Summary
En validerad datoriserade batteri av neuropsykologisk och neurofysiologisk tester används för att studera farmakodynamiska effekter på det centrala nervsystemet av nyutvecklade droger i tidig fas utveckling. För att Visa batteriets test, beskrivs de akuta effekterna av mekamylamin, reserpin och återföring av dessa effekter av två agonist droger.
Abstract
Utreda potentiella farmakodynamiska effekter i en tidig fas av centrala nervsystemet (CNS) läkemedelsforskning kan ge värdefull information för vidareutveckling av nya föreningar. Ett datoriserat och grundligt validerade batteri av neuropsykologisk och neurofysiologisk tester har visat sig vara känslig att upptäcka läkemedelsinducerad effekter av flera nya och befintliga föreningar. Test batteriet täcker de viktigaste CNS-domäner, som har visat sig svara på läkemedelseffekter och kan administreras upprepade gånger drog administrering för att karakterisera den koncentration-effekt profilen av en drog.
Standardtest i batteriet är saccadic ögonrörelser, smidig strävan ögonrörelser, den Bowdle visuell analog skalan (VAS), Bond och Lindström VAS, kroppen sway, adaptiv spårning, visuella verbal inlärning och kvantitativa elektroencefalografi (qEEG). Men är testa batteriet adaptiv natur, vilket innebär att det kan vara sammansatt och justerat med tester som passar att undersöka specifika läkemedel klasser eller ens specifika receptorer.
Visar effekterna av nya kolinerga läkemedel avsedda att ha en pro-kognitiva resultat har varit svårt. Den farmakologiska utmaning-modellen är ett verktyg för tidiga bevis-i-farmakologi. Här används en saluförda läkemedel att framkalla tillfällig och reversibel sjukdom-liknande symtom hos friska försökspersoner, via en farmakologisk mekanism som relaterade till sjukdomen som är riktade som indikeringen för den nya föreningen. Test batteriet genomfördes för att undersöka den nikotinhaltiga receptorantagonist mekamylamin, reserpin potential att användas som en utmaning-modell för kolinerg dysfunktion, som sett i neurodegenerativa sjukdomar.
En försämring av noter på ett dosberoende sätt på det visuella verbal inlärning testet (VVLT, ett test för inlärning och minne förmågor) och adaptiv tracking test (ett mått på visuomotor kontroll och upphetsning), i synnerhet visade att testa batteriet är känsliga till visar akut farmakodynamiska effekt efter administrering av anti kolinerga läkemedel.
Introduction
Med mänskliga medellivslängden stadigt ökat under det senaste århundradet prevalens och incidens av sjukdomar av åldrande hjärnan, såsom demens och andra neurodegenerativa processer, också växa. Parallellt växer därför utvecklingen av nya läkemedel för att behandla dessa sjukdomar. Men misslyckas många nya läkemedel avsett att vara aktiv i CNS att nå marknaden på grund av brist på centrala effekter eller oönskade bieffekter i senare faser av drogen utveckling1 I traditionella fas är 1-studier målen att få information om farmakokinetik, det vill säga den effekt som den mänskliga kroppen har drogen (till exempel genom metaboliserande), samt säkerhet och tolerabilitet av det nya läkemedlet. Tidiga bevis på farmakodynamiska effekt (verkan som läkemedlet har på kroppen), men kanske ännu viktigare i beslut om framåt i den kliniska utvecklingen av en ny förening och kan bidra till att undvika felaktiga beslut att göra med konsekvenser på senare faser av utveckling process2.
Under de senaste två decennierna utvecklat centrum för mänskliga Drug Research (CHDR) ett datoriserat test batteri neuropsykologisk och neurofysiologisk mätningar som är känsliga för CNS-effekter av droger. Detta test batteri används upprepade gånger över dagen för att mäta farmakodynamiska effekter av en ny förening. Det ger därmed bevis på läkemedlets förmåga att få önskad effekt, att tränga in i blod - hjärnbarriären och ange hjärnan, eller bristen därav3. Även kan resultaten av test batteriet ge information om verkningsmekanismen av en förening som enskilda tester motsvarar specifika drogen-lyhörd CNS domäner. Till exempel om effekterna av det nya läkemedlet ses på labyrinten lärande test, som är ett test för visuospatial arbetsminnet, kan detta tyda på att läkemedlet verkar på receptorer i delar av hjärnan som deltar i visuospatial arbetsminnet. Dessutom test batteriet används till skärmen för CNS biverkningar för föreningar som inte är utformad för att fungera i CNS, och där CNS aktivering måste uteslutas.
Test batteriet består av ett stort antal kognitiva och neurofysiologiska tester, som har visat sig vara känslig att upptäcka farmakodynamiska effekter av CNS-aktiva läkemedel3,4,5,6. Core test batteriet består av sex neuropsykologiska domäner: verkställande funktion, uppmärksamhet, minne, visuomotor funktion eller samordning, motorik och subjektiva läkemedelseffekter. Core tester är: saccadic öga rörelse7, smooth pursuit öga rörelse8, Bowdle VAS9, Bond och Lindström VAS10, kroppen sway, adaptiv spårning11, visuellt verbala lärande12och qEEG, som täcka de viktigaste kognitiva och neurofysiologiska domäner som tidigare nämnts. Dessa tester har visat att kunna mäta förändringar i CNS funktioner till följd av administrering av flera typer och klasser av läkemedel (se nedan). Batteriet kan ges upprepade gånger (upp till 12 gånger drog administrering) på grund av 30 minuters total administration tiden, vilket är viktigt att karakterisera den koncentration-effekt profilen av en drog. Test batteriet kan utvidgas och justeras med olika tester passar att undersöka specifika läkemedel klasser eller ens specifika receptorer. Test batteriet har validerats i en rad olika läkemedel som verkar på olika CNS system (t.ex. bensodiazepiner, antipsykotika, etanol och cannabis12,13,14,15 ,16,17,18,19,20,21) för att kunna på ett tillförlitligt sätt demonstrera läkemedelsrelaterade CNS-effekter.
Medan andra datoriserade finns test batterier (beskrivs till exempel i Egerhazi et al. 22 och Underwood o.a. ( 23), och är allmänt används i kliniska prövningar, test batteriet beskrivs i detta dokument står som det inte bara omfattar neuropsykologiska tester såsom VVLT och den VASs, men också neurofysiologiska mätningar (t.ex. EEG, ögonrörelser testar), därmed kombinera olika aspekter av hjärnans funktion i ett test batteri och bättre återspeglar den multimodala karaktären av kognitiv beteende. Dessutom som test batteriet är datoriserad, skapas testresultaten elektroniskt. Detta resulterar i resultatet värden som är samma när de används i olika studier av olika forskningspersonal, möjliggör standardisering av resultaten, liksom värden som är mindre felbenägen jämfört scoring för hand. I resultatet kan enkelt laddas upp i elektronisk databassystem och kan användas för att generera rapporter av de farmakodynamiska effekterna av nya läkemedel inom en dag.
