Summary
Convalidati computerizzata batteria di test neuropsicologici e neurofisiologici è utilizzata per studiare effetti farmacodinamici sul sistema nervoso centrale di recente sviluppati farmaci in sviluppo di fase in anticipo. Per dimostrare la batteria di test, gli effetti acuti di Mecamilamina e l'inversione di questi effetti di due farmaci agonisti sono descritti.
Abstract
Indagando i potenziali effetti farmacodinamici in una fase in anticipo di ricerca di farmaci del sistema nervoso centrale (SNC) possa fornire informazioni preziose per l'ulteriore sviluppo di nuovi composti. Una batteria computerizzata e accuratamente validata di test neuropsicologici e neurofisiologici ha dimostrata di essere sensibile per rilevare effetti farmaco-indotta di molteplici composti nuovi ed esistenti. La batteria di test copre i principali domini CNS, che hanno dimostrati di rispondere agli effetti del farmaco e possono essere somministrati ripetutamente dopo la somministrazione del farmaco per caratterizzare il profilo di concentrazione-effetto di un farmaco.
I test standard della batteria sono movimenti saccadici degli occhi, movimenti oculari di inseguimento regolare, la scala analogica visiva (VAS) di Bowdle, Bond e Lader VAS, ondeggiamento del corpo, rilevamento adattiva, visual apprendimento verbale e l'elettroencefalografia quantitativa (qEEG). Tuttavia, la batteria di test è adattiva in natura, vale a dire che può essere composta e regolata con i test in forma di esaminare le classi di farmaci specifici, o anche specifici recettori.
Che mostrano gli effetti di nuovi farmaci colinergici, progettati per avere un risultato pro-conoscitivo è stato difficile. Il modello della sfida farmacologico è uno strumento per primo prova di farmacologia. Qui, un farmaco commercializzato viene utilizzato per indurre sintomi di malattia-come temporanei e reversibili in soggetti sani, tramite un meccanismo farmacologico correlati alla malattia che è la destinazione come indicazione per il nuovo composto. La batteria di test è stata implementata per studiare il potenziale della Mecamilamina di antagonista del recettore nicotinico per essere utilizzato come un modello di sfida per disfunzione colinergica, come visto nei disordini neurodegenerative.
Un peggioramento dei punteggi in un modo dipendente dalla dose sul test di apprendimento verbale visual (VVLT; un test per le capacità di apprendimento e memoria) e il test di rilevamento adattiva (una misura di controllo di visuomotor e l'eccitazione), in particolare, ha mostrato che la batteria di test è sensibile per risultati effetto farmacodinamico acuta dopo la somministrazione di farmaci anti-colinergici.
Introduction
Con aspettativa di vita in costante aumento nell'ultimo secolo la prevalenza e l'incidenza delle malattie del cervello di invecchiamento, quali demenza e altri processi neurodegenerativi, anche crescere. In parallelo, si amplia pertanto lo sviluppo di nuovi farmaci per il trattamento di queste malattie. Tuttavia, molti nuovi farmaci destinati ad essere attivo nel SNC non riuscire a raggiungere il mercato dovuti alla mancanza di effetti centrali o effetti collaterali indesiderati in fasi successive di sviluppo del farmaco1. Nella fase tradizionale 1 Studi gli obiettivi sono di ottenere informazioni sulla farmacocinetica, vale a dire l'effetto che il corpo umano ha sulla droga (per esempio da metabolizzare), così come la sicurezza e la tollerabilità del nuovo farmaco. Inizio prova di effetto farmacodinamico (l'effetto che il farmaco ha sul corpo), tuttavia, può essere ancora più importante nelle decisioni su muovendo in avanti nello sviluppo clinico di un composto nuovo e può contribuire ad evitare errate decisioni con conseguenze al più tardi fasi dello sviluppo di processo2.
Negli ultimi due decenni, il centro per la ricerca di droga umana (CHDR) ha sviluppato una batteria di test computerizzato di misurazioni neuropsicologici e neurofisiologici sensibili agli effetti di CNS di farmaci. Questa batteria di test viene utilizzata più volte nel corso della giornata per misurare gli effetti farmacodinamici di un nuovo composto. Quindi fornisce la prova della capacità del farmaco di avere l'effetto desiderato, per penetrare la barriera emato - encefalica ed entrare il cervello, o la mancanza della stessa3. Inoltre, i risultati della prova batteria potrebbero fornire informazioni sul meccanismo di azione di un composto come singoli test corrispondono a specifici domini di CNS droga-sensible a reagire. Ad esempio, se gli effetti del nuovo farmaco si vedono sul labirinto apprendimento test, che è un test per la memoria di lavoro visuospaziale, questo potrebbe indicare che il farmaco agisce sui recettori nelle parti del cervello coinvolte nella memoria di lavoro visuospaziale. Inoltre, la batteria di test è utilizzata per schermare per gli effetti collaterali di CNS per composti che non sono progettati per lavorare nel SNC, e dove l'attivazione CNS deve essere esclusa.
