऐसी सीखने और स्मृति के रूप में प्रक्रियाओं में24,25. नतीजतन, कोलीनर्जिक शिथिलता आबाद neurodegenerative प्रक्रियाओं जैसे अल्जाइमर रोग26के लिए संकेत दिया है । इस तरह के मस्करीनिक और कोर्टेक्स रिसेप्टर विशिष्ट एगोनिस्ट के रूप में संज्ञानात्मक कामकाज को बढ़ाने के लिए डिजाइन नए यौगिकों, अब नैदानिक अध्ययन में प्रवेश कर रहे हैं.

के रूप में प्रारंभिक चरण के अध्ययन आमतौर पर स्वस्थ, अक्सर युवा विषयों जो संज्ञानात्मक एक सामांय स्तर पर प्रदर्शन में प्रदर्शन कर रहे हैं, यह अध्ययन या यहां तक कि एक नई दवा का एक रोग के साथ रोगियों में संज्ञानात्मक गिरावट के इलाज का इरादा pharmacodynamic प्रभाव का सबूत दिखाने के लिए मुश्किल है मस्तिष्क ।

हमारे समूह इसलिए एक उपकरण है कि एक नई दवा के औषध विज्ञान के प्रारंभिक सबूत के प्रदर्शन के लिए इस्तेमाल किया जा सकता है विकसित की है: औषधीय चैलेंज मॉडल । एक पहले से ही अनुमोदित और विपणन दवा स्वस्थ विषयों में अस्थायी और प्रतिवर्ती बीमारी की तरह लक्षण प्रेरित करने के लिए, एक औषधीय रोग है कि नए परिसर के लिए संकेत के रूप में लक्षित है से संबंधित तंत्र के माध्यम से प्रयोग किया जाता है । ज्यादातर मामलों में इस आशय दवा का एक अवांछित पक्ष प्रभाव है, जहां दवा काम करने के लिए इरादा है साइट की तुलना में मानव शरीर में एक अलग स्थान पर रिसेप्टर्स के सक्रियण से जिसके परिणामस्वरूप. उदाहरण के लिए, मस्करीनिक acetylcholine रिसेप्टर विरोधी scopolamine मतली और उल्टी गति बीमारी के कारण के उपचार के लिए प्रयोग किया जाता है । मस्तिष्क में antagonizing मस्करीनिक acetylcholine रिसेप्टर्स से उत्पन्न दुष्प्रभावों के साथ-साथ इस तरह के कम ध्यान और स्मृति के रूप में विरोधी संज्ञानात्मक प्रभाव हैं अल्जाइमर रोग27में देखा घाटे जैसी.

चूंकि scopolamine एक मस्करीनिक acetylcholine चैलेंज मॉडल के रूप में प्रयोग किया जाता है के लिए अल्जाइमर प्रेरित की तरह, अभी तक अस्थायी, स्वस्थ विषयों में संज्ञानात्मक प्रभाव27, CHDR विकसित की है और mecamylamine के साथ एक औषधीय चुनौती मॉडल मान्य. Mecamylamine एक गैर प्रतिस्पर्धी कोर्टेक्स acetylcholine रिसेप्टर प्रतिपक्षी28 है जो कोलीनर्जिक रोग में परिणाम, अर्थात्, क्षणिक संज्ञानात्मक घाटे, स्वस्थ युवा पुरुषों में29,30.

उपर्युक्त कंप्यूटरीकृत परीक्षण बैटरी mecamylamine के विभिंन खुराक स्तर की क्षमता की जांच करने के लिए neurophysiological और संज्ञानात्मक परीक्षणों पर प्रभाव दिखाने के लिए इस्तेमाल किया गया है । उंमीद थी कि खुराक बढ़ाने के साथ, विभिंन परीक्षणों पर प्रभाव भी बढ़ जाएगा । बाद में इन प्रभावों के प्लाज्मा सांद्रता से संबंधित थे दवा, प्लाज्मा एकाग्रता में जिसके परिणामस्वरूप-प्रभाव (pharmacokinetic-pharmacodynamic) mecamylamine के रिश्ते29.

इस अध्ययन के डिजाइन में शामिल परीक्षणों की उंमीद साहित्य और कोर्टेक्स रिसेप्टर्स पर mecamylamine की कार्रवाई के औषधीय तंत्र से ज्ञात प्रभाव के आधार पर चुना गया:

अनुकूली ट्रैकिंग टेस्ट:

यह एक पीछा ट्रैकिंग कार्य है, visuomotor समंवय और निरंतर ध्यान की माप के लिए । ज्ञात आयामों का एक चक्र एक स्क्रीन के बारे में बेतरतीब ढंग से चलता है । विषय एक जॉयस्टिक ऑपरेटिंग द्वारा चलती सर्कल के अंदर एक डॉट रखने के लिए प्रयास करना चाहिए । यदि यह प्रयास सफल होता है तो गतिमान वृत्त की गति बढ़ जाती है । इसके विपरीत यदि परीक्षण विषय डॉट को घेरे के अंदर नहीं रख सकता तो वेग घट जाता है. गैर अनुकूली ट्रैकिंग तरीकों के विपरीत, यह प्रक्रिया में एक निरंतर और व्यक्तिगत रूप से अनुकूलित चुनौती की ओर जाता है । अनुकूली ट्रैकिंग परीक्षण हॉब्स & स्ट्रट द्वारा विकसित किया गया था, Borland और Nicholson11के विनिर्देशों के अनुसार ।

चिकना पीछा और Saccadic नेत्र आंदोलन परीक्षण:

saccadic नेत्र आंदोलनों और चिकनी पीछा की माप के लिए एक कंप्यूटर का उपयोग मूल रूप से बलोह एट अल द्वारा वर्णित किया गया था । 7, और Bittencourt एट अल द्वारा चिकनी पीछा के लिए । 8, और बड़े पैमाने पर किया गया है वान Steveninck एट अल द्वारा CHDR में मांय । 19 , 20 , 21 विषय के लिए आंखों के साथ एक प्रकाश स्रोत का पालन करें, जो क्षैतिज एक स्क्रीन पर ५८ सेमी दूरी पर ले जाता है की आवश्यकता है । प्रकाश स्रोत चिकनी पीछा की माप के लिए लगातार कदम है और saccadic नेत्र आंदोलनों की माप के लिए पक्ष की ओर से कूदता है ।

वॉस

सतर्कता के व्यक्तिपरक भावनाओं का आकलन, मूड, और शांति Norris द्वारा वर्णित के रूप में 16 दृश्य अनुरूप लाइनों का एक सेट का उपयोग किया गया था (१९७१) और बांड और10सि ̈लडर । दृश्य एनालॉग स्कोर अर्द्ध के लिए विषयों की क्षमता पर निर्भर एक व्यक्तिपरक राज्य यों । दृश्य एनालॉग लाइनों 10 सेमी लाइन क्षेत्रों से मिलकर बनता है । विषय 16 लाइनों, एक समय में 1, कंप्यूटर स्क्रीन पर के साथ प्रस्तुत किया है । रेखा के दो सिरों पर, दो मन के राज्यों का प्रतिनिधित्व शब्दों का विरोध (जैसे, खुश-उदास, तनाव-आराम) प्रस्तुत कर रहे हैं । विषयों लाइन है कि सबसे अच्छा उनके व्यक्तिपरक हालत परीक्षण के लिए इसी राज्य का प्रतिनिधित्व करता है पर एक बिंदु पर एक छाप डाल दिया । परिणाम एक दूरी (मिमी) लाइन पर निशान से गणना की है ।

शरीर बोलबाला:

एक नापने है, जो परीक्षण बैटरी कंप्यूटर में शामिल है से उत्पंन स्ट्रिंग, एक एकल विमान में रुख स्थिरता को मापने के लिए प्रयोग किया जाता है, जबकि विषय अभी भी आंखें बंद के साथ खड़ा है (डी हास एट अलमें वर्णित है । 12).