Det finns minst en klass av läkemedel där tidiga bevis på farmakologisk effekt i hjärnan har varit svår. (pro) kolinerga läkemedel. Acetylkolin är en av de viktigaste signalsubstanserna i centrala nervsystemet och har visat sig spela en nyckelroll i kognition, särskilt i processer som inlärning och minne24,25. Kolinerg dysfunktion anges följaktligen att ligger bakom neurodegenerativa processer såsom Alzheimers sjukdom26. Nya föreningar för att förbättra kognitiv funktion, exempelvis muskarin och nikotinerga specifika receptoragonister, går nu in i kliniska studier.
Som tidig fas studier utförs vanligtvis i friska, ofta unga försökspersoner som kognitivt prestera på en normal nivå, är det svårt att studera eller ens Visa bevis på farmakodynamiska effekten av ett nytt läkemedel avsedda att behandla kognitiv försämring hos patienter med en sjukdom i hjärnan.
Vår grupp har därför utvecklat ett verktyg som kan användas för att demonstrera tidiga bevis för farmakologi av ett nytt läkemedel: den farmakologiska utmaning-modellen. En redan godkänd och saluförda läkemedel används för att framkalla tillfällig och reversibel sjukdom-liknande symtom hos friska försökspersoner, via en farmakologisk mekanism som relaterade till sjukdomen som är riktade som indikeringen för den nya föreningen. I de flesta fall är denna effekt en oönskad bieffekt av drogen, följd av aktivering av receptorer på en annan plats i den mänskliga kroppen jämfört med platsen där läkemedlet är avsett att fungera. Till exempel används den muskarina acetylkolin receptorantagonist Skopolamin för behandling av illamående och kräkningar på grund av åksjuka. Biverkningar som härrör från motarbeta muskarina acetylkolinreceptorer i hjärnan är de anti kognitiva effekterna såsom nedsatt uppmärksamhet och minne som liknar underskotten sett i Alzheimers sjukdom27.
Eftersom Skopolamin används som muskarina acetylkolin utmaning modell för att inducera Alzheimers-liknande, men tillfälliga, har kognitiva effekten i friska försökspersoner27, CHDR utvecklats och validerats en farmakologisk utmaning modell med mekamylamin, reserpin. Mekamylamin, reserpin är en icke-konkurrenskraftig nicotinic acetylkolin receptorantagonist28 vilket resulterar i kolinerg dysfunktion, dvs., övergående kognitiva brister, i friska unga män29,30.
Ovan nämnde datoriserat test batteriet har använts för att undersöka potentialen hos olika dosnivåer av mekamylamin, reserpin att Visa effekter på neurofysiologiska och kognitiva tester. Förväntningen var att med ökande dos, effekterna på de olika testerna skulle också öka. Därefter var dessa effekter relaterade till plasmakoncentrationen av läkemedlet, vilket resulterar i plasma koncentration-effekter (farmakokinetiska farmakodynamiska) förhållandet mellan mekamylamin, reserpin29.
De tester som ingår i utformningen av denna studie valdes utifrån de förväntade effekterna känd från litteraturen och den farmakologiska verkningsmekanismen av mekamylamin, reserpin på nikotinerga receptorer:
Adaptiv Tracking Test:
Detta är en strävan-tracking uppgift, för mätning av visuomotor samordning och bibehållen uppmärksamhet. En cirkel av kända dimensioner rör sig slumpmässigt om en skärm. Ämnet måste försöka hålla en prick den rörliga cirkeln genom att driva en joystick. Om detta lyckas ökar hastigheten på den rörliga cirkeln. Däremot minskar hastigheten om testpersonen inte kan upprätthålla pricken inuti cirkeln. I motsats till icke-adaptiva spårningsmetoder leder detta till en konstant och individuellt anpassad utmaning under hela förfarandet. Den adaptiva tracking test som används har utvecklats av Hobbs & Strutt, enligt specifikationerna för Borland och Nicholson11.
Smooth Pursuit och Saccadic öga rörelse tester:
Användning av en dator för mätning av saccadic ögonrörelser och smooth pursuit beskrevs ursprungligen av Baloh et al. 7, och för smidig jakt av Bittencourt et al. 8, och i stor utsträckning har validerats på CHDR av Van Steveninck et al. 19 , 20 , 21 föremål måste följa en ljuskälla med ögonen, som rör sig horisontellt på en skärm på 58 cm avstånd. Ljuskällan flyttar kontinuerligt för mätning av smooth pursuit och hoppar från sida till sida för mätning av saccadic ögonrörelser.
VASs:
Bedömning av subjektiva känslor av vakenhet, humör och lugn utfördes med hjälp av en uppsättning 16 visuella analoga linjer som beskrivs av Norris (1971) och Bond och Lindström10. Visuell analog noter förlita sig på möjligheten för patienter att semi kvantifiera ett subjektivt tillstånd. Visuella analoga linjer består av 10-cm linjesegment. Föremål presenteras med 16 rader, 1 i taget, på datorskärmen. Vid de båda ändarna av linjen, två motsatta ord representerar sinnestillstånd (t.ex., glad – ledsen, spänd – avslappnad) presenteras. Ämnen sätta ett märke på en punkt på den rad som bäst representerar deras subjektiva tillstånd motsvarande i villkoret testas. Resultatet är ett avstånd (mm) beräknas från märket på raden.
Kroppen svajar:
En sträng med ursprung från en potentiometer, som införlivas i batteriet testdatorn, används för att mäta postural stabilitet i ett enda plan medan föremål står fortfarande med slutna ögon (beskrivs i de Haas et al. 12).
VVLT:
VVLT är en ordet inlärning och minne test, beskrivs mer detaljerat i de Haas et al. 12 ämnen presenteras med en serie av 30 ord, en efter en på datorskärmen. Orden måste uttalas och ihågkommen. Det finns tre omedelbara återkallelsen prövningar, en försenad gratis recall rättegång (dvs.utan presentation av ord efter ca 20 min) och en erkännande rättegång.