La batteria di test è costituita da un gran numero di test cognitivi e neurofisiologici, che hanno dimostrato di essere sensibile per rilevare effetti farmacodinamici di CNS farmaci attivi3,4,5,6. La batteria di test di base comprende sei domini neuropsicologici: funzionamento esecutivo, attenzione, memoria, visuomotorie funzionamento o coordinamento, capacità motorie e gli effetti della droga soggettiva. I test di base sono: occhio saccadici movimento7, inseguimento regolare movimento dell'occhio,8, il VAS Bowdle9, il Bond e Lader VAS10, ondeggiamento del corpo, rilevamento adattiva11, visual apprendimento verbale12e qEEG, che coprire i principali domini cognitivi e neurofisiologici menzionati in precedenza. Questi test hanno dimostrati di essere in grado di misurare i cambiamenti nelle funzioni di CNS a seguito della somministrazione di diversi tipi e classi di farmaci (Vedi sotto). La batteria può essere somministrata ripetutamente (fino a 12 volte in seguito a somministrazione di droga) a causa del tempo di amministrazione totale 30-min, che è essenziale per caratterizzare il profilo di concentrazione-effetto di un farmaco. La batteria di test può essere ampliata e regolata con diversi test in forma di esaminare le classi di farmaci specifici, o anche specifici recettori. La batteria di test è stata validata in una vasta gamma di farmaci che agiscono su diversi sistemi di CNS (ad es., benzodiazepine, antipsicotici, etanolo e cannabis12,13,14,15 ,16,17,18,19,20,21) per essere in grado di dimostrare in modo affidabile la droga correlati effetti sul SNC.
Mentre altri computerizzata prova batterie esistono (descritto ad esempio in Egerhazi et al. 22 e Underwood et al. 23) e sono ampiamente utilizzati negli studi clinici, la batteria di test descritta in questo documento si distingue come include non solo le prove neuropsicologiche come il VVLT e la VASs, ma anche misure neurofisiologiche (ad es., EEG, del movimento di occhio prove), coniugando aspetti diversi del cervello funzionante in un test batteria e riflettere meglio la natura multimodale del comportamento cognitivo. Inoltre, come la batteria di test è informatizzata, i risultati del test vengono generati elettronicamente. In questo modo i valori di risultato che sono la stessa cosa quando utilizzato in studi diversi da personale di ricerca differenti, permettendo per la standardizzazione dei risultati, così come i valori che sono meno soggetto a errori rispetto al gol a mano. I file di risultato possono essere facilmente caricati nei sistemi di database elettronico e possono essere utilizzati per generare rapporti semestrali gli effetti farmacodinamici di nuovi farmaci entro un giorno.
C'è almeno una classe di farmaci dove inizio prova dell'effetto farmacologico nel cervello è stato difficile; i farmaci colinergici (pro). Acetilcolina è uno dei principali neurotrasmettitori del sistema nervoso e ha dimostrato di giocare un ruolo chiave nella cognizione, in particolare nei processi quali apprendimento e memoria24,25. Di conseguenza, la disfunzione colinergica è indicata per essere alla base di processi neurodegenerativi come il morbo di Alzheimer26. Nuovi composti progettati per migliorare le funzioni cognitive, quali gli agonisti specifici dei recettori nicotinici e muscarinici, ora entrando in studi clinici.
Come gli studi di fase precoce sono di solito eseguiti in soggetti sani, spesso giovani, che cognitivamente operare ad un livello normale, è difficile studiare o anche mostrare la prova di effetto farmacodinamico di un nuovo farmaco destinato a trattare il declino conoscitivo in pazienti con una malattia di il cervello.
Il nostro gruppo ha quindi sviluppato uno strumento che può essere utilizzato per la dimostrazione di prova iniziale di farmacologia di un nuovo farmaco: il modello della sfida farmacologico. Un farmaco già approvato e commercializzato viene utilizzato per indurre sintomi di malattia-come temporanei e reversibili in soggetti sani, tramite un meccanismo farmacologico correlati alla malattia che è la destinazione come indicazione per il nuovo composto. Nella maggior parte dei casi questo effetto è un effetto collaterale indesiderato della droga, derivanti dall'attivazione dei recettori in una posizione diversa nel corpo umano rispetto al sito dove il farmaco è destinato a lavorare. Ad esempio, la scopolamina di antagonista del recettore muscarinico è utilizzata per il trattamento di nausea e vomito a causa di cinetosi. Effetti collaterali derivanti da inimicarsi i recettori muscarinici dell'acetilcolina nel cervello sono gli effetti anti-cognitivi quali ridotta attenzione e la memoria che assomiglia il deficit visto nel morbo di Alzheimer27.
Poiché la scopolamina viene utilizzato come un modello di sfida muscarinici per indurre Alzheimer-like, ancora provvisorio, effetto cognitivo in soggetti sani27, CHDR ha sviluppato e validato un modello farmacologico sfida con Mecamilamina. Mecamilamina è un non-competitiva nicotinico dell'acetilcolina recettore antagonista28 che si traduce in disfunzione colinergica, vale a dire, deficit cognitivi transitori, in giovani maschi sani29,30.
