Summary
初期段階の開発で新しく開発された薬物の中枢神経系の薬理効果を研究する神経心理学的および神経生理学的テストの検証済みコンピュータ バッテリが使用されます。テスト バッテリーを示すためには、mecamylamine の急性効果と 2 つのアゴニスト薬によるこれらの効果の逆転を説明します。
Abstract
中枢神経系 (CNS) 創薬研究の初期段階で潜在的な薬効効果を調べていると、新規化合物のさらなる発展のための貴重な情報が提供できます。神経心理学的・神経生理学的試験のコンピューター化されたおよび徹底的に検証されたバッテリーは、複数の新規および既存の化合物の薬剤効果を検出に敏感であると示されています。テスト バッテリーは、薬の効果に対応するいると薬物投与薬剤の濃度効果のプロフィールの特徴に繰り返し投与できます中枢神経系の主要なドメインをカバーしています。
バッテリの標準的なテストでは、衝動性眼球運動、眼球運動、Bowdle 視覚アナログ スケール (VAS)、付着・発生 VAS、重心動揺の適応トラッキング、視覚言語学習、定量脳波 (qEEG)。ただし、テスト電池は自然、つまり構成およびテスト調査特定の薬剤クラス、または特定の受容体に合うように調整できることに適応。
プロ認知の結果を持つように設計新しいコリン作動薬の効果を示すは困難でした。薬理学の課題のモデルは、初期の証拠の薬理学のツールです。ここでは、市販薬は、新しい化合物のための徴候として対象となる疾患に関連する薬理学的メカニズムによって、健常者に一時的に、リバーシブルの病気のような症状を引き起こすためです。神経変性疾患に見られるように、コリン作動性機能不全のチャレンジ モデルとして使用するニコチン性受容体拮抗薬 mecamylamine の可能性を調査するテスト バッテリーを実装しました。
悪化のスコア (VVLT; 学習・記憶能力のためのテスト) の視覚的言語学習テストの適応トラッキング テスト (視覚運動制御と覚醒の測定)、用量依存的に特に、テスト電池が敏感であることを示した抗コリン薬の投与後急性薬理効果を表示します。
Introduction
人間の寿命と成長も有病率、認知症、その他神経変性プロセスなど、高齢の脳疾患発症過去世紀にわたって着実に増加します。並行して、これらの疾患を治療する新薬の開発そのため拡大しています。しかし、中枢神経系で活躍する多くの新しい薬剤は、中心的な効果または望ましくない副作用で薬品開発1の後段不足により市場に到達する失敗します。伝統的なフェーズ 1 研究目的は薬物動態、人体は、薬だけでなく、安全性と新しい薬の忍容性 (例えば新陳代謝) によって効果は、の情報を得る。薬力学的効果 (薬剤を身体に持っている効果) の初期証拠新しい化合物の臨床開発における前進の決定にさらにもっと重要かもしれないし、後で結果の誤った決定を避けることができます開発の段階はプロセス2をです。
過去 20 年間で人間薬研究 (CHDR) の中心部は薬の中枢神経作用に敏感な神経心理学的および神経生理学的測定のコンピュータ テスト バッテリーを開発しました。この検査は、新しい化合物の薬理効果を測定する日より繰り返し使用されます。それはそれにより3血液-脳関門を貫通し脳、またはその欠如を入力、目的の効果を持っている薬の能力の証拠を提供します。また、テスト バッテリーの成果は、個々 のテストが特定の薬剤応答性中枢神経系ドメインに対応、化合物の作用機序に関する情報を提供できます。たとえば、新しい薬の効果が視空間ワーキング メモリのテストは、テストを学習迷路でされている場合可能性があります薬が視空間ワーキング メモリに関与する脳の部分に受容体に作用すること。テスト バッテリーの使用また、化合物には、中枢神経系で動作するように設計されていないと中枢神経系の活性化が排除する必要があるため中枢神経系副作用のため画面に。
テスト バッテリーは多数の中枢神経系活性医薬品3,4,5,6の薬力学的効果の検出に敏感であることが示されている認知的・神経生理学のテスト、成っています。コアのテスト バッテリーに六つの神経心理学的ドメインが装備されている: 執行機能、注意力、記憶、視覚機能や調整、運動能力と主観的な薬の効果。コアのテスト: 衝動性眼球運動7滑らかな追求の目動き8、Bowdle VAS9、債券と両側 VAS10、重心動揺、適応トラッキング11、視覚言語学習12qEEG を前述の認知と神経の主要なドメインをカバーします。これらのテストは、いくつかの種類と薬 (下記参照) のクラスの管理の結果として中枢神経系機能の変化を測定することができること示されています。バッテリーを繰り返し投与することができます (最大 12 回薬物投与) 30 分合計管理時間のため薬剤の濃度効果のプロフィールの特徴に不可欠な。テスト バッテリーを拡大し、特定の薬剤クラス、または特定の受容体を調査するために合うさまざまなテストで調整できます。テスト バッテリーは、(例えば、ベンゾジアゼピン系薬、抗精神病薬、エタノール、および大麻12,13,14,15 さまざまな中枢神経系システムに作用する医薬品の広い範囲で検証されています。 ,16,17,18,19,20,21) 薬剤関連中枢神経作用を確実に実証できるようにします。
他のコンピューター化されたテスト バッテリー存在 (たとえば Egerhaziらに記載されています。22アンダーウッドら23) 広く、臨床試験で使用される、このペーパーで説明されているテスト バッテリーとして際立ってそれだけでなく、VVLT となんだがまた神経生理学的測定 (例えば脳波、眼球運動などの神経心理学的テストが含まれていますテスト)、1 つのテスト バッテリーの機能とより良い認知行動のマルチ モーダルな性質を反映して脳のさまざまな側面を組み込みます。さらに、テスト バッテリーを電子化すると、テスト結果が電子的に生成されます。これは、結果、以下のエラーが生じやすく、手で得点と比較する値と同様に、さまざまな研究結果の標準化を可能にする別の研究スタッフによって使用されるとき同じ結果の値。結果ファイルは、電子データベース システムに簡単にアップロードすることができます、日内で新しい薬剤の薬理効果の中間報告を生成する使用ことができます。
脳における薬理学的効果の早い証拠が困難されている少なくとも 1 つのクラスの薬があります。(プロ) コリン作動性薬物。アセチルコリンは中枢神経系の主要な神経伝達物質の一つと認知・学習と記憶の24,25などのプロセスで特に重要な役割を再生するが示されています。その結果、コリン作動性機能不全、26アルツハイマー病など神経変性プロセスを根底に示されます。ムスカリン性とニコチン性受容体特定アゴニストなどの認知機能を向上させる新しい化合物が臨床試験を迎えています。
初期段階の研究は通常、認知を通常レベルで実行健康的なしばしば若い被験者で実行されます、研究またはの疾患患者における認知機能低下を治療するために意図して新しい薬の薬理効果の証拠をも表示することは困難です。脳。
当社の開発している新しい薬の薬理学の初期の証拠を示すために使用できるツール: 薬理学の課題モデル。既に承認され、市販されている薬は、新しい化合物のための徴候として対象となる疾患に関連する薬理学的メカニズムによって、健常者に一時的に、リバーシブルの病気のような症状を引き起こすためです。ほとんどの場合この効果は動作するように薬を目的とするサイトと比較して人間の体の別の場所に受容体の活性化に起因薬剤の不必要な副作用です。たとえば、ムスカリン性アセチルコリン受容体拮抗薬スコポラミン、吐き気および乗り物酔いによる嘔吐の治療に使用されます。脳内ムスカリン性アセチルコリン受容体の拮抗から生じる副作用は、減らされた注意およびアルツハイマー病27に見られる赤字に似たメモリなど抗認知効果です。