Farmako-EEG:
För standard farmako-EEGEN är elektroder begränsade till de Mediana leads (Fz, Cz, Pz och Oz), två elektroder för att registrera ögonrörelser (yttre canthi) och en marken elektrod placerad 2 cm ovanför nasion. Förändringar i amplituden av följande frekvensband kvantifieras av spectrum-analys (dvs., fast Fourier-transformation): ß-band (13,5-35 Hz), γ-band (35-48,9 Hz), α-band (7,5-13,5 Hz) och θ- och δ-band (7,5 Hz eller mindre).
Protocol
Varje oberoende studie med hjälp av detta test batteri godkändes av oberoende etiska kommittéer, nämligen antingen 'medicinsk etikkommittén Leiden University Medical Center', Leiden, Nederländerna, eller ' Stichting Beoordeling Ethiek Biomedisch Onderzoek, Assen, Nederländerna.
1. datoriserat Test batteri bedömningar
Obs: Testet batteriet bör genomföras under kontrollerade förhållanden (t.ex., ljusintensitet, temperatur och bakgrundsljud) att minimera påverkan av yttre faktorer på motivets resultat. Tester som kan utföras flera gånger ska administreras minst en gång innan Läkemedelsverket att tjäna som baslinje. Tabell för material ger en översikt av material och utrustning för att testa batteriet.
- Adaptiv tracking test
- Slå på strömmen av test batteri datorn och slå på datorn och skärmar.
- Placera motivet framför datorskärmen (ämne) och joystick.
- Kontrollera vilket är rekommenderad handen i motivet och justera joysticken.
- Instruera föremål att hålla styrspaken som en penna, med armen vilande på bordet.
- Starta skriptet test via det installerade programmet.
- Fyll i önskade detaljerna såsom ämne och studera nummer.
- Köra testet genom att klicka på 'start' på skärmen test assistent.
- Övervaka prestanda för föremål på skärmen test assistent och uppmuntra föremål att hålla cirkeln runt pricken om ämnet inte får överstiga svårighet faktorn 2.
- Saccadic ögonrörelser och smooth pursuit test
Obs: Öga rörelse elektroderna ska kopplas till de platser som anges i protokollet klinisk studie baserad på 10-20 systemet av International Federation of Societies för elektroencefalografi och klinisk neurofysiologi.- Identifiera de yttersta Cantus av höger öga (dvs, vinkeln på den yttre änden av sprickan mellan ögonlocken).
- Upprepa proceduren för vänster öga.
- Identifiera platsen för marken elektroden 2 cm ovanför nasion (dvs, roten av näsan).
- Grundligt gnugga ögat elektroderna med en bomull-torka hud rengöringsgel för bioelektriska mätning webbplatser (se steg 3.1) att minska hudens impedans och använda en bomull-wisp-pinne.
- Var noga med att inte slipa huden, men gnugga inte för lågt. Torka bort den kvarvarande gel med en kompress.
- Applicera tre självhäftande elektroderna på beredda platser.
- Anslut kablarna till ögat elektroderna. Lägg handen bakom tryck på-knappen av elektroden att förhindra den från att trycka in i huden.
- Direkt ledningarna längs öronen över axeln av föremål för att förhindra att kablarna hängande framför ögonen.
- Anslut de tre kablarna i elektroden impedans mätaren.
- Kontrollera impedansen på displayen: Om impedansen är över 5 kΩ, kontrollera kvaliteten på elektrod-tillbehöret.
- Anslut ämnet till mätsystemet öga rörelse genom att ansluta alla elektroder till telefector och dess kabel till förstärkaren.
- Instruera föremål att placera huvudet på nackstödet och koppla av, att följa ljuset på skärmen genom att flytta ögonen och att inte röra huvudet.
- Starta skriptet test via det installerade programmet. Fyll i önskade detaljerna såsom ämne och studera nummer.
- Starta testet genom att trycka på blanksteg vid 'gå' instruktionen på skärmen test assistent.
- Bond och Lindström VAS
- Instruera föremål att Poäng hur de mår just nu med musen Markera raden visuella analoga presenteras på skärmen.
- Instruera ämnet att de mest extrema punkterna på linjen representerar den mest extrema känslan som är tänkbara.
- Starta skriptet test via det installerade programmet. Fyll i önskade detaljerna såsom ämne och studera nummer.
- Instruera motivet för att starta testet genom att klicka med musen.
- Kroppen sway
Anmärkning: Ämnen bör bära platta skor under detta test. Inga instruktioner eller andra stimuli presenteras på datorskärmen.- Be motivet att stå framför datorn, med ett avstånd mellan fötterna på ca 10 cm, och armarna hängande längs kroppen.
- Bifoga den sträng som påbörjar från potentiometern inbyggt batteri testdatorn på midjan av volontären (t.ex., bälte eller byxor) med hjälp av klippet i slutet av strängen.
- Justera höjden på bordet med datorn på det tills strängen är horisontell. en maximal avvikelse på 5 ° är acceptabelt. Be motivet att stänga hans eller hennes ögon.
- Starta skriptet test via det installerade programmet. Fyll i önskade detaljerna såsom ämne och studera nummer.
- Starta testet genom att klicka på 'Starta kroppen svajar provtagning Session' test assistentens datorskärm.
- VVLT
Obs: Volontärer får inte skriva ner orden när som helst under hela testförfarandet.- Instruera föremål att ämnet under följande automatiska (visuell) presentation av orden, bör namnge orden när de visas och kom ihåg dem, och att i slutet av listan, alla ord som återkallas ska namnges, varje ord endast en gång.
- Starta skriptet test via det installerade programmet. Fyll i önskade detaljerna såsom ämne och studera nummer.
- Instruera ämnet att läsa de skriftliga anvisningarna som visas på skärmen.
- Tala om för föremål att testet startar när ämnet trycker på blanksteg.
- Spela in påminde orden (korrekt, felaktigt, och orden nämns flera gånger) genom att klicka på återkallade orden på skärmen test assistent.
- Farmako-EEG
Obs: Elektroderna bör kopplas till de platser som anges i protokollet och platser är baserade på 10-20 systemet av International Federation of Societies för elektroencefalografi och klinisk neurofysiologi.- Mäta och identifiera den exakta platsen för elektroderna på personens huvud.
- Grundligt gnugga området med hjälp av en bomull-torka pinne och skin cleansing gel för att minska hudens impedans. Var noga med att inte slipa huden, men gnugga inte för lågt.
- Stå bakom motivet och fäster elektroderna på rengjord webbplatser. Arbeta bakifrån på framsidan.
- Lägga locket på elektroden igenom rutan med pasta och torka bort resten av slående locket längs brädden av rutan.
Obs: Den gemensamma jordbrukspolitiken ska fyllas helt, men inte överbelastas med pasta. - Tryck på elektroden på webbplatsen rengjord genom att sprida hårbotten hår om det behövs. Tryck elektroden på huden och vara försiktiga så att så lite hårstrån som möjligt under elektroden.