Quanto sopra menzionato la batteria di test computerizzato è stata usata per studiare il potenziale dei livelli di dose diversa di Mecamilamina per mostrare gli effetti sui test neurofisiologici e cognitivi. L'aspettativa era che all'aumentare della dose, gli effetti sulle diverse prove aumenterebbe anche. Successivamente questi effetti sono stati collegati le concentrazioni plasmatiche del farmaco, con conseguente rapporto (farmacocinetica e farmacodinamica) effetti di concentrazione del plasma di Mecamilamina29.
I test incorporati nella progettazione di questo studio sono stati scelti in base sugli effetti attesi noti dalla letteratura e il meccanismo di azione di Mecamilamina sui recettori nicotinici farmacologico:
Test di rilevamento adattiva:
Si tratta di un compito di inseguimento-tracking, per la misura della coordinazione visuomotoria e attenzione sostenuta. Un cerchio di dimensioni conosciute si muove in modo casuale su uno schermo. Il soggetto deve cercare di mantenere un punto all'interno del cerchio commovente azionando un joystick. Se questo sforzo ha successo, aumenta la velocità del movimento cerchio. Al contrario, la velocità diminuisce se il soggetto non può mantenere il punto all'interno del cerchio. Contrariamente ai metodi di rilevamento non adattivo, questo conduce ad una sfida costante e adattata individualmente durante tutta la procedura. Il test di rilevamento adattiva utilizzato è stato sviluppato dalla Hobbs & Strutt, secondo le specifiche di Borland e Nicholson11.
Regolari di inseguimento e test di movimento di occhio saccadici:
L'uso di un computer per la misurazione dei movimenti oculari saccadici e regolari di inseguimento è stata originariamente descritta da Baloh et al. 7e per inseguimento regolare di Bittencourt et al. 8ed è stato ampiamente convalidato presso CHDR da Van Steveninck et al. 19 , 20 , 21 il soggetto è tenuto a seguire una sorgente di luce con gli occhi, che si muove orizzontalmente su uno schermo a distanza di 58 cm. La sorgente luminosa si muove continuamente per la misura di inseguimento regolare e salta da un lato per la misurazione dei movimenti oculari saccadici.
VASs:
Valutazione delle sensibilità soggettive di vigilanza, l'umore e pacatezza è stata eseguita utilizzando un insieme di 16 linee analogiche visual come descritto da Norris (1971) e Bond e Lader10. Punteggi analogici visivi si basano sulla capacità dei soggetti di semi-quantificare uno stato soggettivo. Visual linee analogiche costituiti da segmenti di linea di 10 cm. Il soggetto è presentato con 16 linee, 1 alla volta, sullo schermo del computer. Alle due estremità della linea, due opposte parole che rappresentanti Stati d'animo (ad es., felice, triste, tesa – rilassati) sono presentati. Soggetti mettete una spunta su un punto sulla linea che meglio rappresenta il loro stato soggettivo, corrispondente alla condizione testata. Il risultato è una distanza (mm) calcolata dal marchio sulla linea.
Ondeggiamento del corpo:
Una stringa che proviene da un potenziometro, che è incorporato nel computer della batteria di test, viene utilizzata per misurare la stabilità posturale in un unico piano mentre il soggetto si trova ancora con gli occhi chiusi (descritto nel de Haas et al. 12).
VVLT:
Il VVLT è un test di apprendimento e la memoria di parola, descritto più dettagliatamente in de Haas et al. 12 soggetti vengono presentati con una serie di 30 parole, uno sullo schermo del computer. Le parole devono essere pronunciate e ricordato. Ci sono tre prove di richiamo immediato, uno in ritardo richiamo libero prova (cioè, senza presentazione delle parole dopo circa 20 min) e una prova di riconoscimento.
Pharmaco-elettroencefalogramma:
Per standard pharmaco-elettroencefalogramma, gli elettrodi sono limitati per i cavi sagittale (Fz, Cz, Pz e Oz), due elettrodi per la registrazione di movimenti oculari (canthi esterni) e un elettrodo di terra posizionato 2 cm sopra il nasion. Modifiche nell'ampiezza delle seguenti bande di frequenza sono quantificate da analisi di spettro (cioè, fast Fourier transformation): ß-banda (13,5-35 Hz), γ-banda (35-48,9 Hz), α-banda (7,5-13,5 Hz) e θ- e δ-bande (7,5 Hz o meno).
Protocol
Ogni studio indipendente utilizzando questa batteria di test è stato approvato dai comitati etici indipendenti, vale a dire sia 'etica medica Comitato del Leiden University Medical Center', Leida, Paesi Bassi, o il ' Stichting Beoordeling Ethiek Biomedisch Onderzoek, Assen, Paesi Bassi.