スコポラミンは、アルツハイマー病のようなまだ一時を誘発するムスカリン性アセチルコリン チャレンジ モデルとして使用は、以来健常者27CHDR で認知効果を開発し、mecamylamine の薬理学の課題モデルを検証します。Mecamylamine は、コリン作動性機能不全、すなわち、健康な若い男性29,30の一過性の認知障害の結果 - 競争力のあるニコチン性アセチルコリン受容体拮抗薬28です。
上記コンピュータ テスト バッテリーは、神経生理学的および認知のテストへの影響を表示する mecamylamine の種類の線量レベルの可能性を調査する使用されている言及。投与量増加に伴い、別のテストへの影響も増加することを想定していました。その後これらの効果 mecamylamine29のプラズマ濃度の影響 (薬物動態-薬力学) 関係の結果、薬剤の血中濃度に関連していた。
本研究の設計に組み込まれているテストは、文学とニコチン性受容体 mecamylamine の行動の薬理学的メカニズムから知られている期待される効果に基づいて選ばれました。
適応トラッキング テスト:
これは視覚運動協調と持続的注意の測定のための追跡のタスクです。既知寸法の円は、画面についてランダムに移動します。件名必要がありますジョイスティックを操作することによって移動の円の中にドットを維持しようとしています。この努力が成功した場合は、移動円の速度が向上します。逆に、テスト主題は円の内側のドットを維持できない場合、速度が低下します。非適応トラッキング メソッドとは対照的、これはプロシージャ全体で定数と個別に合わせられるチャレンジにつながります。使用適応トラッキング テストは、ボーランドとニコルソン11の仕様によるとホッブズ ・ ・ ストラット、によって開発されました。
滑らかな追求と衝動性眼球運動テスト。
コンピューターの利用による円滑性追跡眼球運動の計測 Balohらによって記述されていた7、Bittencourtらによって滑らかな追求のため、8、広範囲・ ヴァン ・ スティーブニックらによって CHDR で検証されていると19,20,21件名は 58 cm の距離で画面の水平方向に動き、目に光源に従う必要があります。光源は随従の測定のため継続的に移動し、衝動性眼球運動計測への側からをジャンプします。
VASs:
・ ノリス (1971 年)、ボンド、両側10のとおり 16 視覚的アナログ回線のセットを使用して覚醒、気分と冷静さの主観的な感情の評価を行った。視覚的アナログ点数は主観的な状態は半定量化する被験者の能力に依存します。視覚的アナログ回線は、10 cm の線分で構成されます。件名が 16 行、1 には、コンピューターの画面上で表示されます。行の 2 つの端に相反する 2 つの心の状態を表すの言葉 (例えば、幸せ-悲しい、緊張-リラックス) が表示されます。科目は、テスト条件に対応する彼らの主観的な状態を最もよく表す線上の点にマークを付けます。結果は、マークから行の計算距離 (mm) です。
重心動揺:
件名が目を閉じて、まだ立っている間単一の平面で姿勢の安定性を測定するテスト バッテリ コンピューターに組み込まれる、ポテンショメータから文字列を使用 (ド ・ ハースらで説明します。12)。
VVLT:
VVLT はド ・ ハースらで詳しく説明、単語学習・記憶テストです。12科目が表示されます一連の 30 の単語、コンピューターの画面に一つずつ。言葉は発音し、記憶する必要があります。3 つの試験を即時リコール、1 つは無料リコール裁判 (すなわち、約 20 分後単語の提示) と認識裁判遅延。
薬物脳波:
標準の薬物脳波用電極が正中矢状断のリード (Fz、 Cz、 Pz 、オンス)、眼球運動 (外部 canthi) を記録するための 2 つの電極と接地電極を頭骨の上 2 cm で設置に制限されます。以下の周波数の振幅の変化がスペクトル分析 (すなわち、高速フーリエ変換) により定量化されています: ß バンド (13.5 35 Hz)、γ バンド (48.9 35 Hz)、α-バンド (13.5 7.5 Hz)、θ-δ バンド (7.5 Hz 以下)。
Protocol
このテスト バッテリーを用いた各独立した研究は独立した倫理委員会、すなわち「医療倫理委員会ライデン大学医療センターの'、によって承認されたライデン (オランダ)、または ' スティヒティング Beoordeling Ethiek BiomedischOnderzoek、アッセン、オランダ。
1. コンピュータ テスト電池評価
注: テスト バッテリーは制御条件 (例えば照度、室内の温度、およびバック グラウンド ノイズ) 被験者の結果に対する外因性因子の影響を最小限に抑えるための下実装する必要があります。繰り返し実行できるテストは、ベースラインとして機能する薬剤管理の前に少なくとも 1 回投与すべき。材料表は、テスト バッテリーの装置と材料の概要を提供します。
- 適応トラッキング テスト
- テスト バッテリーのコンピューターの電源をオン、コンピューターと画面に入れます。
- (件名) コンピューター画面とジョイスティックの前に主題を座席します。
- 被写体の最寄りの手は、ジョイスティックを調整するチェック。
- 腕をテーブルの上にペンとしてジョイスティックを保持するために主題を指示します。
- インストールされているプログラムによってテスト スクリプトを起動します。
- 件名など要求された詳細を記入し、番号を研究します。
- テスト アシスタント画面を 'スタート' をクリックしてテストを実行します。
- テスト アシスタント画面上の話題のパフォーマンスを監視し、件名は難易度係数 2 を超えることはできない場合、ドットの周りに円を維持する件名を奨励します。
- 衝動性眼球運動、滑動性テスト
注: 目動きの電極は、脳波と臨床神経生理学会の国際連合の 10-20 システムに基づいて臨床試験プロトコルで指定したサイトに付すべき。- (すなわちまぶたの間の割れ目の外側の端に角度) 右目の目尻を識別します。
- 左目には、この手順を繰り返します。
- 接地電極 (すなわち鼻根) の頭骨の上 2 cm の場所を識別します。
- 生体計測のためのゲルのクレンジング コットン拭き取る目電極のサイトを徹底的にこする (手順 3.1 参照) 皮膚インピー ダンスを減少させる綿 wisp の棒を使用しています。
- 肌を研磨しないように注意が余りにそっとこすってはいけません。ガーゼ残留ゲルをぬぐいます。
- 準備されたサイトに 3 つの自己粘着性電極を適用します。
- 目の電極にワイヤを接続します。皮膚に押すことからそれを防ぐために電極のボタンの背後にあるあなたの手を置きます。
- 耳に沿ってワイヤーを直接目の前にぶら下がってからワイヤを防ぐために被写体の肩の上。
- 電極インピー ダンス メーターの 3 本のワイヤーを差し込みます。
- ディスプレイにインピー ダンスをチェック: インピー ダンスが以上 5 kΩ の場合電極-添付ファイルの品質をチェックします。