- Sätta tråd av elektroden över axeln av ämnet i den personens knä.
- Använd en liten bit av håret för att fixera elektroden med pasta (som visas från öppnandet av den elektrod cap) och en extra bit av hår (i rät vinkel till andra pjäs) med vissa pasta fixar ytterligare elektroden till huden.
- Kontrollera om de elektrod impedanser underskrider 5 kΩ och justera vid behov.
- Använd tejp att bunta ihop kablar och fixera bunten till kläder av ämnet.
- Fästa elektrod trådarna till färdskrivaren.
- Öppna programmet EEG på datorn.
- Instruera motivet för att koppla av och för att inte flytta eller talar för mätperioden.
- Instruera föremål att stänga i motivets ögon.
- Starta skriptet test via det installerade programmet.
| Bedömning | Domän | Beskrivning | Resultatet värden | Detaljerna | ||
| Adaptiv tracking test | Visuo-motor samordning, vaksamhet | En cirkel flyttas slumpmässigt om datorskärmen. Ämnet måste försöka hålla en prick den rörliga cirkeln genom att driva en joystick. Om detta lyckas ökar hastigheten på den rörliga cirkeln. Hastigheten minskas om testpersonen inte kan upprätthålla pricken inuti cirkeln. | Procentandel av tid som korrekt spåras | Administrationstid: 4 minuter | ||
| Saccadic öga rörelse test | Saccadic ögonrörelser | Ämnet är skyldig att följa en ljuskälla med endast ögonen, som rör sig horisontellt på en skärm på 58 cm avstånd. Ljuskällan hoppar från sida till sida för mätning av saccadic ögonrörelser. | Procentandel av tid som motivets ögon är smidig strävan efter målet, för varje stimulans hastighet och för varje stimulans frekvens | Administrationstid: 2 minuter. | ||
| Smooth pursuit test | Smooth pursuit | Ämnet är skyldig att följa en ljuskälla med endast ögonen, som rör sig horisontellt på en skärm på 58 cm avstånd. Ljuskällan flyttar kontinuerligt för mätning av smooth pursuit. | Maximal hastighet (deg/s), reaktionstid (s), hoppa storlek (deg), primära saccadic nedböjning (deg) och felaktigheter (%) beräknas för varje saccadic ögonrörelser | Administrationstid: 2 minuter. | ||
| Kroppen svajar test | Postural kontroll i ett enda plan | Ämnet är ombedd att stå stilla, med ögonen stängda medan bifogas mätaren med hjälp av en sladd. Fötterna bör vara cirka 10 cm del och händerna i en avslappnad position vid sidan av kroppen. | Ryggsköldens rörelse i mm | Administrationstid: 2 minuter. | ||
| Visuell analog skala (B & L) | Subjektiv bedömning av vakenhet, humör, lugn | Patienter uppmanas att ange hur de mår om ett specifikt tillstånd genom att klicka på en rad 100 mm, flankerad av två motsatta adjektiv (e.g. hängig - vaken). Provet består av 16 artiklar (dvs. linjer). | Resultat mäts i mm, från början av raden till vänster till den punkt där märket produceras av ämnet korsar linjen. Poängen representerar adjektivet på höger sida av linjen (t.ex. en högre poäng på en skala märkt vaken - dåsig indikerar att ämnet känns drowsier). Sammansatta noter för de tre domänerna beräknas: sammansatta poängen för vakenhet består av nio poäng, stämningen i fem och lugn av två. | Administrationstid: 2 minuter. | ||
| Visuellt verbala lärande test | Lärande, kort- och lång sikt minne, hämtning | Ämnen presenteras 30 ord i tre på varandra följande word prövningar, dvs ordet lärande test. Varje prövning avslutas med ett gratis återkallande av de presenterade ord (omedelbar Recall - ett test att bestämma förvärv och konsolidering av information). Cirka 30 minuter efter start av den första rättegången, är ämnet ombedd att minns så många ord som möjligt (fördröjd Recall - detta test åtgärder aktiv hämtning från lång sikt minne). Omedelbart därefter föremål genomgår ett minnestest erkännande, som består av presenterade 15 ord och 15 'distraktorer' (fördröjd erkännande - testa minneslagring). | Per studie registreras en nummer rätt, totalt antal felaktiga och totala antalet dubblar. För erkännande rättegång registreras totalt antal rätt, totalt antal felaktiga och reaktionstid (och SD av RT). | Administrationstid: 10 minuter | ||
| Farmako-EEG | kvantitativa, cerebral EEG-aktivitet | Patienter uppmanas att koppla av och beroende på protokoll håll ögonen öppna eller stängda. | För varje lead (frontal bly: frontal (Fz) - central (Cz), centrala bly: Cz - parietala (Pz), parietala bly: Pz - occipital (Oz)), fast Fourier omvandling analysen utförs för att få summan av amplituderna delta-(2-4 Hz), theta (4-7,5 Hz), alfa-(7,5-13,5 Hz), beta-(13,5-35 Hz) och gamma-(35-48,9 Hz) frekvens spänner | Administrationstid: 4 minuter | ||
Tabell 1: Beskrivning och detaljerna i bedömningarna. Beskrivning av detaljerna i de enskilda provningar, inklusive en beskrivning av den domän som testas, administrationstid och specifikt resultat variabler.
Representative Results
Datoriserat test batteri bedömningarna generera standardiserade och elektroniska datafiler. Se tabell 1 för detaljerna på resultatet värden per test.
Test batteriet används främst i tidig fas klinisk läkemedelsutveckling studier som undersöker effekterna av nya föreningar i jämförelse med en (icke-aktiva) placebo eller (aktiv) jämförande läkemedel. Faktor 'behandling' bör därför övervägas i den statistiska analysen av data. En före dos (dvs, drogfri) bedömning bör utföras för majoriteten av de tester som används i protokollet, för att tjäna som utgångsvärden. VVLT kan endast utföras vid en tidpunkt efter dosering (ofta vid den tid-punkt där koncentrationen av drogen är störst), utan före dos mätning, lärande effekter och inblandning av inlärningsprocessen för före dos och efter dosering olika ordlistor används. Eftersom de flesta tester utförs flera gånger efter drug administration att karakterisera tid-profilen för läkemedelseffekter, övervägas effekten av tid i den statistiska analysen av data.