VVLT:

VVLT डे हास एट अल में और अधिक विस्तार में वर्णित एक शब्द सीखने और स्मृति परीक्षण है । 12 विषयों की एक श्रृंखला के साथ प्रस्तुत कर रहे हैं 30 शब्दों, एक के बाद एक कंप्यूटर स्क्रीन पर. शब्दों को उच्चारण और याद रखने की जरूरत है । वहां तीन तत्काल याद परीक्षण, एक देरी मुक्त याद परीक्षण (यानी, शब्दों की प्रस्तुति के बिना) लगभग 20 मिनट और एक मांयता परीक्षण के बाद कर रहे हैं ।

Pharmaco-ईईजी:

मानक pharmaco-ईईजी के लिए, इलेक्ट्रोड midsagittal लीड्स (Fz, Cz, Pz और Oz) तक सीमित हैं, आँख आंदोलनों (बाहरी canthi) रिकॉर्डिंग के लिए दो इलेक्ट्रोड, और एक जमीन इलेक्ट्रोड nasion के ऊपर 2 सेमी रखा. निम्नलिखित आवृत्ति बैंड के आयाम में परिवर्तन स्पेक्ट्रम द्वारा quantified हैं-विश्लेषण (यानी, व्रत रूपान्तर परिवर्तन): ß-band (13.5-35 हर्ट्ज), γ-बैंड (35-48.9 हर्ट्ज), α-बैंड (7.5-13.5 हर्ट्ज), और θ-और δ-बैंड (७.५ हर्ट्ज या उससे कम) ।

Protocol

इस परीक्षण बैटरी का उपयोग कर प्रत्येक स्वतंत्र अध्ययन स्वतंत्र नैतिकता समितियों द्वारा अनुमोदित किया गया था, अर्थात् या तो ' Leiden विश्वविद्यालय चिकित्सा केंद्र की चिकित्सा नैतिकता समिति ', Leiden, नीदरलैंड, या ' Stichting Beoordeling Ethiek Biomedisch Onderzoek, एसएन, नीदरलैंड ।

1. कंप्यूटरीकृत परीक्षण बैटरी आकलन

नोट: परीक्षण बैटरी विषय के परिणामों पर exogenous कारकों के प्रभाव को कम करने के लिए नियंत्रित स्थितियों (जैसे, प्रकाश की तीव्रता, कमरे के तापमान, और पृष्ठभूमि शोर) के तहत कार्यान्वित किया जाना चाहिए. परीक्षण किया जा सकता है कि बार-समय के लिए दवा प्रशासन आधारभूत के रूप में सेवा करने से पहले कम से एक बार प्रशासित किया जाना चाहिए । सामग्री की मेज और परीक्षण बैटरी की सामग्री और उपकरणों के एक सिंहावलोकन प्रदान करता है ।