- 眼球運動測定装置に、telefector にすべての電極を差し込むことによって主題を接続し、そのケーブルをアンプに接続します。
- ヘッドレストに頭を置き、リラックスに、目を移動することによって画面の光に従うこと、頭を移動しないように主題を指示します。
- インストールされているプログラムによってテスト スクリプトを起動します。件名など要求された詳細を記入し、番号を研究します。
- テスト アシスタント画面に '行く' 命令に、space キーを押してテストを開始します。
- ボンドと両側の VAS
- どのように画面に表示される視覚的アナログ ラインをマークするマウスを使用して感じている現在のスコア対象を指示します。
- 線上の最も極端な点が想像がつく最も極端な感覚を表す件名を指示します。
- インストールされているプログラムによってテスト スクリプトを起動します。件名など要求された詳細を記入し、番号を研究します。
- マウスをクリックしてテストを開始する主題を指示します。
- 重心動揺
注: 主題は、このテスト中にフラット シューズを着用ください。指示がないまたは他の刺激は、コンピューターの画面上に掲載されています。- 10 cm 程度の足と腕を体の横にぶら下がっている間の距離をコンピューターの前に立つ被写体を求めます。
- 文字列の終わりに、クリップを使用して (例えばベルト、またはズボン) ボランティアのウエストの上にテスト バッテリ コンピューターに組み込まれてポテンショメータに由来する文字列を接続します。
- 文字列が水平になるまでコンピューターをそれにテーブルの高さを調整します。5 ° の最大偏差、許容されます。彼または彼女の目を閉じて対象を求めます。
- インストールされているプログラムによってテスト スクリプトを起動します。件名など要求された詳細を記入し、番号を研究します。
- テスト アシスタントのコンピューターの画面上に 'サンプリング セッションの左右開始体' をクリックしてテストを開始します。
- VVLT
注: ボランティアは全体のテスト手順中にいつでも言葉を書き留めてはできません。- 次自動 (ビジュアル) のプレゼンテーションの中の言葉、件名に名前を付けて言葉彼らが表示され、それらを覚えているとき、リストの最後に、リコールされたすべての単語する必要がありますされるという、一度だけ各単語は、主題を指示します。
- インストールされているプログラムによってテスト スクリプトを起動します。件名など要求された詳細を記入し、番号を研究します。
- 画面に表示される指示書を読む科目を指示します。
- 件名は、space キーを押したときにテストが開始されることを件名に教えてください。
- リコールの言葉を記録 (正しい、正しくないと言葉は複数回を言及) テスト アシスタント画面上リコール対象の単語をクリックしています。
- 薬物脳波
注: 電極は、プロトコルでは、指定したサイトに接続されている必要があります、場所は脳波の臨床神経生理学学会の国際連盟 10-20 システムに基づいています。- 測定し、被験者の頭部に電極の正確な場所を識別します。
- 皮膚インピー ダンスを小さく綿ワイプ スティックと肌ジェルを使用してサイトを徹底的にこする。肌を研磨しないように注意が余りにそっとこすってはいけません。
- 被写体の後ろに立って、クレンジングされたサイトに電極を取り付けます。前に後ろから動作します。
- 貼り付けのボックスを介して電極のキャップを置くし、ボックスの縁に沿ってキャップを打つことによって残りの部分を拭き取ること。
注: キャップは、ペーストでオーバー ロードされませんが、完全に記入する必要があります。 - 浄化のサイトの必要に応じて頭皮髪を広めることで電極を押します。皮膚に電極を押し、電極下に可能なように少し毛があることに注意してください。
- 被写体のラップに件名の肩越しに電極の線を入れてください。
- さらに皮膚に電極を修正するのに (電極キャップの開口部から表示される) ペーストで電極を固定するのに髪の小片といくつかのペーストで (他の部分に直角) で髪の追加部分を使用します。
- 電極インピー ダンス 5 kΩ 次のとおり、必要に応じて調整するかどうかを確認します。
- ワイヤをバンドルして被写体の服にバンドルを固定するテープを使用します。
- 電極ワイヤを録音機器に接続します。
- コンピューターの脳波プログラムを開きます。
- リラックスして移動または測定期間の話すテーマを指示します。
- 被写体の目を閉じて主題を指示します。
- インストールされているプログラムによってテスト スクリプトを起動します。
| 評価 | ドメイン | 説明 | 結果の値 | 詳細 | ||
| 適応トラッキング テスト | 視運動協応、警戒 | 円は、コンピューターの画面についてランダムに移動します。件名必要がありますジョイスティックを操作することによって移動の円の中にドットを維持しようとしています。この努力が成功した場合は、移動円の速度が向上します。テストの対象は、円の内側のドットを維持できない場合、速度が減少します。 | 正しく追跡時間の割合 | 管理時間: 4 分 | ||
| 衝動性眼球運動テスト | 衝動性眼球運動 | 件名 58 cm の距離で画面の水平方向に動き、目だけを光源に従う必要があります。光源に衝動性眼球運動計測への側からの側にジャンプします。 | 時間の割合 subject's 目は、ターゲット、各刺激速度、各刺激周波数の滑らかな追求 | 管理の時間: 2 分。 | ||
| 滑らかな追求のテスト | 滑らかな追求 | 件名 58 cm の距離で画面の水平方向に動き、目だけを光源に従う必要があります。光源は、随従の測定の継続的に移動します。 | ピーク速度 (°/秒)、反応時間 (s), ジャンプ (deg) のサイズ、各衝動性眼球運動のプライマリ サッケードたわみ (deg) と誤差 (%) を計算 | 管理の時間: 2 分。 | ||
| 身体動揺検査 | 1 つの平面で姿勢制御 | 主題は、目を閉じてコードによるメーターに接続されている間、まだ立って頼まれます。足には、約 10 cm の部分と体の横のリラックスした位置に手をする必要があります。 | Mm の前後運動 | 管理の時間: 2 分。 | ||
| 視覚アナログ スケール (B & L) | 覚醒、気分、平穏の主観評価 | 被験者は 2 つの反対の形容詞が並ぶ、100 mm の線をクリックして、特定の状態をに関する気持ちを示す (例えば眠く - 目がさめている)。テストは、16 項目 (つまり行) で構成されています。 | すべてのスコアは主題によって生成されるマークとラインの交点に左側に行の先頭から、mm で測定されます。スコアを表す形容詞の行の右側にある (例えば規模で高いスコア マーク目を覚まし - 件名感じ drowsier 傾眠を示します)。3 つのドメインの複合スコアは計算される: 9 得点、5 の気分と 2 つの平穏の覚醒のための複合によるスコアを作曲します。 | 管理の時間: 2 分。 | ||