1. Le valutazioni di batteria di Test computerizzato
Nota: La batteria di test dovrebbe essere attuata sotto condizioni controllate (ad es., intensità della luce, temperatura e rumore di fondo) per minimizzare l'influenza dei fattori esogeni sui risultati del soggetto. Prove che possono essere eseguite ripetutamente devono essere somministrati almeno una volta prima della somministrazione del farmaco per servire come linea di base. La Tabella materiali fornisce una panoramica dei materiali e delle attrezzature della batteria di test.
- Test di rilevamento adattiva
- Accendere l'alimentazione del computer test batteria e accendere il computer e schermi.
- Il soggetto di fronte gli schermo del computer (oggetto) ed il joystick del sedile.
- Verificare quale sia la mano del soggetto preferita e regolare di conseguenza il joystick.
- Istruire il soggetto a tenere il joystick come una penna, con il braccio appoggiato sul tavolo.
- Avviare lo script di test tramite il programma installato.
- Compilare le richieste specifiche come soggetto e numero di studio.
- Eseguire il test facendo clic su 'start' sulla schermata assistente di prova.
- Monitorare le prestazioni del soggetto sulla schermata assistente di prova e incoraggiare il soggetto per mantenere il cerchio attorno al punto, se il soggetto non può superare il fattore di difficoltà 2.
- Movimenti oculari saccadici e pursuit liscio test
Nota: Gli elettrodi del movimento di occhio va collegati ai siti specificati nel protocollo di studio clinico basato sul sistema di 10-20 della Federazione internazionale delle società per elettroencefalografia e neurofisiologia clinica.- Identificare il canthus esterno dell'occhio destro (cioè, l'angolo all'estremità esterna della fenditura tra le palpebre).
- Ripetere questa procedura per l'occhio sinistro.
- Identificare il luogo per l'elettrodo di terra 2 cm sopra nasion (cioè, la radice del naso).
- Strofinare accuratamente i siti degli elettrodi occhio utilizzando una gel per misurazione bioelettrica di pulizia della pelle di cotone-wipe (Vedi punto 3.1) per diminuire l'impedenza della pelle e utilizzare un bastoncino di cotone-wisp.
- Fare attenzione a non carteggiare la pelle, ma non strofinare troppo morbidamente. Pulire il residuo di gel con una garza.
- Applicare gli elettrodi autoadesivi tre presso i siti preparati.
- Collegare i cavi per gli elettrodi di occhio. Metti la mano dietro il pulsante di stampa dell'elettrodo per evitare di spingere la pelle.
- Dirigere i fili lungo le orecchie sopra la spalla del soggetto per evitare che i fili d'attaccatura davanti agli occhi.
- Inserire i tre fili nel misuratore di impedenza dell'elettrodo.
- Verificare l'impedenza sul display: se l'impedenza è oltre 5 kΩ, controllare la qualità dell'elettrodo-attaccamento.
- Collegare il soggetto per il sistema di misurazione del movimento di occhio inserendo il telefector tutti gli elettrodi e il cavo all'amplificatore.
- Istruire il soggetto per posizionare la testa sul poggiatesta e rilassarsi, a seguire la luce sullo schermo spostando gli occhi e di non muovere la testa.
- Avviare lo script di test tramite il programma installato. Compilare le richieste specifiche come soggetto e numero di studio.
- Avviare il test premendo la barra spaziatrice al momento l'istruzione 'andare' sulla schermata assistente di prova.
- Bond e Lader VAS
- Istruire il soggetto a segnare come si sentono attualmente utilizzando il mouse per segnare la linea analogica visiva presentata sullo schermo.
- Indicare il soggetto che i punti più estremi sulla linea rappresentano la sensazione più estrema che si possa immaginare.
- Avviare lo script di test tramite il programma installato. Compilare le richieste specifiche come soggetto e numero di studio.
- Istruire il soggetto per avviare il test cliccando con il mouse.
- Ondeggiamento del corpo
Nota: Soggetti devono indossare scarpe piatte durante questo test. Senza istruzioni o altri stimoli sono presentati sullo schermo del computer.- Chiedere al soggetto di stare davanti al computer, con una distanza tra i piedi di circa 10 cm e braccia lungo il corpo.
- Fissare il filo che proviene dal potenziometro incorporato nel test batteria computer sulla vita del volontario (ad es., la cintura o pantaloni) utilizzando la clip alla fine della stringa.
- Regolare l'altezza della tabella con il computer su di esso fino a quando la stringa è orizzontale; la deviazione massima di 5 ° è accettabile. Chiedere al soggetto di chiudere gli occhi.
- Avviare lo script di test tramite il programma installato. Compilare le richieste specifiche come soggetto e numero di studio.
- Avviare il test facendo clic su 'Avvia corpo ondeggiare sessione di campionamento' sullo schermo del computer di prova dell'assistente.
- VVLT
Nota: I volontari non sono ammessi a scrivere le parole in qualsiasi momento durante la procedura di prova tutta.- Indicare il soggetto che durante la seguente presentazione automatica (visiva) delle parole, il soggetto dovrebbe denominare le parole quando appaiono e li ricordo e che alla fine dell'elenco, tutte le parole che vengono richiamate deve essere denominata, ogni parola una sola volta.