  1. अनुकूली ट्रैकिंग टेस्ट
    1. परीक्षण बैटरी कंप्यूटर की पावर पर स्विच और कंप्यूटर और स्क्रीन पर चालू करें ।
    2. (विषय) कंप्यूटर स्क्रीन और जॉयस्टिक के सामने विषय सीट ।
    3. जो विषय का पसंदीदा हाथ है और जॉयस्टिक तदनुसार समायोजित की जांच करें ।
    4. इस विषय के लिए एक कलम के रूप में मेज पर आराम हाथ के साथ, जॉयस्टिक पकड़ के लिए निर्देश ।
    5. स्थापित प्रोग्राम के माध्यम से परीक्षण स्क्रिप्ट प्रारंभ करें ।
    6. इस तरह के विषय और अध्ययन संख्या के रूप में अनुरोध विशेष बाहर भरें ।
    7. परीक्षण सहायक स्क्रीन पर ' प्रारंभ ' पर क्लिक करके परीक्षण निष्पादित करें ।
    8. परीक्षण सहायक स्क्रीन पर इस विषय के प्रदर्शन की निगरानी और विषय को डॉट के चारों ओर रखने के लिए प्रोत्साहित करते हैं, तो यह समस्या फ़ैक्टर 2 से अधिक नहीं हो सकता ।
  2. Saccadic नेत्र आंदोलन और चिकनी पीछा परीक्षण
    नोट: आंख आंदोलन इलेक्ट्रोड नैदानिक अध्ययन प्रोटोकॉल में निर्दिष्ट साइटों के लिए संलग्न किया जाना चाहिए Electroencephalography और नैदानिक Neurophysiology के लिए समाज के इंटरनेशनल फेडरेशन के 10-20 प्रणाली पर आधारित है ।
    1. दाहिनी आंख के बाहरी canthus को पहचानें (यानी, पलकों के बीच विदर के बाहरी छोर पर एंगल) ।
    2. बाईं आंख के लिए इस प्रक्रिया को दोहराएँ ।
    3. जमीन के लिए जगह की पहचान इलेक्ट्रोड 2 सेमी nasion के ऊपर (यानी, नाक की जड़).
    4. अच्छी तरह से आंख इलेक्ट्रोड की साइटों रगड़ एक कपास का उपयोग कर-(३.१ कदम देखें) त्वचा प्रतिबाधा कम करने के लिए, और एक कपास-wisp छड़ी का उपयोग करने के लिए त्वचा सफाई जेल पोंछ ।
    5. त्वचा को abrade करने के लिए नहीं सावधान रहें, लेकिन यह भी नरम रगड़ नहीं है । एक धुंध के साथ अवशिष्ट जेल दूर पोंछ ।
    6. तैयार साइटों पर तीन स्वयं चिपकने वाला इलेक्ट्रोड लागू करें ।
    7. आंखों इलेक्ट्रोड के लिए तारों से कनेक्ट करें । यह त्वचा में धकेलने से रोकने के लिए इलेक्ट्रोड के प्रेस बटन के पीछे अपना हाथ रखो ।
    8. तारों को आंखों से पहले लटक जाने से रोकने के लिए विषय के कंधे के ऊपर कानों के साथ सीधा करें ।
    9. इलेक्ट्रोड प्रतिबाधा मीटर में तीन तारों प्लग.
    10. प्रदर्शन पर प्रतिबाधा की जाँच करें: यदि प्रतिबाधा 5 kΩ खत्म हो गया है, इलेक्ट्रोड लगाव की गुणवत्ता की जाँच करें.
    11. telefector में सभी इलेक्ट्रोड plugging और एम्पलीफायर के लिए अपने केबल कनेक्ट द्वारा नेत्र आंदोलन माप प्रणाली के लिए विषय से कनेक्ट करें.
    12. इस विषय को सिर पर सिर रखने के लिए और आराम करने के लिए, आंखों को हिला कर स्क्रीन पर प्रकाश का पालन करने के लिए, और सिर हिलना नहीं करने के लिए निर्देश ।
    13. स्थापित प्रोग्राम के माध्यम से परीक्षण स्क्रिप्ट प्रारंभ करें । इस तरह के विषय और अध्ययन संख्या के रूप में अनुरोध विशेष बाहर भरें ।
    14. परीक्षण सहायक स्क्रीन पर ' जाओ ' अनुदेश पर spacebar दबाकर परीक्षण प्रारंभ करें ।
  3. बंध और सि ̈लडर वॉज
    1. विषय स्कोर करने के लिए निर्देश कैसे वे वर्तमान में स्क्रीन पर प्रस्तुत दृश्य एनालॉग लाइन को चिह्नित करने के लिए माउस का उपयोग करके महसूस कर रहे हैं.
    2. इस विषय है कि लाइन पर सबसे चरम अंक काल्पनिक सबसे चरम अनुभूति का प्रतिनिधित्व निर्देश ।
    3. स्थापित प्रोग्राम के माध्यम से परीक्षण स्क्रिप्ट प्रारंभ करें । इस तरह के विषय और अध्ययन संख्या के रूप में अनुरोध विशेष बाहर भरें ।
    4. विषय माउस को क्लिक करके परीक्षण शुरू करने के लिए निर्देश ।
  4. शरीर बोलबाला
    नोट: विषयों इस परीक्षण के दौरान फ्लैट जूते पहनना चाहिए । कोई निर्देश या अंय उत्तेजनाओं कंप्यूटर स्क्रीन पर प्रस्तुत कर रहे हैं ।
    1. इस विषय के बारे में 10 सेमी के पैरों के बीच की दूरी के साथ, और शरीर के साथ लटक हथियार, कंप्यूटर के सामने खड़े होने के लिए पूछो ।
    2. स्ट्रिंग के अंत में क्लिप का उपयोग करके (जैसे, बेल्ट, या पैंट) स्वयंसेवक की कमर पर परीक्षण बैटरी कंप्यूटर में बनाया नापने से उत्पन्न होता है कि तार संलग्न.
    3. उस पर कंप्यूटर के साथ तालिका की ऊंचाई को समायोजित जब तक स्ट्रिंग क्षैतिज है; 5 ° का अधिकतम विचलन स्वीकार्य है । विषय को अपनी आंखें बंद करने के लिए कहें ।
    4. स्थापित प्रोग्राम के माध्यम से परीक्षण स्क्रिप्ट प्रारंभ करें । इस तरह के विषय और अध्ययन संख्या के रूप में अनुरोध विशेष बाहर भरें ।
    5. टेस्ट असिस्टेंट के कम्प्यूटर स्क्रीन पर ' स्टार्ट बॉडी बोलबाला सैंपलिंग सेशन ' पर क्लिक कर टेस्ट शुरू करें ।
  5. VVLT
    नोट: स्वयंसेवकों पूरी परीक्षा प्रक्रिया के दौरान किसी भी समय नीचे शब्दों को लिखने की अनुमति नहीं है ।
    1. इस विषय को निर्देश दें कि निम्न स्वचालित (विज़ुअल) शब्दों की प्रस्तुति के दौरान, विषय को उन शब्दों का नाम देना चाहिए, जब वे प्रकट होते हैं और उन्हें याद करते हैं, और जो सूची के अंत में, सभी शब्दों को स्मरण किए जाते हैं, उनका नाम होना चाहिए, प्रत्येक शब्द केवल एक बार.
    2. स्थापित प्रोग्राम के माध्यम से परीक्षण स्क्रिप्ट प्रारंभ करें । इस तरह के विषय और अध्ययन संख्या के रूप में अनुरोध विशेष बाहर भरें ।
    3. विषय को स्क्रीन पर प्रदर्शित लिखित निर्देश पढ़ने के लिए निर्देश दें ।
    4. विषय बताओ कि परीक्षण शुरू होगा जब विषय spacebar दबाएं ।
    5. रिकॉर्ड वापस शब्द (सही, गलत है, और शब्दों का उल्लेख कई बार) परीक्षण सहायक स्क्रीन पर याद किया शब्दों पर क्लिक करके ।
  6. Pharmaco-ईईजी
    नोट: इलेक्ट्रोड प्रोटोकॉल में निर्दिष्ट साइटों के लिए संलग्न किया जाना चाहिए, और स्थानों Electroencephalography और नैदानिक Neurophysiology के लिए इंटरनेशनल फेडरेशन ऑफ सोसायटी के 10-20 प्रणाली पर आधारित हैं.
    1. उपाय और विषय के सिर पर इलेक्ट्रोड के सटीक स्थान की पहचान.