I protokollet här analyserades resultaten med en blandad modellanalys av kovarians (ANCOVA) med ämnet, ämnet genom behandling och ämne av tid som slumpmässiga effekter; och behandlingen, läsperiod och behandling av tid som fasta effekter. Genomsnittliga utgångsvärdet per test togs som kovariat, som baslinjen mätningar utfördes två gånger för att förhindra förlust av baslinjedata om en av bedömningarna som visade sig vara otillräckligt. Innan du implementerar den blandade modellen, inspekterades data för normalitet av distribution genom Q-Q tomter. Om det behövs skulle data vara log-omvandlad att säkerställa normal fördelning. Analysen görs med hjälp av metoden minst kvadrerade medel (LSM) där, per behandling i analysen en uppskattning av medelvärdet beräknas genom modellen (dvs.LSM). LSM är inte samma som rådata genomsnittet för behandling, eftersom en korrigering för baslinjen ägde rum, och saknade värden var uppskattat av modellen och ingår i analysen.
Analysen presenteras i LSM grafer, som baseras på uppskattningar av analysen och skiljer sig från genomsnittliga grafer utifrån rådata tidsprofilen. Som LSMs inte har standardavvikelser, är grafer gjorda med 95% konfidensintervall felstaplar. För att undvika överbeläggning grafen, endast felstaplar för behandling med det högsta värdet visas och av behandlingen med det lägsta värdet visas ner.
Akut farmakodynamiska effekterna av en enstaka oral dos av mekamylamin, reserpin hydroklorid på 10 mg och 20 mg, en 15-minuters infusion på 0,5 mg Skopolamin hydrobromid och dubbel placebo (oral och intravenös) visas i figur 1 (förändring från baslinjen LSM graf). När VVLT utförs endast en gång efter dosering, VVLT data visas i en traditionell lådagram-mode, med olika lådor per behandling (se figur 2).
Protokollet beskrivs i detta dokument är en del av en större studie beskrivs i publicerad litteratur29,30 och en i pressen publicerade papper. Resultaten beskrivs nedan är ett exempel på resultaten av två datoriserade batteritester, i 12 unga friska män, i en fyra-vägs cross-over design. För ytterligare information om studien, vänligen se Baakman o.a. 30
Som förväntat, var prestanda på adaptiv tracking test (procenten korrekt spåras) påverkas negativt av administrationen av den kolinerga antagonister mekamylamin, reserpin och Skopolamin. Båda de mekamylamin, reserpin 20 mg och 0,5 mg Skopolamin behandlingar avsevärt försämrade poäng jämfört med placebo administrering. Totala behandlingseffekten var F = (3,33) 43,25, p < 0,0001, mekamylamin, reserpin 20 mg beräknat skillnaden var-2.06% korrekt spåras (95% konfidensintervall [CI]:-3.97, -0,15) med en p = 0.0355 och Skopolamin Beräknad skillnaden var -10,4% korrekt spåras (95% konfidensintervall [CI]: 12,4-,-8.39) med p < 0,0001.
När man tittar på den VVLT, administrerad en gång efter dosering på + 3,5 h för omedelbar återkallelse prövningar och + 5 h för den fördröjda och erkännande prövningar, inducerad alla behandlingar sämre prestanda (dvs.mindre ord mindes) om den tredje rättegången mot omedelbar återkallelse och fördröjd recall rättegången (totala behandlingseffekten var F = (3,33) 15.17, p < 0,0001 för tredje omedelbar återkallelse rättegång och F = (3,34) 9,98, p < 0,0001 för fördröjd recall rättegången). De två dosnivåerna av mekamylamin, reserpin visade en dos med effekt i att dosen 20 mg visade en större minskning i totala antalet korrekt erinrade jämfört med placebo än gjorde dosen 10 mg jämfört med placebo. För tredje omedelbar återkallelse rättegång, resultaten är: på genomsnittet -2,7 ord (95% konfidensintervall [CI]: -5,1, -0,3), p = 0.0286 för 10 mg mekamylamin, reserpin, och på genomsnittet -3,6 ord (95% CI: -5,9, -1,4), p = 0,0025 från 20 mg mekamylamin, reserpin administration. För fördröjd recall rättegång, resultaten är: på genomsnittet -3,1 ord (95% konfidensintervall [CI]: 5,8-, -0,4), p = 0.0259 för 10 mg mekamylamin, reserpin, och på genomsnittet -3,8 ord (95% konfidensintervall [CI]: -6,4, -1,2), p = 0.0051 20 mg mekamylamin, reserpin förvaltning. Administration av Skopolamin 0,5 mg visade ännu starkare negativa effekter på ordet recall: på genomsnittet -7,7 ord (95% konfidensintervall [CI]: -10,1, -5,4), p < 0,0001 för tredje omedelbar återkallelse rättegången och på genomsnittet -7,1 ord (95% konfidensintervall intervallet [CI]: -9,8, -4,5), p < 0,0001 för fördröjd recall rättegång, alla jämfört med placebo.
Administrering av Skopolamin hos friska försökspersoner är kända för att inducera stora negativa effekter på kognitiva testresultat, som beskrevs till exempel i en stor studie i 90 friska manliga försökspersoner6. Ovan beskrivna resultaten visar att tester av datoriserade batteriet kunde också visa detta betydande anti kognitiva effekten av 0,5 mg intravenöst administrerat Skopolamin. Administrering av mekamylamin, reserpin rapporterar litteratur att lägre doser upp till 20 mg framkalla negativa effekter på kognitiva test resultat31,32,33, även om den faktiska effekten är mycket mindre jämfört med effekten av Skopolamin30, vilket också framgår av resultaten i detta protokoll.
Dessa resultat visar att testerna från datoriserat test batteriet är känsliga för Visa akut farmakodynamiska effekter efter enda administreringar av de undersökta anti kolinerga läkemedel. Testerna kan skilja mellan administrering av placebo och drog, och mer viktigt, kan skilja mellan den muskarinantagonist Skopolamin och den nicotinic antagonist mekamylamin, reserpin. Dessa effekter visas upprepade gånger i flera tester, framgår av statistiska resultat och liknande grafer med testresultaten (uppgifter som presenteras i Baakman o.a. ( 30).