- Avviare lo script di test tramite il programma installato. Compilare le richieste specifiche come soggetto e numero di studio.
- Chiedere al soggetto di leggere le istruzioni visualizzate sullo schermo.
- Dire il soggetto che il test inizia quando il soggetto preme la barra spaziatrice.
- Registrare le parole ha ricordate (giusto, sbagliato, e parole menzionato più volte) cliccando sulle parole richiamati sulla schermata assistente di prova.
- Pharmaco-elettroencefalogramma
Nota: Gli elettrodi devono essere collegati a siti specificati nel protocollo, e posizioni si basano sul sistema 10-20 della Federazione internazionale delle società per elettroencefalografia e neurofisiologia clinica.- Misurare e identificare l'esatta posizione degli elettrodi sulla testa del soggetto.
- Strofinare accuratamente il sito utilizzando un bastone di panno di cotone e pelle gel detergente per diminuire l'impedenza della pelle. Fare attenzione a non carteggiare la pelle, ma non strofinare troppo morbidamente.
- Stare dietro al soggetto e collegare gli elettrodi ai siti puliti. Lavorare da dietro in avanti.
- Rimetta il cappuccio dell'elettrodo attraverso la casella con pasta e spazzare via il resto colpendo il tappo lungo il bordo della casella.
Nota: Il tappo deve essere riempito completamente, ma non sovraccaricato di Incolla. - Premere l'elettrodo sul sito purificato attraverso la diffusione dei capelli del cuoio capelluto, se necessario. Spingere l'elettrodo sulla pelle e fare attenzione che i capelli come piccolo come possibile sono sotto l'elettrodo.
- Mettere il filo dell'elettrodo sopra la spalla del soggetto in giro del soggetto.
- Utilizzare un piccolo pezzo di capelli per fissare l'elettrodo con la pasta (che appare dall'apertura della PAC elettrodo) e un ulteriore pezzo di capelli (ad angolo retto per l'altro pezzo) con qualche pasta per correggere ulteriormente l'elettrodo alla pelle.
- Verificare se le impedenze elettrodo sono di sotto 5 kΩ e regolare se necessario.
- Utilizzare il nastro per aggregare i fili e di fissarsi il bundle per i vestiti del soggetto.
- Collegare i cavi degli elettrodi all'apparecchio di controllo.
- Aprire il programma di EEG sul computer.
- Istruire il soggetto a rilassarsi e a non muoversi e non parlare per il periodo di misura.
- Chiedere al soggetto di chiudere gli occhi del soggetto.
- Avviare lo script di test tramite il programma installato.
| Valutazione | Dominio | Descrizione | Valori di risultato | Specifiche | ||
| Test di rilevamento adattiva | Coordinamento visuo-motorio, vigilanza | Un cerchio si muove in modo casuale sullo schermo. Il soggetto deve cercare di mantenere un punto all'interno del cerchio commovente azionando un joystick. Se questo sforzo ha successo, aumenta la velocità del movimento cerchio. La velocità è ridotta se il soggetto non può mantenere il punto all'interno del cerchio. | Percentuale di tempo correttamente monitorato | Tempo di somministrazione: 4 minuti | ||
| Test del movimento di occhio saccadici | Movimenti oculari saccadici | Il soggetto è tenuto a seguire una sorgente di luce con solo gli occhi, che si muove orizzontalmente su uno schermo a distanza di 58 cm. La sorgente luminosa salta da un lato per la misurazione dei movimenti oculari saccadici. | Percentuale di tempo gli occhi del soggetto sono in regolari di inseguimento del bersaglio, per ogni velocità di stimolo e per ogni frequenza di stimolo | Tempo di somministrazione: 2 minuti. | ||
| Test di inseguimento regolare | Regolari di inseguimento | Il soggetto è tenuto a seguire una sorgente di luce con solo gli occhi, che si muove orizzontalmente su uno schermo a distanza di 58 cm. La sorgente di luce si muove continuamente per la misura di inseguimento regolare. | Velocità di picco (deg/s), tempo di reazione (s), saltare dimensioni (deg), deviazione saccadica primario (deg) e imprecisione (%) sono calcolati per ogni movimento di occhio saccadici | Tempo di somministrazione: 2 minuti. | ||
| Prova di ondeggiamento del corpo | Controllo posturale in un unico piano | Il soggetto è chiesto di stare fermo, con gli occhi chiusi mentre collegato al contatore per mezzo di un cavo. I piedi devono essere parte di 10 cm circa e le mani in posizione rilassata a fianco del corpo. | Movimento di antero-posteriore in mm | Tempo di somministrazione: 2 minuti. | ||