    2. अच्छी तरह से एक कपास का उपयोग कर साइट रगड़-स्टिक और त्वचा सफाई जेल त्वचा प्रतिबाधा कम करने के लिए पोंछ । त्वचा को abrade करने के लिए नहीं सावधान रहें, लेकिन यह भी नरम रगड़ नहीं है ।
    3. विषय के पीछे खड़े हो जाओ और शुद्ध साइटों के लिए इलेक्ट्रोड देते हैं । पीछे से आगे तक काम करते हैं ।
    4. पेस्ट के साथ बॉक्स के माध्यम से इलेक्ट्रोड की टोपी रखो और बक्से की सीमा के साथ टोपी हड़ताली द्वारा दूर शेष पोंछ ।
      नोट: टोपी पूरी तरह से भरा है, लेकिन पेस्ट के साथ अतिभारित नहीं करना चाहिए ।
    5. यदि आवश्यक हो तो खोपड़ी बाल फैल द्वारा शुद्ध साइट पर इलेक्ट्रोड दबाएँ । त्वचा पर इलेक्ट्रोड पुश और सावधान रहना है कि के रूप में संभव के रूप में छोटे बाल इलेक्ट्रोड के तहत कर रहे हैं.
    6. विषय की गोद में इलेक्ट्रोड के कंधे पर इस विषय के तार रखो ।
    7. पेस्ट के साथ इलेक्ट्रोड को ठीक करने के लिए बालों का एक छोटा सा टुकड़ा का उपयोग करें (जो इलेक्ट्रोड कैप के खुलने से प्रकट होता है), और बालों का एक अतिरिक्त टुकड़ा (अन्य टुकड़ा करने के लिए एक सही कोण पर) कुछ पेस्ट के साथ आगे त्वचा के लिए इलेक्ट्रोड को ठीक करने के लिए.
    8. जांचें कि क्या इलेक्ट्रोड impedances 5 kΩ से नीचे है और यदि आवश्यक हो तो समायोजित करें ।
    9. टेप का उपयोग करने के लिए तारों बंडल और बंडल विषय के कपड़े को निर्धारण करने के लिए ।
    10. रिकॉर्डिंग उपकरण के लिए इलेक्ट्रोड तार अनुलग्न करें ।
    11. कंप्यूटर पर ईईजी प्रोग्राम खोलें ।
    12. विषय आराम करने के लिए और कदम या माप अवधि के लिए बात नहीं करने के लिए निर्देश ।
    13. विषय की आंखों को बंद करने के विषय में निर्देश दें ।
    14. स्थापित प्रोग्राम के माध्यम से परीक्षण स्क्रिप्ट प्रारंभ करें ।
मूल्यांकन डोमेन विवरण परिणाम मान विशेष
अनुकूली ट्रैकिंग टेस्ट Visuo-मोटर समन्वय, सतर्कता एक सर्कल बेतरतीब ढंग से कंप्यूटर स्क्रीन के बारे में चलता है । विषय एक जॉयस्टिक ऑपरेटिंग द्वारा चलती सर्कल के अंदर एक डॉट रखने के लिए प्रयास करना चाहिए । यदि यह प्रयास सफल होता है तो गतिमान वृत्त की गति बढ़ जाती है । यदि परीक्षण विषय को वृत्त के अंदर डॉट को बनाए नहीं रख सकता तो वेग कम हो जाता है. सही तरीके से ट्रैक किए गए समय का प्रतिशत प्रशासन का समय: 4 मिनट
Saccadic नेत्र चळवळ चाचणी Saccadic नेत्र संचलन विषय के लिए केवल आंखों, जो क्षैतिज एक स्क्रीन पर ५८ सेमी दूरी पर चाल के साथ एक प्रकाश स्रोत का पालन करने के लिए आवश्यक है । प्रकाश स्रोत saccadic नेत्र आंदोलनों की माप के लिए पक्ष की ओर से कूदता है । समय का प्रतिशत विषय की आंखें लक्ष्य की चिकनी खोज में हैं, प्रत्येक उत्तेजना वेग के लिए और प्रत्येक उत्तेजना आवृत्ति के लिए प्रशासन समय: 2 मिनट ।
चिकना पीछा परीक्षण चिकना पीछा विषय के लिए केवल आंखों, जो क्षैतिज एक स्क्रीन पर ५८ सेमी दूरी पर चाल के साथ एक प्रकाश स्रोत का पालन करने के लिए आवश्यक है । प्रकाश स्रोत चिकनी खोज की माप के लिए लगातार चलता रहता है । पीक वेग (डिग्री/एस), प्रतिक्रिया समय (ओं), कूद आकार (डिग्री), प्राथमिक saccadic झुकाव (डिग्री) और अशुद्धि (%) प्रत्येक saccadic नेत्र आंदोलन के लिए गणना कर रहे हैं प्रशासन समय: 2 मिनट ।
शरीर बोलबाला टेस्ट एक ही विमान में रुख नियंत्रण विषय को अभी भी खड़ा करने के लिए कहा है, जबकि एक कॉर्ड के माध्यम से मीटर से जुड़ी आंखें बंद कर दिया । पैर लगभग 10 सेमी हिस्सा और शरीर के साथ एक आराम की स्थिति में हाथ होना चाहिए । Antero-पीछे मिमी में आंदोलन प्रशासन समय: 2 मिनट ।
दृश्य एनालॉग तराजू (बी & एल) सतर्कता के व्यक्तिपरक मूल्यांकन, मूड, शांति विषयों के लिए संकेत मिलता है कि वे कैसे १०० mm की एक पंक्ति पर क्लिक करके एक विशिष्ट राज्य के विषय में महसूस करने के लिए कहा जाता है, दो विपरीत विशेषण (जैसे नींद-जाग) द्वारा पार्श्व । परीक्षण 16 आइटम (यानी लाइनों) के होते हैं । सभी स्कोर मिमी में मापा जाता है, बाईं ओर लाइन की शुरुआत से बिंदु के लिए जहां इस विषय द्वारा उत्पादित निशान लाइन पार. स्कोर लाइन के दाईं ओर विशेषण का प्रतिनिधित्व करता है (जैसे एक पैमाने पर एक उच्च स्कोर जाग-नींद इंगित करता है कि विषय drowsier लगता है) । तीन डोमेन के लिए समग्र स्कोर गणना कर रहे हैं: सतर्कता के लिए समग्र स्कोर नौ स्कोर, पांच के मूड, और दो की शांति से बना है । प्रशासन समय: 2 मिनट ।
विजुअल मौखिक सीखने की परीक्षा सीखना, लघु और दीर्घकालिक स्मृति, है़ विषयों को लगातार तीन शब्द परीक्षण, यानी शब्द सीखने की परीक्षा में 30 शब्दों को प्रस्तुत कर रहे हैं । प्रत्येक परीक्षण प्रस्तुत शब्दों की एक मुफ्त याद के साथ समाप्त होता है (तत्काल याद-एक परीक्षण अधिग्रहण और सूचना के समेकन का निर्धारण करने के लिए) । लगभग 30 मिनट पहले परीक्षण के शुरू होने के बाद, विषय के रूप में संभव के रूप में कई शब्दों को याद करने के लिए कहा जाता है (देरी याद-यह परीक्षण लंबे समय तक स्मृति से सक्रिय है़ उपाय). इसके तुरंत बाद, विषय एक स्मृति मांयता परीक्षा है, जो 15 प्रस्तुत शब्द और 15 ' विरोधियों ' (देरी पहचान-परीक्षण स्मृति भंडारण) के होते है । प्रति परीक्षण एक कुल संख्या सही, कुल संख्या गलत है और कुल युगल की संख्या दर्ज की गई हैं । मान्यता परीक्षण के लिए, कुल संख्या सही, कुल संख्या ग़लत और प्रतिक्रिया समय (और RT के SD) रिकॉर्ड किए गए हैं । प्रशासन समय: 10 मिनट
Pharmaco-ईईजी मात्रात्मक, सेरेब्रल ईईजी-गतिविधि विषयों को आराम और प्रोटोकॉल के आधार पर अपनी आंखें खुली या बंद रखने के लिए कहा जाता है । प्रत्येक नेतृत्व के लिए (ललाट लीड: ललाट (Fz)-सेंट्रल (कॉम), सेंट्रल लीड: Cz-पार्श्विका (Pz), पार्श्विका लीड: Pz-पश्चकपाल (आस्ट्रेलिया)), तेजी से रूपान्तर परिवर्तन विश्लेषण डेल्टा में आयाम का योग प्राप्त करने के लिए किया जाता है-(2-4 hz), थीटा (4-7.5 हर्ट्ज), अल्फा-(7.5-13.5 हर्ट्ज), बीटा-(13.5-35 हर्ट्ज), और गामा-(35-48.9 हर्ट्ज) आवृत्ति पर्वतमाला प्रशासन का समय: 4 मिनट