| 視覚的言語学習テスト | 学習、短期・長期記憶、検索 | 科目は、3 つの連続する単語試験、すなわち単語テストを学習で 30 の言葉を掲載されています。各試行は、提示された単語 (即時のリコール - テスト取得と情報の統合を決定する) の無料回収で終了します。最初の臨床試験開始後 30 分、件名は、(遅延リコール - 長期記憶からテスト対策アクティブ検索) 可能な限り多くの単語を思い出すを頼まれます。件名が成っているメモリの認識テストを受けるその後、すぐに 15 は言葉と 15 'ディス トラクター' (遅延認識 - テスト メモリ ストレージ) を発表しました。 | 試用版につき番号正しい、合計数が正しくないと合計の合計数ダブルスが記録されます。トライアルの認識番号、正しい合計総数が正しくないと反応時間 (と SD の RT) が記録されます。 | 管理の時間: 10 分 | ||
| 薬物脳波 | 定量的、脳の脳波活動 | 被験者はリラックスとプロトコルの維持によって彼らの目が開いているか閉じています。 | 各鉛のため (頭部:前頭(Fz) - 中央 (Cz)中央リード: Cz - 頭頂部 (Pz)、頭頂部の鉛: Pz - 後頭 (オンス))、デルタ - (2-4 で振幅の合計を取得する高速フーリエ変換を実行Hz)、シータ (4 7.5 Hz)、アルファ (7.5-13.5 Hz)、β - (13.5 35 Hz) ・ ガンマ (35-48.9 Hz) 周波数範囲 | 管理時間: 4 分 | ||
表 1: 説明と評価の詳細です。テストされるドメインの説明、管理に要する時間、特定の結果変数など、個々 のテストの詳細についての説明です。
Representative Results
コンピュータ テスト バッテリーの評価は、標準化、電子データのファイルを生成します。1 回のテスト結果の値の詳細については、表 1を参照してください。
テスト バッテリーは早期臨床研究 (非アクティブ) プラセボか (アクティブ) 実対照薬と比較して新規化合物の効果を調査で主に使用されます。したがって、データの統計分析で因子 '治療' を見なす必要があります。(すなわち薬物のない) 前の線量評価は、プロトコルでは、ベースライン データとして提供するために使用されるテストの大半を実行必要があります。VVLT は、前の線量測定、学習効果と前投与後投与の学習プロセスの干渉なしで (多くの場合、- 時点で薬の濃度が最高)、1 つの時点後線量のみ実行できます。別の単語リストを使用します。ほとんどのテストは実行される複数回薬物投与薬剤の効果の時間プロファイルを特徴付ける、時間の効果はデータの統計解析で考慮必要があります。
ここのプロトコル、件名、治療によって件名件名と共分散 (ANCOVA) 混合モデルによるランダムな効果として時間によってテストの結果を分析しました。治療、研究期間、および固定効果として時間で治療。テストあたりの平均基準値は、2 回、査定の一つ証明が不十分な場合、ベースライン データの損失を防ぐためにベースライン測定を行ったと、共変量として取られました。混合モデルを実装する前にデータは Q-Q プロットによる分布の正規性のために検査されました。必要に応じて、データが正規分布を確保するためのログ変換でしょう。分析が行われ、分析で治療ごとの平均の推定値は (すなわちLSM) モデルによる計算します。 最小二乗の意味 (LSM) アプローチを使用して。LSM は、ベースラインの補正が行われ不足値がモデルによって推定し分析に含まれているので、治療のため raw データの平均と同じではありません。
分析は、分析の見積もりに基づいているし、生データ時間プロファイルに基づいて平均のグラフとは異なる LSM のグラフで表示されます。Lsm は、標準偏差を持っていない、95% 信頼区間誤差範囲でグラフが作られています。グラフの混雑を避けるため、値が最も高い治療法の誤差範囲のみで見せられるし、ダウン値が最も小さい治療が表示されます。
Mecamylamine 塩酸塩 10 mg、20 mg を単回経口投与の急性の薬理効果、0.5 mg スコポラミン臭化水素酸塩とダブルのプラセボ (経口および静脈内投与) の 15 分注入は図 1 (ベースライン LSM グラフから変更) に表示されます。一度後線量のみ、VVLT されると VVLT データが従来のボックス プロットの方法、処理ごとの異なるボックスで表示されます (図 2参照)。
本稿で説明されたプロトコルは発表された文献に記載されているより大きい調査の一部29,30とのプレスは、論文を発表しました。下記に示す結果は、12 健康な若年男性の 4 way クロス オーバー デザインで、2 つのコンピューターのバッテリー テストの結果の例です。研究の詳細については、Baakmanらをご覧下さい。30
予想通り、適応トラッキング テスト (正しく追跡率) のパフォーマンスのコリン作動性拮抗薬 mecamylamine とスコポラミン投与による影響。両方の mecamylamine プラセボ投与と比較してスコアが大幅悪化 20 mg、0.5 mg スコポラミン トリートメント。全体的な治療効果は F = p < 0.0001 (3,33) 43.25 mecamylamine 推定 20 mg の違いは-2.06 正しく追跡 % (95% 信頼区間 [CI]:-3.97、-0.15) p = 0.0355 と推定されるスコポラミンの違い-10.4 が正しく追跡 % (95% 信頼区間 [CI]:-12.4、-8.39) p < 0.0001 と。
すべての治療が即時のリコールの第 3 の試用版 (すなわち、以下の言葉を残した) パフォーマンスが低下を誘発したら即時回収試験と +5 h 遅延認識試験 +3.5 h 後の線量を投与、VVLT を見たとき遅延リコール裁判 (全体的な治療効果は F = (3,33) 15.17, p < 0.0001 第 3 即時リコール試作、F = (3,34) 9.98、遅延リコール裁判のためp < 0.0001)。Mecamylamine の 2 つの線量を線量効果を関連は、20 mg の投与量は 10 mg の投与をプラセボと比較してよりもプラセボと比較して正しくリコール合計数が大きく減少を示したという点で示した。3 番目の即時のリコールのトライアル結果が: 平均-2.7 言葉に (95% 信頼区間 [CI]:-5.1、-0.3)、 p = 0.0286 10 mg mecamylamine 管理用と、平均-3.6 単語 (95 %ci:-5.9、-1.4)、 p = 20 mg の 0.0025mecamylamine 管理。遅延リコール試験結果は: 平均-3.1 言葉に (95% 信頼区間 [CI]:-5.8、-0.4)、 p = 0.0259 10 mg mecamylamine 管理用と、平均-3.8 単語 (95% 信頼区間 [CI]:-6.4、-1.2)、 p = 0.005120 mg mecamylamine 管理。スコポラミンを示した 0.5 mg もマイナス効果の強い単語リコールの管理: 平均-7.7 言葉に (95% 信頼区間 [CI]:-10.1、-5.4)、 p < 0.0001 3 番目の即時のリコール トライアルと平均-7.1 言葉 (95% の信頼区間:-9.8、-4.5)、 p < 0.0001 遅延リコールの試験では、プラセボと比較したすべての。