| Visual analogue scale (B & L) | Valutazione soggettiva della vigilanza, dell'umore, calma | Soggetti sono invitati a indicare come si sentono riguardo uno stato specifico facendo clic su una linea di 100 mm, affiancato da due opposti aggettivi (ad es. sonnolenza - sveglio). Il test è costituito da 16 elementi (cioè linee). | Tutti i punteggi sono misurati in mm, dall'inizio della riga sul lato sinistro fino al punto in cui il marchio prodotto dal soggetto attraversa la linea. Il Punteggio rappresenta l'aggettivo sul lato destro della linea (ad es. un punteggio più alto su una scala segnato sveglio - drowsy indica che il soggetto si sente drowsier). Punteggi compositi per i tre domini vengono calcolati: il punteggio composito per vigilanza è composto da nove gol, stato d'animo di cinque e la calma di due. | Tempo di somministrazione: 2 minuti. | ||
| Prova d'apprendimento verbale Visual | Memoria apprendimento, breve - e lungo termine, recupero | Soggetti vengono presentati 30 parole in tre prove alfanumerici consecutivi, vale a dire la parola test di apprendimento. Ogni processo si conclude con un richiamo libero delle parole presentate (immediato richiamo - un test per determinare l'acquisizione e il consolidamento delle informazioni). Circa 30 minuti dopo l'inizio della prima prova, il soggetto è chiesto di ricordare quante più parole possibile (Delayed Recall - questo test misure di recupero attivo dalla memoria a lungo termine). Immediatamente in seguito, il soggetto viene sottoposto a un test di riconoscimento della memoria, che consiste di 15 presentato parole e 15 'distrattori' (ritardato riconoscimento - test memoria di archiviazione). | A prova è registrato un totale corretto, totale numero errato e totale numero di doppie. Per il riconoscimento di prova, numero totale corretto, totale numero errato e tempo di reazione (e SD di RT) sono registrati. | Tempo di somministrazione: 10 minuti | ||
| Pharmaco-elettroencefalogramma | attività di EEG quantitativa, cerebrale | Soggetti sono invitati a rilassarsi e a seconda il protocollo tenere gli occhi aperti o chiusi. | Per ogni lead (piombo frontale: frontale (Fz) - centrale (Cz), piombo centrale : Cz - parietale (Pz), piombo parietale : Pz - occipitale (Oz)), analisi di trasformazione di Fourier veloce viene eseguita per ottenere la somma delle ampiezze in delta-(2-4 Hz), theta (4-7,5 Hz), Alfa-(7.5-13,5 Hz), beta-(13,5-35 Hz) e gamma - gamme di frequenza (35-48,9 Hz) | Tempo di somministrazione: 4 minuti | ||
Tabella 1: Descrizione e le specifiche delle valutazioni. Descrizione delle specifiche dei singoli test, tra cui una descrizione del dominio che viene testato, il tempo di amministrazione e variabili di risultato specifico.
Representative Results
Le valutazioni di batteria di test computerizzato generano file di dati standardizzati ed elettronica. Vedere la tabella 1 per le specifiche sui valori di risultato per ogni test.
La batteria di test viene utilizzata principalmente negli studi di droga clinica fase in anticipo che studiano gli effetti di nuovi composti rispetto ad un placebo (non attivo) o droga comparatore (attivo). Di conseguenza, il fattore 'trattamento' dovrebbe essere considerato nell'analisi statistica dei dati. Una valutazione pre-dose (cioè, droga-libero) deve essere eseguita per la maggior parte delle prove usate nel protocollo, per servire come dati di base. Il VVLT può essere eseguita solo a un punto di tempo post-dose (spesso al tempo-punto dove la concentrazione di farmaco è più alta), senza misura pre-dose, gli effetti di apprendimento e l'interferenza del processo di apprendimento per la pre- dose e post-dose liste di parole differenti sono usate. Come la maggior parte dei test sono eseguite più volte dopo la somministrazione del farmaco per caratterizzare il profilo orario degli effetti droga, l'effetto del tempo dovrebbe essere considerato nell'analisi statistica dei dati.
Nel protocollo qui, i risultati del test sono stati analizzati con un'analisi del modello misto della covarianza (ANCOVA) con soggetto, oggetto di trattamento e soggetto di tempo come effetti casuali; e trattamento, periodo di studio e trattamento di tempo come gli effetti fissi. Il valore basale medio per ogni test è stato preso come covariata, come linea di base sono state effettuate due volte per evitare la perdita dei dati di base se uno delle valutazioni si è rivelato insufficiente. Prima di implementare il modello misto, i dati sono stati controllati per la normalità della distribuzione per mezzo di diagrammi Q-Q. Se necessario, i dati sarebbe di registro-trasformate per assicurare la distribuzione normale. L'analisi viene fatta utilizzando l'approccio di mezzi (LSM) almeno al quadrato, dove, per ogni trattamento nell'analisi una stima della media è calcolata con il modello (cioè, il LSM). Il LSM non è lo stesso come la media di dati grezzi per il trattamento, perché una correzione per la linea di base ha avuto luogo, e i valori mancanti sono stati stimati dal modello e inclusi nell'analisi.