तालिका 1: विवरण और आकलन का विशेष । व्यक्तिगत परीक्षण, का परीक्षण किया गया है जो डोमेन का विवरण, व्यवस्थापन समय, और विशिष्ट परिणाम चर सहित की विशेष का विवरण ।

Representative Results

कंप्यूटरीकृत परीक्षण बैटरी आकलन मानकीकृत और इलेक्ट्रॉनिक डेटा फ़ाइलें उत्पंन करते हैं । परीक्षण प्रति परिणाम मान पर विशेष के लिए तालिका 1 देखें ।

परीक्षण बैटरी मुख्य रूप से प्रारंभिक चरण नैदानिक दवा एक (गैर सक्रिय) placebo या (सक्रिय) तुलनित्र दवा की तुलना में उपंयास यौगिकों के प्रभाव की जांच के अध्ययन में प्रयोग किया जाता है । इसलिए, कारक ' उपचार ' डेटा के सांख्यिकीय विश्लेषण में विचार किया जाना चाहिए । एक पूर्व खुराक (यानी, दवा मुक्त) आकलन प्रोटोकॉल में इस्तेमाल किया परीक्षणों के बहुमत के लिए किया जाना चाहिए, आधारभूत डेटा के रूप में सेवा करने के लिए. VVLT केवल एक बार में प्रदर्शन किया जा सकता है-बिंदु पद-खुराक (अक्सर समय-बिंदु पर जहां दवा की एकाग्रता उच्चतम है), पूर्व खुराक माप के बिना, सीखने के प्रभाव और पूर्व खुराक और बाद खुराक के लिए सीखने की प्रक्रिया के हस्तक्षेप विभिंन शब्द सूचियों का उपयोग किया जाता है । के रूप में अधिकांश परीक्षण कई बार दवा प्रशासन के बाद प्रदर्शन कर रहे है दवा प्रभाव के समय प्रोफाइल विशेषताएं, समय के प्रभाव डेटा के सांख्यिकीय विश्लेषण में विचार किया जाना चाहिए ।

यहां प्रोटोकॉल में, परीक्षण के परिणाम विषय के साथ सहप्रसरण (ANCOVA) के एक मिश्रित मॉडल विश्लेषण के साथ विश्लेषण किया गया, उपचार द्वारा विषय, और यादृच्छिक प्रभाव के रूप में समय के अधीन; और उपचार, अध्ययन अवधि, और निश्चित प्रभाव के रूप में समय से उपचार. प्रति परीक्षण औसत आधार रेखा मान covariate के रूप में लिया गया था, आधारभूत माप के रूप में दो बार आधार रेखा डेटा की हानि को रोकने के लिए किया गया था यदि एक आकलन अपर्याप्त साबित हुआ । मिश्रित मॉडल को लागू करने से पहले डाटा क्यू-क्यू कथानक के माध्यम से वितरण की सामान्यता के लिए निरीक्षण किया गया. यदि आवश्यक हो, तो डेटा लॉग-सामांय वितरण सुनिश्चित करने के लिए बदल जाएगा । विश्लेषण कम चुकता मतलब (LSM) दृष्टिकोण है, जहां, विश्लेषण में इलाज के प्रति मतलब का एक अनुमान मॉडल (यानी, LSM) द्वारा गणना की है का उपयोग किया जाता है । LSM उपचार के लिए रॉ डेटा औसत के रूप में ही नहीं है, क्योंकि आधारभूत के लिए एक सुधार जगह ले ली है, और लापता मूल्यों मॉडल द्वारा अनुमानित और विश्लेषण में शामिल किया गया ।

विश्लेषण LSM रेखांकन में प्रस्तुत किया गया है, जो विश्लेषण के अनुमानों पर आधारित है और कच्चे डेटा समय प्रोफ़ाइल के आधार पर औसत रेखांकन से अलग हैं । के रूप में LSMs मानक विचलन नहीं है, रेखांकन ९५% विश्वास अंतराल त्रुटि सलाखों के साथ किया जाता है । ग्राफ़ को भीड़भाड़ से बचने के लिए, उच्चतम मान के साथ उपचार की केवल त्रुटि पट्टियां दिखाई जाती हैं और सबसे कम मान के साथ उपचार नीचे दिखाए जाते हैं.

तीव्र pharmacodynamic mecamylamine हाइडरोक्लॉराइड की एक मौखिक खुराक के प्रभाव 10 मिलीग्राम और 20 मिलीग्राम, एक 15-०.५ मिलीग्राम scopolamine hydrobromide की न्यूनतम अर्क, और डबल placebo (मौखिक और नसों में) 1 चित्र में दिखाए जाते हैं (आधारभूत LSM ग्राफ से बदलें). के रूप में VVLT केवल एक बार के बाद खुराक किया जाता है, VVLT डेटा एक पारंपरिक बॉक्स में दिखाया गया है-साजिश फैशन, उपचार के अनुसार अलग बक्से के साथ ( 2 चित्रदेखें) ।

इस पत्र में वर्णित प्रोटोकॉल एक बड़ा प्रकाशित साहित्य में वर्णित अध्ययन का हिस्सा है29,30 और एक प्रेस में प्रकाशित कागज । परिणाम नीचे वर्णित दो कंप्यूटरीकृत बैटरी परीक्षण के परिणामों का एक उदाहरण हैं, 12 स्वस्थ युवा पुरुष विषयों में, एक चार तरह से पार से अधिक डिजाइन में । अध्ययन पर अधिक जानकारी के लिए, कृपया Baakman एट अल देखें । 30

उम्मीद के अनुसार, अनुकूली ट्रैकिंग परीक्षण पर प्रदर्शन (सही ढंग से ट्रैक प्रतिशत) नकारात्मक कोलीनर्जिक विरोधी mecamylamine और scopolamine के प्रशासन द्वारा प्रभावित किया गया था. दोनों mecamylamine 20 मिलीग्राम और ०.५ मिलीग्राम scopolamine उपचार काफी placebo प्रशासन की तुलना में स्कोर बिगड़ा । कुल मिलाकर उपचार प्रभाव एफ = (3, 33) ४३.२५, पी < ०.०००१, mecamylamine 20 मिलीग्राम अनुमानित अंतर था-२.०६% सही ढंग से ट्रैक (९५% विश्वास अंतराल [CI]:-३.९७,-०.१५) एक पी के साथ = ०.०३५५ और scopolamine अनुमानित अंतर था-१०.४% सही ढंग से ट्रैक (९५% विश्वास अंतराल [CI]:-१२.४,-८.३९) पी < ०.०००१ के साथ ।