健常者にスコポラミン投与は認知テストの結果、たとえば 90 男性健常者6の大規模な研究で説明されたように大きな負の影響を誘導するために知られています。上記記載されている結果は表示 0.5 mg 静脈内投与スコポラミンのこの重要な抗認知効果を示すことができるがまたコンピューターのバッテリのテスト。Mecamylamine の管理に関する文献報告 20 mg の低用量が認知テスト結果31,32,33, に対するマイナスの効果を誘発するにもかかわらず、実際の効果ははるかに小さいと比較してスコポラミンの30、またこのプロトコルの結果から明白です効果。
コンピュータ テスト バッテリーからテスト調査抗コリン薬の単一投与後の急性薬理効果の表示に敏感なこれらの結果を示します。テストは、プラセボの投与や薬物、区別できるし、もっと重要なは、ムスカリン拮抗薬スコポラミンとニコチン拮抗薬 mecamylamine の間で区別できます。これらの効果は繰り返し複数のテスト、統計の結果とテスト結果 (Baakmanらで提示されたデータで似たようなグラフから明らかに示すように30)。
図 1: 12 健康な若い男性の適応トラッキング試験におけるプラセボ、経口 10 mg と 20 mg の mecamylamine、および静注 0.5 mg スコポラミンの影響。平均値 (最高値と最低のスコアの SD) の適応トラッキングのテストでは、複数時点で測定時間コース薬物投与 (t = 0)、12 男性健常者のベースライン データから変更します。割合は、正しく追跡時点後線量で示される x 軸、プラセボ (経口および静脈内投与) 結果 (灰色の円)、ダブルで 10 mg mecamylamine 結果 (マゼンタの正方形)、20 mg mecamylamine 結果 (緑 y 軸に発表、三角形) と 0.5 mg スコポラミン (ブルー ダイヤモンド)。この図は、Baakmanらから変更されています。30この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。
図 2: 12 の健康な若い男性で視覚的言語学習テストに及ぼすプラセボ、経口 10 mg と 20 mg の mecamylamine と静注 0.5 mg スコポラミン。箱型図の結果、VVLT の遅延認識裁判 (左図) と第 3 即時のリコールの裁判、y 軸に正しく記憶している単語や 12 健常男性の x 軸上の治療数。全体的な治療効果を示すp左下隅でのプラセボと比較して治療の個々 のコントラストの値はアスタリスク (*) の手段によって描かれています。中央は、ボックスに太い黒い線で表されます。平均値は赤で表されるよ」。灰色の円は、実際のデータ ポイント (すなわち観測) を表しています。この図は、Baakmanらから変更されています。30この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。
Discussion
薬力学的効果の証拠は、大きい数字で患者34の新しい薬を導入することの次のステップが新株予約権初期医薬品開発のキーです。中枢神経系で活躍するために開発された薬の場合は、血液脳関門35の浸透を示す効果を示すことが特に重要です。侵襲や負担方法だし、さらに、脳脊髄液 (CSF) の薬物の存在は活性化で等しくないにもかかわらず、主題は、薬を受け取った後に、腰椎穿刺の血液脳関門透過プロキシとして頻繁に選択すると、脳にそのターゲットにバインドによる薬物。
第 I 相研究伝統的立て続け、新しい薬の薬物動態および薬力学的プロファイルを特徴付けるために評価の複数の系列のデータ集中的な研究は。中枢神経系薬は、異なった受容体が単一の脳領域内だけにある頻繁にしない 1 つ以上の神経心理学的および神経生理学的ドメインに影響を与える可能性があります。認知に関与する主なニコチン性受容体は、前頭前野にあるモーターと嗅皮質と、帯状、一時的な皮質、視床、大脳基底核に36の密度が低い。さらに、単一の脳領域は多くの場合複数他の脳領域の37に接続されます。
したがって、コンピュータ テスト バッテリー コアは組成を変更できます、敏感なテストのセットで構成されています (すなわち、テストすることができます追加またはバッテリーから削除) 肯定的な結果のチャンスを最大化するために、予想される中枢神経作用に基づきます。この柔軟性により、学薬の種類とは別の集団の使用に適したするバッテリーです。たとえば、新薬 24 ハンチントン病 (神経変性運動障害) 患者の小グループでの調査・研究、コア テスト バッテリーの微細運動技能のテスト (指で 5 連続テストをタップを含むように更新しました10 の試験利き手の人差し指にできるだけ早くタップする必要があります各 s、space キー)、微細運動スキル38の妨害は、ハンチントン病の特徴の一つ。微細運動能力の測定コア テスト バッテリーには含まれませんが、モーター ハンチントン病の作用の潜在的な変化を研究するために重要です。それにもかかわらず、コア テストは安定してかなり時間をかけて薬の大規模な数の影響については、バッテリの感度を示します。
複数テスト次の薬剤の投与、薬剤の (推定) の薬物動態学的プロファイルを密接に続いて、テスト セッションを計画必要がありますように簡潔なバッテリーのテストの数を収めます。これは、吸収、ピーク濃度、薬物は薬物動態-薬力学モデルで組み合わせることができる情報の除去などの薬物動態学的プロセスに合わせ薬力学的効果の情報になりますまた、この紙29に記載されているプロトコルの開発。
いくつかのケースで被験化合物の作用の正確なメカニズムはまだ明らかでない動物の研究から。過去二十年以上コンピュータ バッテリからコアのテストの多数からの作用機構は知られているさまざまな治験が、また登録されている薬物の効果のプロファイルの特性評価に使用されています。これは、同じ作用機序の異なる薬剤の匹敵するテスト バッテリーのプロファイルは3が観察される薬物の特定のプロファイルのデータベースになりました。これにより、新薬のプロファイルの作用機序が知られている化合物のプロファイルと比較して似ているがこれは治験薬の化合物の作用のメカニズムに洞察力を与えることができる場合。匹敵するテスト プロファイルが同様の作用メカニズムを持つ別の化合物の識別されている事実は、中枢神経系薬剤の効果のテスト バッテリーのコア テストの感度の強力な証拠を提供します。
次の薬剤管理が本稿に記載されているコンピュータ テスト電池のような電池の成功の重要な時間の短い期間での再現性の可能性。中枢神経系ただし件名のテスト パフォーマンス39を変更すること、内因性と外因性の要因に影響されます。これは他の主題の特定の要因と、テスト環境の条件の標準化の重要性を強調表示します。テストの実行中維持する厳密な条件研究プロトコルで指定されている、研究を通してすべての科目で一様に支持しました。照明や室温一定テスト期間も気晴らし (ノイズ、テスト等の間に部屋で複数人) の量を最小限に抑える必要があります。制御することができる他の要因は、科目、日周リズム、休養と疲労、食品および飲料の特定のタイプの精神活性物質の使用の摂取量などのライフ スタイルの一部です。
また、実習、神経心理学的テストの結果を影響可能性がありますまたは効果40の学習、特にメモリ テストの話や単語リスト学習41 (例えば、VVLT 試験) などのことは周知の事実です。したがって、特定の注意に割り当てられる研修会およびテストの実行の数。