Figur 1: effekten av placebo, muntliga 10 mg och 20 mg mekamylamin, reserpin och intravenös 0,5 mg Skopolamin på adaptiv tracking test på 12 friska unga män. Tidsförloppet för genomsnittliga värden (och SD för högsta och lägsta betyg) för adaptiv tracking test, mätt vid flera tidpunkter efter drog administrering (vid t = 0), ändra från originalplansdata för 12 friska manliga försökspersoner. Andelen korrekt spåras är presenterade på y-axeln, tidpunkt efter dosering presenteras på x-axeln, med dubbel placebo (oral och intravenös) resultat (grå cirkel), 10 mg mekamylamin, reserpin resultat (magenta fyrkantig), 20 mg mekamylamin, reserpin resultat (grön trianglar) och 0,5 mg Skopolamin (blå diamanter). Denna siffra har ändrats från Baakman o.a. 30 Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 2: effekten av placebo, muntliga 10 mg och 20 mg mekamylamin, reserpin och intravenös 0,5 mg Skopolamin på visuellt verbala lärande test på 12 friska unga män. Boxplot resultaten av VVLT försenad erkännande rättegång (figur till vänster) och tredje omedelbar återkallelse rättegång, med antalet korrekt mindes orden på y-axeln och behandling på x-axeln, för 12 friska manliga försökspersoner. Totala behandlingseffekten visas i det nedre vänstra hörnet, p-värden för enskilda kontraster av behandling jämfört med placebo är avbildade på sätt på asterisker (*). Medianen representeras av den tjocka svarta linjen i rutan. Medelvärdet representeras av röda är '. De grå cirklarna representerar faktiska datapunkter (dvs, observationer). Denna siffra har ändrats från Baakman o.a. 30 Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Discussion
Bevis på farmakodynamiska effekten är nyckeln i tidig fas läkemedelsutveckling, som det motiverar nästa steg att införa ett nytt läkemedel i större antal patienter34. När det gäller droger som utvecklats för att vara aktiva i CNS är det särskilt viktigt att Visa effekter som indikerar inträngning av blod - hjärnbarriären35. Även om en lumbalpunktion efter ett ämne har fått läkemedlet väljs ofta som en proxy för blod - hjärnbarriären penetration, det är en invasiv och betungande teknik och dessutom närvaro av drogen i cerebrospinalvätskan (CSF) är inte lika aktivering av läkemedlet genom att binda till dess hanteringspaketobjekt i hjärnan.
Fas I-studier är traditionellt data-intensiva studier, med flera serier av bedömningar i nära följd, att karakterisera den farmakokinetiska och farmakodynamiska profilen av ett nytt läkemedel. Läkemedel som fungerar i CNS är sannolikt att påverka mer än en neuropsykologisk och neurofysiologisk domän, som olika receptorer finns ofta inte bara i en enda hjärnregionen. De huvudsakliga nikotinreceptorer som är inblandade i kognition är belägna i den prefrontala, motor och entorhinal cortices, och med lägre densitet, i den cingulum och tidsmässiga cortex, thalamus och basala ganglier36. Dessutom ansluts en enda hjärnregionen ofta till flera andra hjärnan regioner37.
Därför, datoriserat test batteri kärnan består av en uppsättning känsliga tester, varav sammansättning kan ändras (dvstester kan läggas till eller tas bort från batteriet) baserat på de beräknade CNS-effekterna, att maximera den positiva resultat. Denna flexibilitet gör att batteriet kan vara lämplig för användning i studier med olika typer av droger, men också i olika populationer. Exempelvis i en studie som undersökte ett nytt läkemedel i en liten grupp av 24 patienter med Huntingtons sjukdom (en neurodegenerativa rörelsestörning), har core test batteriet uppdaterats för att inkludera ett prov på fina motoriska skicklighet (finger tapping test, där i 5 på varandra följande prövningar av 10 s varje, blanksteg behöver utnyttjas med pekfingret av den dominerande handen så snabbt som möjligt), som ett av kännetecknen av Huntingtons sjukdom är störningar i fina motoriska skicklighet38. Mätning av finmotorik ingår inte i core test batteriet, men är av vikt att studera potentiella förändringar i motor fungerar i Huntingtons sjukdom. Dock har core proven var relativt stabila över tid, som anger känsligheten hos batteriet för effekterna av ett stort antal läkemedel.
Antalet tester i batteriet bör hållas koncis att möjliggöra flera testa följande Läkemedelslära, där testet sessioner bör planeras så att de (förmodade) farmakokinetiska profilen av ett läkemedel är tätt följt. Detta resulterar i information om farmakodynamiska effekten sammanföll med farmakokinetiska processer såsom absorption, maximal koncentration och eliminering av läkemedlet, information som kan kombineras i en farmakokinetisk-farmakodynamisk modell, som var också utvecklat för det protokoll som beskrivs i detta papper29.
I vissa fall kan är den exakta verkningsmekanismen för ett prövningsläkemedel förening ännu inte helt förstått från studier på djur. Under de senaste två decennierna har core tester från datoriserade batteriet använts för att karakterisera profilen av effekterna av ett stort antal olika prövningsläkemedel men också registrerade läkemedel där verkningsmekanismen är känd. Detta har resulterat i en databas över läkemedel specifika profiler, där för olika droger med samma verkningsmekanismen, jämförbara test batteri profiler observeras3. Detta möjliggör profilen av ett nytt läkemedel kan jämföras till profilerna av föreningar som kallas verkningsmekanismen, och om en likhet finns detta kunde ge inblick i verkningsmekanismen av prövningsläkemedel föreningen. Det faktum att jämförbara test profiler har identifierats för olika föreningar med en liknande verkningsmekanism ger starka bevis för känsligheten av core proven av test batteriet för CNS läkemedelseffekter.
Potentialen för repeterbarhet under en kort tid efter administrering av läkemedlet är avgörande för att lyckas med ett batteri som datoriserat test batteriet beskrivs i detta dokument. CNS påverkas emellertid av både endogena och exogena faktorer, att därmed ändra försökspersonens test prestanda39. Detta belyser vikten av standardisering av villkoren i testmiljön, tillsammans med andra angående specifika faktorer. De exakta villkoren skall upprätthållas under genomförandet av testerna bör anges i studieprotokollet och enhetligt biföll i alla ämnen under hela studien. Belysning och rumstemperatur bör hållas konstant under testperioden och mängden distraktion (buller, flera personer i rummet under provning, etc.) bör hållas till ett minimum. Andra faktorer som skulle kunna kontrolleras är vissa aspekter av livsstilen ämnen, såsom dygnsrytm, vila och trötthet, intag av viss typ av mat och dryck, och användning av psykoaktiva ämnen.
Dessutom är det ett känt faktum att neuropsykologiska testresultat kan påverkas av praxis eller lärande effekter40, särskilt minne tester som story och ordet lista lärande41 (t.ex., VVLT test). Därför bör särskild uppmärksamhet på fördelas till antalet träningspass och testexekvering.