जब VVLT को देखते हुए, एक बार के बाद खुराक + ३.५ में तत्काल याद परीक्षण के लिए एच और + 5 देरी और मांयता परीक्षणों के लिए एच, सभी उपचार एक गरीब प्रदर्शन प्रेरित (यानी, कम शब्दों याद) तत्काल याद के तीसरे परीक्षण पर और देरी याद परीक्षण (समग्र उपचार प्रभाव एफ = (3, 33) १५.१७, पी < ०.०००१ तीसरी तत्काल याद परीक्षण के लिए और एफ = (3, 34) ९.९८, पी < ०.०००१ देरी याद परीक्षण के लिए) था । mecamylamine के दो खुराक स्तर में एक खुराक से संबंधित प्रभाव दिखाया है कि 20 मिलीग्राम की खुराक कुल संख्या में एक बड़ा कमी दिखाया सही placebo की तुलना में 10 मिलीग्राम खुराक placebo की तुलना में किया था । तीसरे तत्काल याद परीक्षण के लिए, परिणाम हैं: औसत पर-२.७ शब्द (९५% विश्वास अंतराल [CI]:-५.१,-०.३), पी = 10 मिलीग्राम mecamylamine प्रशासन के लिए ०.०२८६, और औसत पर-३.६ शब्द (९५% CI:-५.९,-१.४), पी = ०.००२५ के लिए 20 मिलीग्राम mecamylamine प्रशासन. विलंबित याद परीक्षण के लिए, परिणाम हैं: औसत पर-३.१ शब्द (९५% विश्वास अंतराल [ci]:-५.८,-०.४), पी = 10 मिलीग्राम mecamylamine प्रशासन के लिए ०.०२५९, और औसत पर-३.८ शब्द (९५% विश्वास अंतराल [CI]:-६.४,-१.२), पी = ०.००५१ के लिए 20 मिलीग्राम mecamylamine प्रशासन । scopolamine के प्रशासन ०.५ मिलीग्राम शब्द याद पर भी मजबूत नकारात्मक प्रभाव दिखाया: औसत पर-७.७ शब्द (९५% विश्वास अंतराल [CI]:-१०.१,-५.४), पी < ०.०००१ तीसरे तत्काल याद परीक्षण के लिए और औसत पर-७.१ शब्द (९५% विश्वास अंतराल [CI]:-९.८,-४.५), पी < ०.०००१ विलंबित याद परीक्षण के लिए, सभी placebo की तुलना में ।

स्वस्थ विषयों में scopolamine के प्रशासन संज्ञानात्मक परीक्षणों के परिणाम पर बड़े नकारात्मक प्रभाव पैदा करने के लिए जाना जाता है, के रूप में ९० स्वस्थ पुरुष6विषयों में एक बड़े अध्ययन में वर्णित उदाहरण के लिए किया गया । उपर्युक्त परिणाम बताते है कि कंप्यूटरीकृत बैटरी के परीक्षण भी इस महत्वपूर्ण विरोधी ०.५ मिलीग्राम नसों के scopolamine प्रशासित की संज्ञानात्मक प्रभाव दिखाने में सक्षम थे । mecamylamine के प्रशासन के बारे में, साहित्य की रिपोर्ट है कि अप करने के लिए 20 मिलीग्राम की कम खुराक संज्ञानात्मक परीक्षण परिणाम31,३२,३३पर नकारात्मक प्रभाव पैदा, भले ही वास्तविक प्रभाव की तुलना में बहुत छोटे है 30scopolamine का प्रभाव है, जो इस प्रोटोकॉल में परिणाम से भी स्पष्ट है ।

इन परिणामों से पता चलता है कि परीक्षण कंप्यूटरीकृत परीक्षण बैटरी से जांच विरोधी कोलीनर्जिक दवाओं के एकल प्रशासन के बाद तीव्र pharmacodynamic प्रभाव दिखाने के लिए संवेदनशील हैं । परीक्षण placebo और नशीली दवाओं के प्रशासन के बीच अंतर कर सकते हैं, और अधिक महत्वपूर्ण बात, मस्करीनिक विरोधी scopolamine और कोर्टेक्स विरोधी mecamylamine के बीच अंतर कर सकते हैं । इन प्रभावों को बार में कई परीक्षणों में दिखाया गया है, सांख्यिकीय परिणामों से स्पष्ट और परीक्षणों के परिणामों के साथ इसी तरह के रेखांकन (डेटा Baakman एट अल में प्रस्तुत किया । 30).

Figure 1
चित्रा 1: placebo के प्रभाव, मौखिक 10 मिलीग्राम और 20 मिलीग्राम mecamylamine, और नसों में ०.५ मिलीग्राम 12 स्वस्थ युवा पुरुषों में अनुकूली ट्रैकिंग परीक्षण पर scopolamine । अनुकूली ट्रैकिंग परीक्षण के लिए मतलब मूल्यों (और सबसे अधिक और सबसे कम स्कोर के लिए एसडी) के समय पाठ्यक्रम, एकाधिक समय पर मापा दवा प्रशासन (टी = 0 पर), 12 स्वस्थ पुरुष विषयों के लिए आधारभूत डेटा से बदलें । सही ढंग से ट्रैक का प्रतिशत y-अक्ष पर प्रस्तुत किया जाता है, समय-बिंदु के बाद खुराक एक्स-अक्ष पर प्रस्तुत किया जाता है, डबल placebo (मौखिक और नसों में) परिणाम (ग्रे सर्कल), के साथ 10 मिलीग्राम mecamylamine परिणाम (रानी वर्ग), 20 मिलीग्राम mecamylamine परिणाम (हरा त्रिकोण) और ०.५ मिलीग्राम scopolamine (नीले हीरे) । यह आंकड़ा Baakman एट अल से संशोधित किया गया है । 30 कृपया यहां क्लिक करें इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण को देखने के लिए ।

Figure 2
चित्रा 2: placebo के प्रभाव, मौखिक 10 मिलीग्राम और 20 मिलीग्राम mecamylamine, और नसों में ०.५ मिलीग्राम 12 स्वस्थ युवा पुरुषों में दृश्य मौखिक सीखने परीक्षण पर scopolamine । 12 स्वस्थ पुरुष विषयों के लिए, y-अक्ष और एक्स अक्ष पर उपचार पर सही ढंग से याद किया शब्दों की संख्या के साथ, VVLT देरी मान्यता परीक्षण (बाएं पर आंकड़ा) और तीसरे तत्काल याद परीक्षण, के Boxplot परिणाम । समग्र उपचार प्रभाव बाएँ नीचे कोने में दिखाया गया है, p-placebo की तुलना में उपचार के व्यक्तिगत विरोधाभासों के मूल्यों तारक (*) पर मतलब द्वारा चित्रित कर रहे हैं. औसत बॉक्स में मोटी काली रेखा से प्रतिनिधित्व किया है । मतलब लाल ' ' ' का प्रतिनिधित्व किया है । धूसर वृत्त वास्तविक डेटा बिंदुओं (यानी, अवलोकन) का प्रतिनिधित्व करते हैं । यह आंकड़ा Baakman एट अल से संशोधित किया गया है । 30 कृपया यहां क्लिक करें इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण को देखने के लिए ।

Discussion

pharmacodynamic प्रभाव का सबूत प्रारंभिक चरण दवा के विकास में महत्वपूर्ण है, के रूप में यह३४रोगियों की बड़ी संख्या में एक नई दवा शुरू करने के अगले कदम वारंट । सीएनएस में सक्रिय होने के लिए विकसित की गई दवाओं के मामले में यह विशेष रूप से प्रभाव दिखाने के लिए महत्वपूर्ण है जो रक्त-मस्तिष्क बाधा३५के प्रवेश का संकेत देता है । हालांकि एक काठ का पंचर एक विषय के बाद प्राप्त किया है दवा अक्सर रक्त मस्तिष्क बाधा प्रवेश के लिए एक प्रॉक्सी के रूप में चुना है, यह एक इनवेसिव और भारी तकनीक है और इसके अलावा, मस्तिष्कमेरु द्रव (सीएसएफ) में दवा की उपस्थिति के बराबर सक्रियण नहीं है मस्तिष्क में अपने लक्ष्य (ओं) के लिए बाध्यकारी द्वारा दवा की ।