他の標準化された、コンピュータ テスト電池が開発されているし、Egerhaziらで説明した医薬品開発に広く22アンダーウッドら23中臨床試験で最もよく使われる。現在の紙はこれらのシステムとは異なる簡単なアドオンによる神経生理学的評価 (例えばpupillometry、眼球運動、脳波) の測定も含まれる前述のコンピュータ テスト バッテリー説明する前に、(アルバレス ・ ヒメネスらで説明した n バック テストなど従来の神経心理学的テストに加えて、コンピューター システムに29). 他のシステムがポータブル コンピューターは、実行可能な複数のサイトでのテストになります。現在 CHDR によって開発されたコンピュータ テスト バッテリーの設定はサイト間の簡単な輸送には適していません。多くのポータブル バージョン (すなわちラップトップ) は設計されており、現在検証中です。これにより、多施設共同の臨床試験でテストするため、おそらくの自宅でも、たとえば、研究に訪れることができない患者研究所モビリティの問題のため。
コンピューターのバッテリは、中枢神経系薬剤の効果に敏感であることが示されている他の神経心理学的または生理学的なテストをシステムに組み込むことができる意味での柔軟な電池です。事象関連電位 (Erp)42がこのプロセスの最近の例: 事象関連電位は、臨床研究に関心を集めているし、臨床試験で異なる事象関連電位を測定試験の包含のための需要が高まっています。コンピュータ テスト バッテリーに実装 Erp の継続的な検証は、CHDR で現在実行中です。
要約すると、このペーパーで説明した神経心理学および神経生理学的評価の標準化された、コンピューター化されたテスト バッテリーは中枢神経系創薬初期段階でアクティブな薬の薬理効果を調査するため設計されています。コア テスト確実かつ繰り返しは中枢神経系への影響、血液脳関門の浸透と中枢神経系のターゲット ・ サイトの薬理学的活性を示すに敏感であると示しています。
Disclosures
著者が明らかに何もありません。
Acknowledgments
著者の謝辞があります。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| NeuroCart general computer hardware | |||
| Amplicon Impact E70 (=computer) | |||
| Medical insulation transformer | Thalheimer Trenntransformator | ERT 230/23/6G | |
| 24 inch widescreen | DELL | U2412M | for subject |
| PS2 Mouse | DELL | for subject | |
| PS2 Keyboard | DELL | for subject | |
| Photocamera | Canon | EOS 1100D | |
| EOS utility program | Canon | N.A. | photocamera software |
| 17 inch computer screen (research assistant) | DELL | 1708FP monitor | for research assistant |
| USB keyboard (research assistant) | DELL | for research assistant | |
| USB mouse (research assistant) | DELL | for research assistant | |
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| NeuroCart general computer software | |||
| Windows 7 or higher | Microsoft | ||
| E-prime 2.0 | Psychology Software Tools, Inc. (PST) | N.A. | every test has a custom, internally validated script |
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| EEG and eye electrodes hardware | |||
| Grass series Amplifier Systems | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15LT | amplifier for EEG electrodes |
| Quad, wide-band, high-gain, programmable AC amplifier | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15A54 | part of the 15LT ampyfier |
| Quad, high-gain, programmable AD amplifier | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15A94 | |
| Bioelectric Input Box, Electrode Board Model BIPOLA | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15LT | input box for electrodes |
| Electrode Impedance Meter | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | F-EZM5 | |
| A/ D converter | Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, UK | 1401 Mk1 and Mk2 | |
| Gold electrodes | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | Fx-E5GH | EEG electrodes |
| Ambu ECG electrodes | BlueSensor | N-OO-s/25 | Eye electrodes |
| EC2 cream | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | N.A. | electrode cream |
| Nuprep | Weaver and Company | N.A. | Skin prep gel |
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| EEG and eye electrodes software | |||
| Grass link 15 software | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | N.A. | |
| Spike 2 | Cambridge Electronic Design Limited | N.A. | every test has a custom, validated script |