L'analisi è presentata nei grafici LSM, che sono basate sulle stime dell'analisi e sono diversi dai media grafici sulla base del profilo di tempo dati grezzi. Come LSMs non hanno deviazioni standard, i grafici sono realizzati con barre di errore di intervallo di confidenza 95%. Per evitare sovraffollamento il grafico, solo le barre di errore del trattamento con il valore più alto sono mostrate e del trattamento con il valore più basso verso il basso.
Gli effetti farmacodinamici acuti di una singola dose orale di Mecamilamina cloridrato a 10 mg e 20 mg, un'infusione di 15 min di 0,5 mg dello scopolamine hydrobromide e doppio placebo (orale ed endovenoso) sono mostrati in Figura 1 (variazione dal basale grafico LSM). Come il VVLT viene eseguita solo una volta dopo la somministrazione, i dati VVLT sono mostrati in modo tradizionale-box-plot, con scatole diverse per ogni trattamento (Vedi Figura 2).
Il protocollo descritto in questo documento è parte di un più grande studio descritto in letteratura pubblicata29,30 e una in stampa pubblicato carta. I risultati descritti di seguito sono un esempio dei risultati di due test di batteria computerizzata, in 12 soggetti sani di giovane maschi, in una progettazione di incrocio di quattro vie. Per ulteriori dettagli sullo studio, si prega di consultare Baakman et al. 30
Come previsto, le prestazioni del test di rilevamento adattiva (la percentuale correttamente monitorata) è stata influenzata negativamente dall'amministrazione del Mecamilamina antagonisti colinergici e scopolamina. Entrambi la Mecamilamina 20 mg e i trattamenti di scopolamina 0,5 mg significativamente peggiorarono il punteggio rispetto alla somministrazione di un placebo. L'effetto complessivo di trattamento era F = 43,25 (3,33), p < 0,0001, la differenza di 20 mg stimato Mecamilamina era-2.06% correttamente monitorati (95% intervallo di confidenza [CI]:-3.97, -0,15) con un p = 0.0355 e la differenza di scopolamina stimato era -10,4% correttamente monitorati (95% intervallo di confidenza [CI]: -12,4,-8.39) con p < 0,0001.
Quando si esamina la VVLT, somministrato una volta dopo la somministrazione a +3,5 h per le prove di richiamo immediato e + 5 h per il ritardo e le prove di riconoscimento, tutti i trattamenti ha indotto una prestazione più difficile (cioè, meno parole ricordato) sulla terza prova di richiamo immediato e la prova di richiamo in ritardo (effetto di trattamento complessivo è stato F = (3,33) 15,17, p < 0,0001 per la prova di richiamo immediato terzo e F = 9,98 (3,34), p < 0,0001 per la prova di richiamo in ritardo). I due dosaggi di Mecamilamina ha mostrato che una dose correlato effetto in quanto la dose di 20 mg ha mostrato una più grande diminuzione nel numero totale correttamente ricordato rispetto al placebo, che ha fatto la dose di 10 mg rispetto al placebo. Per la terza prova di richiamo immediato, i risultati sono: sulle parole di media -2,7 (95% intervallo di confidenza [CI]: -5,1, -0,3), p = 0.0286 per l'amministrazione di Mecamilamina 10mg e sulle parole di media -3,6 (95% CI: -5,9, -1,4), p = 0,0025 per 20 mg Mecamilamina amministrazione. Per la prova di richiamo in ritardo, i risultati sono: sulle parole di media -3.1 (intervallo di confidenza di 95% [CI]: -5,8, -0,4), p = 0.0259 per l'amministrazione di Mecamilamina 10mg e sulle parole di media -3,8 (95% intervallo di confidenza [CI]: -6,4, -1,2), p = 0.0051 per l'amministrazione di Mecamilamina 20mg. Amministrazione di scopolamina 0,5 mg ha mostrato effetti negativi ancora più forti il richiamo di parola: parole di media -7,7 (95% intervallo di confidenza [CI]: -10,1, -5,4), p < 0,0001 per la terza prova di richiamo immediato e sulle parole di media -7,1 (95% di confidenza intervallo [CI]: -9,8, -4,5), p < 0,0001 per il processo di richiamo in ritardo, tutto rispetto al placebo.
Amministrazione di scopolamina in soggetti sani è conosciuto per indurre grandi effetti negativi sui risultati dei test cognitivi, come ad esempio è stato descritto in un grande studio in soggetti maschi sani 906. I risultati descritti sopra mostrano che i test della batteria computerizzata sono stati anche in grado di mostrare questo effetto anti-conoscitivo significativo di scopolamina 0,5 mg somministrati per via endovenosa. Per quanto riguarda la somministrazione di mecamilamina, la letteratura riporta che basse dosi di 20 mg fino a inducono effetti negativi sui test cognitivi risultati31,32,33, anche se l'effetto reale è molto inferiore rispetto a l'effetto di scopolamina30, che è anche evidente dai risultati in questo protocollo.