Andra standardiserade, datoriserat test batterier har utvecklats och används allmänt i läkemedelsutveckling, med de som beskrivs i Egerhazi et al. 22 och Underwood o.a. 23 att vara bland de mest använda i kliniska prövningar. Som tidigare nämnts, datoriserat test batteriet beskrivs i skiljer aktuella papperet sig från dessa system i att det också omfattar mätningar av neurofysiologiska bedömningar (t.ex., Pupillometri, ögonrörelser, EEG) med hjälp av lätt tillägg på datorn, förutom de mer traditionella neuropsykologiska testerna t ex n-back test (beskrivs i Alvarez-Jimenez o.a. 29). andra system är emellertid bärbara datorer, vilket gör tester på flera platser genomförbart. Utformningen av datoriserat test batteriet utvecklats av CHDR lämpar sig för närvarande inte för enkel transport mellan platser. En mer portabel version (dvs, laptop) har utformats och valideras för närvarande. Detta skulle möjliggöra för testning i multicenter kliniska prövningar och möjligen även hemma hos, till exempel patienter som inte kan besöka till forskningen institute på grund av rörelsehinder.
Datoriserade batteriet är en flexibel batteri, i den meningen att andra neuropsykologiska eller fysiologiska tester som har visat sig vara känsliga för CNS läkemedelseffekter kan införlivas i systemet. Event-relaterade potentialer (ERPs)42 är ett färskt exempel på denna process: ERPs vinner intresset för klinisk forskning och efterfrågan för införande av tester mäter olika ERPs i kliniska prövningar växer. Pågående validering av ERPs för genomförandet i datoriserat test batteriet utförs för närvarande på CHDR.
Sammanfattningsvis syftar standardiserad, datoriserad test batteriet i neuropsykologisk och neurofysiologisk bedömningar som beskrivs i detta dokument till att undersöka farmakodynamiska effekter av CNS-aktiva läkemedel i tidig fas läkemedelsutveckling. Core proven har tillförlitligt och upprepade gånger visat sig vara känsliga för CNS-effekter, som anger genomträngningen av blod-hjärnbarriären och farmakologiska aktivering av målet platser i CNS.
Disclosures
Författarna har något att avslöja.
Acknowledgments
Författarna har inga bekräftelser.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| NeuroCart general computer hardware | |||
| Amplicon Impact E70 (=computer) | |||
| Medical insulation transformer | Thalheimer Trenntransformator | ERT 230/23/6G | |
| 24 inch widescreen | DELL | U2412M | for subject |
| PS2 Mouse | DELL | for subject | |
| PS2 Keyboard | DELL | for subject | |
| Photocamera | Canon | EOS 1100D | |
| EOS utility program | Canon | N.A. | photocamera software |
| 17 inch computer screen (research assistant) | DELL | 1708FP monitor | for research assistant |
| USB keyboard (research assistant) | DELL | for research assistant | |
| USB mouse (research assistant) | DELL | for research assistant | |
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| NeuroCart general computer software | |||
| Windows 7 or higher | Microsoft | ||
| E-prime 2.0 | Psychology Software Tools, Inc. (PST) | N.A. | every test has a custom, internally validated script |
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| EEG and eye electrodes hardware | |||
| Grass series Amplifier Systems | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15LT | amplifier for EEG electrodes |
| Quad, wide-band, high-gain, programmable AC amplifier | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15A54 | part of the 15LT ampyfier |
| Quad, high-gain, programmable AD amplifier | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15A94 | |
| Bioelectric Input Box, Electrode Board Model BIPOLA | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15LT | input box for electrodes |
| Electrode Impedance Meter | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | F-EZM5 | |
| A/ D converter | Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, UK | 1401 Mk1 and Mk2 | |
| Gold electrodes | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | Fx-E5GH | EEG electrodes |
| Ambu ECG electrodes | BlueSensor | N-OO-s/25 | Eye electrodes |
| EC2 cream | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | N.A. | electrode cream |
| Nuprep | Weaver and Company | N.A. | Skin prep gel |
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| EEG and eye electrodes software | |||
| Grass link 15 software | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | N.A. | |
| Spike 2 | Cambridge Electronic Design Limited | N.A. | every test has a custom, validated script |
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Adaptive tracking materials (hard and software) | |||
| Adaptive tracking joystick | Job Kneppers Ontwerp en Realisatie B.V., Delft. | N.A. | custom built |
| TrackerUSB | Kevin Hobbs, CarbisDesign, UK | N.A. | Adaptive tracking software |
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Bodysway hardware | |||
| Posturograph | Sentech BV | Celesco SP2 -50 | |
| Medical insulation transformer | Thalheimer Trenntransformator | ERT 230/23/6G | |
| Grass series Amplifier Systems | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15LT | |
| Quad, wide-band, high-gain, programmable AC amplifier | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15A54 | |
| Quad, high-gain, programmable AD amplifier | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15A94 | |
| Bioelectric Input Box, Electrode Board Model BIPOLA | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15LT |
References
- Alavijeh, M. S., Chishty, M., Qaiser, M. Z., Palmer, A. M. Drug metabolism and pharmacokinetics, the blood-brain barrier, and central nervous system drug discovery. NeuroRx. 2 (4), 554-571 (2005).
- Peck, C. C. Postmarketing drug dosage changes. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 12 (5), 425-426 (2003).
- Groeneveld, G. J., Hay, J. L., Van Gerven, J. M. Measuring blood-brain barrier penetration using the NeuroCart, a CNS test battery. Drug Discov Today Technol. 20, 27-34 (2016).
- Zuiker, R. G., et al. NS11821, a partial subtype-selective GABAA agonist, elicits selective effects on the central nervous system in randomized controlled trial with healthy subjects. J Psychopharmacol. 30 (3), 253-262 (2016).
- Chen, X., et al. Pharmacodynamic response profiles of anxiolytic and sedative drugs. Br J Clin Pharmacol. 83 (5), 1028-1038 (2017).
- Liem-Moolenaar, M., et al. Pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships of central nervous system effects of scopolamine in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol. 71 (6), 886-898 (2011).
- Baloh, R. W., Sills, A. W., Kumley, W. E., Honrubia, V. Quantitative measurement of saccade amplitude, duration, and velocity. Neurology. 25 (11), 1065-1070 (1975).
- Bittencourt, P. R., Wade, P., Smith, A. T., Richens, A. Benzodiazepines impair smooth pursuit eye movements. Br J Clin Pharmacol. 15 (2), 259-262 (1983).
- Bowdle, T. A., et al. Psychedelic effects of ketamine in healthy volunteers: relationship to steady-state plasma concentrations. Anesthesiology. 88 (1), 82-88 (1998).
- Bond, A., Lader, M. The use of analogue scales in rating subjective feelings. Br J Med Psychol. 47 (3), 211-218 (1974).