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Adaptive tracking materials (hard and software) | |||
| Adaptive tracking joystick | Job Kneppers Ontwerp en Realisatie B.V., Delft. | N.A. | custom built |
| TrackerUSB | Kevin Hobbs, CarbisDesign, UK | N.A. | Adaptive tracking software |
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Bodysway hardware | |||
| Posturograph | Sentech BV | Celesco SP2 -50 | |
| Medical insulation transformer | Thalheimer Trenntransformator | ERT 230/23/6G | |
| Grass series Amplifier Systems | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15LT | |
| Quad, wide-band, high-gain, programmable AC amplifier | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15A54 | |
| Quad, high-gain, programmable AD amplifier | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15A94 | |
| Bioelectric Input Box, Electrode Board Model BIPOLA | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15LT |
References
- Alavijeh, M. S., Chishty, M., Qaiser, M. Z., Palmer, A. M. Drug metabolism and pharmacokinetics, the blood-brain barrier, and central nervous system drug discovery. NeuroRx. 2 (4), 554-571 (2005).
- Peck, C. C. Postmarketing drug dosage changes. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 12 (5), 425-426 (2003).
- Groeneveld, G. J., Hay, J. L., Van Gerven, J. M. Measuring blood-brain barrier penetration using the NeuroCart, a CNS test battery. Drug Discov Today Technol. 20, 27-34 (2016).
- Zuiker, R. G., et al. NS11821, a partial subtype-selective GABAA agonist, elicits selective effects on the central nervous system in randomized controlled trial with healthy subjects. J Psychopharmacol. 30 (3), 253-262 (2016).
- Chen, X., et al. Pharmacodynamic response profiles of anxiolytic and sedative drugs. Br J Clin Pharmacol. 83 (5), 1028-1038 (2017).
- Liem-Moolenaar, M., et al. Pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships of central nervous system effects of scopolamine in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol. 71 (6), 886-898 (2011).
- Baloh, R. W., Sills, A. W., Kumley, W. E., Honrubia, V. Quantitative measurement of saccade amplitude, duration, and velocity. Neurology. 25 (11), 1065-1070 (1975).
- Bittencourt, P. R., Wade, P., Smith, A. T., Richens, A. Benzodiazepines impair smooth pursuit eye movements. Br J Clin Pharmacol. 15 (2), 259-262 (1983).
- Bowdle, T. A., et al. Psychedelic effects of ketamine in healthy volunteers: relationship to steady-state plasma concentrations. Anesthesiology. 88 (1), 82-88 (1998).
- Bond, A., Lader, M. The use of analogue scales in rating subjective feelings. Br J Med Psychol. 47 (3), 211-218 (1974).
- Borland, R. G., Nicholson, A. N. Visual motor co-ordination and dynamic visual acuity. Br J Clin Pharmacol. 18, Suppl 1. 69S-72S (1984).
- de Haas, S. L., et al. The pharmacokinetic and pharmacodynamic effects of SL65.1498, a GABA-A alpha2,3 selective agonist, in comparison with lorazepam in healthy volunteers. J Psychopharmacol. 23 (6), 625-632 (2009).
- van Steveninck, A. L., et al. The sensitivity of pharmacodynamic tests for the central nervous system effects of drugs on the effects of sleep deprivation. J Psychopharmacol. 13 (1), 10-17 (1999).