चरण मैं अध्ययन पारंपरिक रूप से डेटा गहन अध्ययन कर रहे हैं, बंद उत्तराधिकार में आकलन के कई श्रृंखला के साथ, के लिए एक नई दवा के pharmacokinetic और pharmacodynamic प्रोफ़ाइल विशेषताएं । दवाओं है कि सीएनएस में काम करने के लिए एक से अधिक neuropsychological और/या neurophysiological डोमेन को प्रभावित करने की संभावना है, के रूप में अलग रिसेप्टर्स अक्सर सिर्फ एक ही मस्तिष्क क्षेत्र में स्थित नहीं हैं. मुख्य कोर्टेक्स अनुभूति में शामिल रिसेप्टर्स आकडे, मोटर में स्थित हैं, और entorhinal cortices, और कम घनत्व के साथ, सिंगुलेट और लौकिक प्रांतस्था, thalamus और बेसल गैंग्लिया३६में । इसके अलावा, एक एकल मस्तिष्क क्षेत्र अक्सर कई अन्य मस्तिष्क क्षेत्रों३७से जुड़ा है ।

इसलिए, कंप्यूटरीकृत परीक्षण बैटरी कोर के एक सेट के होते है संवेदनशील परीक्षण, जिनमें से संरचना बदल सकता है (यानी, परीक्षण जोड़ा जा सकता है या बैटरी से हटा) की उंमीद सीएनएस प्रभाव के आधार पर, सकारात्मक परिणामों की संभावना को अधिकतम करने के लिए । यह लचीलापन बैटरी दवाओं के विभिंन प्रकार के साथ अध्ययन में उपयोग के लिए उपयुक्त हो, लेकिन यह भी अलग आबादियों में अनुमति देता है । उदाहरण के लिए, Huntington की बीमारी (एक neurodegenerative आंदोलन विकार) के साथ 24 रोगियों के एक छोटे समूह में एक नई दवा की जांच एक अध्ययन में, कोर टेस्ट बैटरी ठीक मोटर कौशल का परीक्षण (उंगली दोहन परीक्षण, जहां 5 में लगातार शामिल करने के लिए अद्यतन किया गया था 10 एस प्रत्येक के परीक्षण, spacebar की जरूरत है के रूप में जल्दी संभव के रूप में प्रमुख हाथ की तर्जनी के साथ उपयोग किया जाना है), Huntington रोग की पहचान के रूप में से एक ठीक मोटर कौशल३८में गड़बड़ी कर रहे हैं । ठीक मोटर कौशल का मापन कोर परीक्षण बैटरी में शामिल नहीं है, लेकिन महत्व की है Huntington रोग में मोटर कामकाज में संभावित परिवर्तन का अध्ययन । बहरहाल, कोर परीक्षण समय के साथ काफी स्थिर बनी हुई है, दवाओं की एक बड़ी संख्या के प्रभाव के लिए बैटरी की संवेदनशीलता का संकेत ।

बैटरी में परीक्षणों की संख्या के लिए कई दवा प्रशासन, जहां परीक्षण सत्र ऐसी है कि (माना) एक दवा के pharmacokinetic प्रोफ़ाइल बारीकी से पीछा किया जाता है की योजना बनाई जानी चाहिए निंनलिखित परीक्षण के लिए अनुमति संक्षिप्त रखा जाना चाहिए । यह pharmacodynamic ऐसे अवशोषण, पीक एकाग्रता के रूप में pharmacokinetic प्रक्रियाओं के साथ मेल प्रभाव पर जानकारी में परिणाम होगा, और दवा, सूचना है कि एक pharmacokinetic-pharmacodynamic मॉडल है, जो था में जोड़ा जा सकता है के उंमूलन भी इस पत्र में वर्णित प्रोटोकॉल के लिए विकसित29।

कुछ मामलों में, एक जांच परिसर की कार्रवाई का सटीक तंत्र अभी तक पशुओं में पढ़ाई से पूरी तरह से समझ में नहीं आता है । पिछले दो दशकों में कंप्यूटरीकृत बैटरी से कोर परीक्षणों के लिए अलग जांच की एक बड़ी संख्या के प्रभाव के प्रोफ़ाइल विशेषताएं लेकिन यह भी पंजीकृत दवाओं जिसमें से कार्रवाई की व्यवस्था जाना जाता है इस्तेमाल किया गया है । यह दवा विशिष्ट प्रोफाइल, जहां कार्रवाई की एक ही तंत्र के साथ अलग दवाओं के लिए, तुलनीय परीक्षण बैटरी प्रोफाइल3मनाया जाता है के एक डेटाबेस में हुई है । यह एक नई दवा के प्रोफ़ाइल के लिए अनुमति देता है यौगिकों जिनमें से कार्रवाई के तंत्र जाना जाता है की प्रोफाइल की तुलना में है, और अगर एक सादृश्य पाया जाता है यह जांच परिसर की कार्रवाई के तंत्र में अंतर्दृष्टि दे सकता है । तथ्य यह है कि तुलनीय परीक्षण प्रोफाइल कार्रवाई की एक समान तंत्र के साथ विभिन्न यौगिकों के लिए पहचान की गई है सीएनएस दवा प्रभाव के लिए परीक्षण बैटरी के मुख्य परीक्षणों की संवेदनशीलता के लिए मजबूत सबूत प्रदान करता है ।

समय की एक छोटी अवधि के बाद औषधि प्रशासन कंप्यूटरीकृत परीक्षण बैटरी इस पत्र में वर्णित की तरह एक बैटरी की सफलता के लिए महत्वपूर्ण है पर पुनरावर्तन के लिए संभावित । सीएनएस हालांकि दोनों अंतर्जात और exogenous कारकों से प्रभावित है, जिससे एक विषय के परीक्षण प्रदर्शन३९फेरबदल । यह परीक्षण पर्यावरण की शर्तों के मानकीकरण के महत्व पर प्रकाश डाला गया, एक साथ अंय विषय विशिष्ट कारकों के साथ । परीक्षण के निष्पादन के दौरान बनाए रखने के लिए सटीक शर्तों अध्ययन प्रोटोकॉल में निर्दिष्ट किया जाना चाहिए और समान रूप से अध्ययन भर में सभी विषयों में किया । प्रकाश व्यवस्था और कमरे के तापमान परीक्षण अवधि के दौरान लगातार रखा जाना चाहिए और व्याकुलता की राशि (शोर, परीक्षण के दौरान कमरे में कई व्यक्तियों, आदि) एक ंयूनतम करने के लिए रखा जाना चाहिए । अन्य कारकों को नियंत्रित किया जा सकता है कि विषयों की जीवन शैली के कुछ पहलुओं जैसे प्रतिदिन ताल, आराम और थकान, भोजन और पेय पदार्थों के कुछ प्रकार के सेवन, और psychoactive पदार्थों का उपयोग कर रहे हैं ।