- Borland, R. G., Nicholson, A. N. Visual motor co-ordination and dynamic visual acuity. Br J Clin Pharmacol. 18, Suppl 1. 69S-72S (1984).
- de Haas, S. L., et al. The pharmacokinetic and pharmacodynamic effects of SL65.1498, a GABA-A alpha2,3 selective agonist, in comparison with lorazepam in healthy volunteers. J Psychopharmacol. 23 (6), 625-632 (2009).
- van Steveninck, A. L., et al. The sensitivity of pharmacodynamic tests for the central nervous system effects of drugs on the effects of sleep deprivation. J Psychopharmacol. 13 (1), 10-17 (1999).
- van Steveninck, A. L., et al. Pharmacodynamic interactions of diazepam and intravenous alcohol at pseudo steady state. Psychopharmacology (Berl). 110 (4), 471-478 (1993).
- Zoethout, R. W., Delgado, W. L., Ippel, A. E., Dahan, A., van Gerven, J. M. Functional biomarkers for the acute effects of alcohol on the central nervous system in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol. 71 (3), 331-350 (2011).
- de Visser, S. J., van der Post, J., Pieters, M. S., Cohen, A. F., van Gerven, J. M. Biomarkers for the effects of antipsychotic drugs in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol. 51 (2), 119-132 (2001).
- Dumont, G. J., de Visser, S. J., Cohen, A. F., van Gerven, J. M., Biomarker Working Group of the German Association for Applied Human, P. Biomarkers for the effects of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol. 59 (5), 495-510 (2005).
- Zuurman, L., Ippel, A. E., Moin, E., van Gerven, J. M. Biomarkers for the effects of cannabis and THC in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol. 67 (1), 5-21 (2009).
- van Steveninck, A. L., et al. Effects of intravenous temazepam. I. Saccadic eye movements and electroencephalogram after fast and slow infusion to pseudo steady state. Clin Pharmacol Ther. 55 (5), 535-545 (1994).
- van Steveninck, A. L., et al. A comparison of the sensitivities of adaptive tracking, eye movement analysis and visual analog lines to the effects of incremental doses of temazepam in healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther. 50 (2), 172-180 (1991).
- van Steveninck, A. L., et al. Effects of temazepam on saccadic eye movements: concentration-effect relationships in individual volunteers. Clin Pharmacol Ther. 52 (4), 402-408 (1992).
- Egerhazi, A., Berecz, R., Bartok, E., Degrell, I. Automated Neuropsychological Test Battery (CANTAB) in mild cognitive impairment and in Alzheimer's disease. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 31 (3), 746-751 (2007).
- Underwood, J., et al. Associations between cognitive impairment and patient-reported measures of physical/mental functioning in older people living with HIV. HIV Med. 18 (5), 363-369 (2017).
- Jones, S., Sudweeks, S., Yakel, J. L. Nicotinic receptors in the brain: correlating physiology with function. Trends Neurosci. 22 (12), 555-561 (1999).
- Levin, E. D., McClernon, F. J., Rezvani, A. H. Nicotinic effects on cognitive function: behavioral characterization, pharmacological specification, and anatomic localization. Psychopharmacology (Berl). 184 (3-4), 523-539 (2006).
- Kulshreshtha, A., Piplani, P. Current pharmacotherapy and putative disease-modifying therapy for Alzheimer's disease. Neurol Sci. 37 (9), 1403-1435 (2016).
- Ebert, U., Kirch, W. Scopolamine model of dementia: electroencephalogram findings and cognitive performance. Eur J Clin Invest. 28 (11), 944-949 (1998).
- Webster, J. C., et al. Antagonist activities of mecamylamine and nicotine show reciprocal dependence on beta subunit sequence in the second transmembrane domain. Br J Pharmacol. 127 (6), 1337-1348 (1999).
- Alvarez-Jimenez, R., et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral mecamylamine - development of a nicotinic acetylcholine receptor antagonist cognitive challenge test using modelling and simulation. J Psychopharmacol. 31 (2), 192-203 (2017).
- Baakman, A. C., et al. An anti-nicotinic cognitive challenge model using mecamylamine in comparison with the anti-muscarinic cognitive challenge using scopolamine. Br J Clin Pharmacol. , (2017).
- Newhouse, P. A., Potter, A., Corwin, J., Lenox, R. Acute nicotinic blockade produces cognitive impairment in normal humans. Psychopharmacology (Berl). 108 (4), 480-484 (1992).
- Newhouse, P. A., Potter, A., Corwin, J., Lenox, R. Age-related effects of the nicotinic antagonist mecamylamine on cognition and behavior. Neuropsychopharmacology. 10 (2), 93-107 (1994).
- Thompson, J. C., Stough, C., Ames, D., Ritchie, C., Nathan, P. J. Effects of the nicotinic antagonist mecamylamine on inspection time. Psychopharmacology (Berl). 150 (1), 117-119 (2000).
- Miller, R., et al. How modeling and simulation have enhanced decision making in new drug development. J Pharmacokinet Pharmacodyn. 32 (2), 185-197 (2005).
- Mikitsh, J. L., Chacko, A. M. Pathways for small molecule delivery to the central nervous system across the blood-brain barrier. Perspect Medicin Chem. 6, 11-24 (2014).
- Paterson, D., Nordberg, A. Neuronal nicotinic receptors in the human brain. Prog Neurobiol. 61 (1), 75-111 (2000).
- Li, Y., Richardson, R. M., Ghuman, A. S. Multi-Connection Pattern Analysis: Decoding the representational content of neural communication. Neuroimage. , (2017).
- Rao, A. K., Gordon, A. M., Marder, K. S. Coordination of fingertip forces during precision grip in premanifest Huntington's disease. Mov Disord. 26 (5), 862-869 (2011).
- Taylor, L., Watkins, S. L., Marshall, H., Dascombe, B. J., Foster, J. The Impact of Different Environmental Conditions on Cognitive Function: A Focused Review. Front Physiol. 6, 372 (2015).
- Goldberg, T. E., Harvey, P. D., Wesnes, K. A., Snyder, P. J., Schneider, L. S. Practice effects due to serial cognitive assessment: Implications for preclinical Alzheimer's disease randomized controlled trials. Alzheimers Dement (Amst). 1 (1), 103-111 (2015).
- Gavett, B. E., et al. Practice Effects on Story Memory and List Learning Tests in the Neuropsychological Assessment of Older Adults. PLoS One. 11 (10), e0164492 (2016).
- Luck, S. J. Direct and indirect integration of event-related potentials, functional magnetic resonance images, and single-unit recordings. Hum Brain Mapp. 8 (2-3), 115-201 (1999).