- van Steveninck, A. L., et al. Pharmacodynamic interactions of diazepam and intravenous alcohol at pseudo steady state. Psychopharmacology (Berl). 110 (4), 471-478 (1993).
- Zoethout, R. W., Delgado, W. L., Ippel, A. E., Dahan, A., van Gerven, J. M. Functional biomarkers for the acute effects of alcohol on the central nervous system in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol. 71 (3), 331-350 (2011).
- de Visser, S. J., van der Post, J., Pieters, M. S., Cohen, A. F., van Gerven, J. M. Biomarkers for the effects of antipsychotic drugs in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol. 51 (2), 119-132 (2001).
- Dumont, G. J., de Visser, S. J., Cohen, A. F., van Gerven, J. M., Biomarker Working Group of the German Association for Applied Human, P. Biomarkers for the effects of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol. 59 (5), 495-510 (2005).
- Zuurman, L., Ippel, A. E., Moin, E., van Gerven, J. M. Biomarkers for the effects of cannabis and THC in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol. 67 (1), 5-21 (2009).
- van Steveninck, A. L., et al. Effects of intravenous temazepam. I. Saccadic eye movements and electroencephalogram after fast and slow infusion to pseudo steady state. Clin Pharmacol Ther. 55 (5), 535-545 (1994).
- van Steveninck, A. L., et al. A comparison of the sensitivities of adaptive tracking, eye movement analysis and visual analog lines to the effects of incremental doses of temazepam in healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther. 50 (2), 172-180 (1991).
- van Steveninck, A. L., et al. Effects of temazepam on saccadic eye movements: concentration-effect relationships in individual volunteers. Clin Pharmacol Ther. 52 (4), 402-408 (1992).
- Egerhazi, A., Berecz, R., Bartok, E., Degrell, I. Automated Neuropsychological Test Battery (CANTAB) in mild cognitive impairment and in Alzheimer's disease. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 31 (3), 746-751 (2007).
- Underwood, J., et al. Associations between cognitive impairment and patient-reported measures of physical/mental functioning in older people living with HIV. HIV Med. 18 (5), 363-369 (2017).
- Jones, S., Sudweeks, S., Yakel, J. L. Nicotinic receptors in the brain: correlating physiology with function. Trends Neurosci. 22 (12), 555-561 (1999).
- Levin, E. D., McClernon, F. J., Rezvani, A. H. Nicotinic effects on cognitive function: behavioral characterization, pharmacological specification, and anatomic localization. Psychopharmacology (Berl). 184 (3-4), 523-539 (2006).
- Kulshreshtha, A., Piplani, P. Current pharmacotherapy and putative disease-modifying therapy for Alzheimer's disease. Neurol Sci. 37 (9), 1403-1435 (2016).
- Ebert, U., Kirch, W. Scopolamine model of dementia: electroencephalogram findings and cognitive performance. Eur J Clin Invest. 28 (11), 944-949 (1998).
- Webster, J. C., et al. Antagonist activities of mecamylamine and nicotine show reciprocal dependence on beta subunit sequence in the second transmembrane domain. Br J Pharmacol. 127 (6), 1337-1348 (1999).
- Alvarez-Jimenez, R., et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral mecamylamine - development of a nicotinic acetylcholine receptor antagonist cognitive challenge test using modelling and simulation. J Psychopharmacol. 31 (2), 192-203 (2017).
- Baakman, A. C., et al. An anti-nicotinic cognitive challenge model using mecamylamine in comparison with the anti-muscarinic cognitive challenge using scopolamine. Br J Clin Pharmacol. , (2017).
- Newhouse, P. A., Potter, A., Corwin, J., Lenox, R. Acute nicotinic blockade produces cognitive impairment in normal humans. Psychopharmacology (Berl). 108 (4), 480-484 (1992).
- Newhouse, P. A., Potter, A., Corwin, J., Lenox, R. Age-related effects of the nicotinic antagonist mecamylamine on cognition and behavior. Neuropsychopharmacology. 10 (2), 93-107 (1994).
- Thompson, J. C., Stough, C., Ames, D., Ritchie, C., Nathan, P. J. Effects of the nicotinic antagonist mecamylamine on inspection time. Psychopharmacology (Berl). 150 (1), 117-119 (2000).
- Miller, R., et al. How modeling and simulation have enhanced decision making in new drug development. J Pharmacokinet Pharmacodyn. 32 (2), 185-197 (2005).
- Mikitsh, J. L., Chacko, A. M. Pathways for small molecule delivery to the central nervous system across the blood-brain barrier. Perspect Medicin Chem. 6, 11-24 (2014).
- Paterson, D., Nordberg, A. Neuronal nicotinic receptors in the human brain. Prog Neurobiol. 61 (1), 75-111 (2000).
- Li, Y., Richardson, R. M., Ghuman, A. S. Multi-Connection Pattern Analysis: Decoding the representational content of neural communication. Neuroimage. , (2017).
- Rao, A. K., Gordon, A. M., Marder, K. S. Coordination of fingertip forces during precision grip in premanifest Huntington's disease. Mov Disord. 26 (5), 862-869 (2011).
- Taylor, L., Watkins, S. L., Marshall, H., Dascombe, B. J., Foster, J. The Impact of Different Environmental Conditions on Cognitive Function: A Focused Review. Front Physiol. 6, 372 (2015).
- Goldberg, T. E., Harvey, P. D., Wesnes, K. A., Snyder, P. J., Schneider, L. S. Practice effects due to serial cognitive assessment: Implications for preclinical Alzheimer's disease randomized controlled trials. Alzheimers Dement (Amst). 1 (1), 103-111 (2015).
- Gavett, B. E., et al. Practice Effects on Story Memory and List Learning Tests in the Neuropsychological Assessment of Older Adults. PLoS One. 11 (10), e0164492 (2016).
- Luck, S. J. Direct and indirect integration of event-related potentials, functional magnetic resonance images, and single-unit recordings. Hum Brain Mapp. 8 (2-3), 115-201 (1999).