इसके अलावा, यह एक ज्ञात तथ्य यह है कि neuropsychological परीक्षण परिणामों अभ्यास से प्रभावित किया जा सकता है, या सीखने प्रभाव४०, इस तरह की कहानी और शब्द सूची सीखने४१ (जैसे, VVLT परीक्षण) के रूप में विशेष रूप से स्मृति परीक्षण । इसलिए, विशेष ध्यान प्रशिक्षण सत्रों और परीक्षण निष्पादन की संख्या के लिए आवंटित पर होना चाहिए ।

अन्य मानकीकृत, कंप्यूटरीकृत परीक्षण बैटरी विकसित किया गया है और व्यापक रूप से Egerhazi एट अल में वर्णित लोगों के साथ, दवा के विकास में उपयोग किया जाता है । २२ आणि अंडरवुड एट अल. 23 नैदानिक परीक्षणों में सबसे अधिक इस्तेमाल किया जा रहा बीच. जैसा कि पहले उल्लेख किया है, कंप्यूटरीकृत परीक्षण बैटरी वर्तमान समाचार पत्र में वर्णित इन प्रणालियों से अलग है कि यह भी neurophysiological आकलन (जैसे, pupillometry, नेत्र आंदोलन, ईईजी) की माप आसान add-ons के माध्यम से शामिल है कंप्यूटर प्रणाली के लिए, और अधिक पारंपरिक neuropsychological परीक्षणों के अलावा जैसे कि एन वापस परीक्षण (अल्वारेज़-Jimenez एट अल में वर्णित है । 29). अंय प्रणालियों लेकिन पोर्टेबल कंप्यूटर, जो कई साइटों पर परीक्षण संभव बनाता है । वर्तमान में कम्प्यूटरीकृत परीक्षण बैटरी CHDR द्वारा विकसित की सेट अप साइटों के बीच आसान परिवहन के लिए अनुकूल नहीं है । एक अधिक पोर्टेबल संस्करण (यानी, लैपटॉप) डिजाइन किया गया है और वर्तमान में मान्य किया जा रहा है । यह multicenter नैदानिक परीक्षणों में परीक्षण और संभवतः के घर पर भी की अनुमति होगी, उदाहरण के लिए, रोगियों को जो गतिशीलता समस्याओं के कारण अनुसंधान संस्थान की यात्रा करने में असमर्थ हैं ।

कंप्यूटरीकृत बैटरी एक लचीला बैटरी है, इस अर्थ में कि अंय neuropsychological या शारीरिक परीक्षण है कि सीएनएस दवा प्रभाव के प्रति संवेदनशील होना दिखाया गया है प्रणाली में शामिल किया जा सकता है । घटना संबंधित संभावितों (ERPs)४२ इस प्रक्रिया का एक ताजा उदाहरण हैं: ERPs नैदानिक अनुसंधान में रुचि प्राप्त कर रहे है और नैदानिक परीक्षणों में विभिंन ERPs को मापने परीक्षणों के शामिल किए जाने की मांग बढ़ रही है । कंप्यूटरीकृत परीक्षण बैटरी में कार्यांवयन के लिए ERPs के चल रहे सत्यापन वर्तमान में CHDR पर किया जा रहा है ।

संक्षेप में, इस पत्र में वर्णित neuropsychological और neurophysiological आकलन की मानकीकृत, कम्प्यूटरीकृत परीक्षण बैटरी प्रारंभिक चरण दवा विकास में सीएनएस सक्रिय दवाओं के pharmacodynamic प्रभावों की जांच करने के लिए बनाया गया है । कोर परीक्षण मज़बूती से और बार सीएनएस प्रभाव के प्रति संवेदनशील होने के लिए दिखाया गया है, रक्त मस्तिष्क बाधा और सीएनएस में लक्ष्य साइटों की औषधीय सक्रियण के प्रवेश का संकेत है ।

Disclosures

लेखकों का खुलासा करने के लिए कुछ नहीं है ।

Acknowledgments

लेखकों को कोई पावती नहीं है ।

Materials

Name Company Catalog Number Comments
NeuroCart general computer hardware
Amplicon Impact E70 (=computer)
Medical insulation transformer Thalheimer Trenntransformator ERT 230/23/6G
24 inch widescreen DELL U2412M for subject
PS2 Mouse DELL for subject
PS2 Keyboard DELL for subject
Photocamera Canon EOS 1100D
EOS utility program Canon N.A. photocamera software
17 inch computer screen (research assistant) DELL 1708FP monitor for research assistant
USB keyboard (research assistant) DELL for research assistant
USB mouse (research assistant) DELL for research assistant
Name Company Catalog Number Comments
NeuroCart general computer software
Windows 7 or higher Microsoft
E-prime 2.0 Psychology Software Tools, Inc. (PST) N.A. every test has a custom, internally validated script
Name Company Catalog Number Comments
EEG and eye electrodes hardware
Grass series Amplifier Systems Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus 15LT amplifier for EEG electrodes
Quad, wide-band, high-gain, programmable AC amplifier Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus 15A54 part of the 15LT ampyfier
Quad, high-gain, programmable AD amplifier Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus 15A94
Bioelectric Input Box, Electrode Board Model BIPOLA Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus 15LT input box for electrodes
Electrode Impedance Meter Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus F-EZM5
A/ D converter Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, UK 1401 Mk1 and Mk2
Gold electrodes Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus Fx-E5GH EEG electrodes
Ambu ECG electrodes BlueSensor N-OO-s/25 Eye electrodes
EC2 cream Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus N.A. electrode cream
Nuprep Weaver and Company N.A. Skin prep gel
Name Company Catalog Number Comments
EEG and eye electrodes software
Grass link 15 software Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus N.A.
Spike 2 Cambridge Electronic Design Limited N.A. every test has a custom, validated script
Name Company Catalog Number Comments
Adaptive tracking materials (hard and software)
Adaptive tracking joystick Job Kneppers Ontwerp en Realisatie B.V., Delft. N.A. custom built
TrackerUSB Kevin Hobbs, CarbisDesign, UK N.A. Adaptive tracking software
Name Company Catalog Number Comments
Bodysway hardware
Posturograph Sentech BV Celesco SP2 -50
Medical insulation transformer Thalheimer Trenntransformator ERT 230/23/6G
Grass series Amplifier Systems Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus 15LT
Quad, wide-band, high-gain, programmable AC amplifier Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus 15A54
Quad, high-gain, programmable AD amplifier Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus 15A94
Bioelectric Input Box, Electrode Board Model BIPOLA Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus 15LT

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References

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Hart, E. P., Alvarez-Jimenez, R., Davidse, E., Doll, R. J., Cohen, A. F., Van Gerven, J. M. A., Groeneveld, G. J. A Computerized Test Battery to Study Pharmacodynamic Effects on the Central Nervous System of Cholinergic Drugs in Early Phase Drug Development. J. Vis. Exp. (144), e56569, doi:10.3791/56569 (2019).

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