Questi risultati indicano che i test della batteria di test computerizzato sono sensibili a mostrare effetti farmacodinamici acuti dopo singole amministrazioni dei farmaci anti-colinergici indagate. Il test può distinguere tra somministrazione di placebo e droga, e più importante, può differenziare fra la scopolamina antagonista muscarinico e la Mecamilamina antagonisti nicotinici. Questi effetti sono ripetutamente dimostrati nelle prove multiple, evidente dai risultati statistici e grafici simili con risultati del test (i dati presentati in Baakman et al. 30).
Figura 1: effetto del placebo, mecamilamina orale di 10 mg e 20 mg e scopolamina endovenosa 0,5 mg sul test di rilevamento adattiva in 12 giovani maschi sani. Corso di media valori (e SD per i punteggi più alti e più bassi) per il test di rilevamento adattiva, misurata a intervalli di tempo più tempo dopo la somministrazione del farmaco (t = 0), modificare da dati di base per 12 soggetti sani di sesso maschile. La percentuale di correttamente monitorati è presentato sull'asse y, punto di tempo post-dose è presentata sull'asse x, con risultati di placebo (orale ed endovenosa) (cerchio grigio), doppio 10mg Mecamilamina risultati (magenta Piazza), 20 mg Mecamilamina risultati (verde triangoli) e 0,5 mg scopolamina (diamanti blu). Questa figura è stata modificata da Baakman et al. 30 Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.
Figura 2: effetto del placebo, mecamilamina orale di 10 mg e 20 mg e scopolamina endovenosa 0,5 mg al test di apprendimento verbale visual in 12 giovani maschi sani. BoxPlot risultati del VVLT ritardato riconoscimento prova (figura a sinistra) e prova di richiamo immediato in terzo luogo, con il numero di parole correttamente ricordate sull'asse y e trattamento sull'asse x, per 12 soggetti sani di sesso maschile. L'effetto complessivo di trattamento è mostrato nell'angolo in basso a sinistra, il p-valori di contrasti individuali di trattamento rispetto al placebo sono raffigurati con mezzi sugli asterischi (*). La mediana è rappresentata dalla linea nera spessa nella casella. La media è rappresentata dal rosso sto '. I cerchi grigi rappresentano punti dati reali (cioè, osservazioni). Questa figura è stata modificata da Baakman et al. 30 Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.
Discussion
Prova dell'effetto farmacodinamico è fondamentale nello sviluppo della droga di fase in anticipo, poiché garantisce il passaggio successivo dell'introduzione di un nuovo farmaco in un gran numero di pazienti34. Nel caso di farmaci sviluppati per essere attivo nel SNC è particolarmente importante mostrare gli effetti che indicano penetrazione della barriera emato - encefalica35. Anche se una puntura lombare dopo che un soggetto ha ricevuto la droga è spesso scelto come un proxy per la penetrazione della barriera emato - encefalica, è una tecnica invasiva e onerosa e inoltre, la presenza del farmaco nel liquido cerebrospinale (CSF) non è uguale l'attivazione del farmaco legandosi al suo target nel cervello.
Fase I studi sono tradizionalmente gli studi di dati in modo intensivo, con più serie di valutazioni in stretta successione, per caratterizzare il profilo farmacocinetico e farmacodinamico di un nuovo farmaco. Farmaci che funzionano nel SNC possono interessare più di un dominio neuropsicologico e/o neurofisiologico, come recettori diversi spesso non si trovano solo in una regione cerebrale singola. I principali recettori nicotinici coinvolti nella cognizione sono situati in prefrontal, motore e cortecce entorinale e con minore densità, nel temporale e del cingolo corteccia, talamo e gangli basali36. Inoltre, una regione del cervello singolo è spesso connessa alla più altre regioni cerebrali37.
Pertanto, il nucleo di batteria di test computerizzato è costituito da un insieme di test sensibili, di cui la composizione può essere alterata (cioè, test possono essere aggiunti o rimossi dalla batteria) sulla base degli effetti attesi di CNS, per massimizzare le possibilità di risultati positivi. Questa flessibilità permette di essere adatto per l'uso negli studi con diversi tipi di farmaci, ma anche in diverse popolazioni la batteria. Ad esempio, in uno studio che studia un nuovo farmaco in un piccolo gruppo di 24 pazienti con la malattia di Huntington (un disordine di movimento neurodegenerative), la batteria di test di base è stata aggiornata per includere un test dell'abilità motore fine (le dita toccando prova, dove in 5 consecutivi prove di 10 s, la barra spaziatrice ha bisogno di essere sfruttato con il dito indice della mano dominante più rapidamente possibile), come uno dei tratti distintivi della malattia di Huntington sono dispersioni in abilità fine motore38. Misurazione delle capacità motorie non include la batteria di test di nucleo, ma è importante per studiare i potenziali cambiamenti nel motore funzionamento nella malattia di Huntington. Comunque, i test di base sono rimaste abbastanza stabili nel corso del tempo, che indica la sensibilità della batteria per gli effetti di un gran numero di farmaci.
Il numero di test della batteria dovrebbe essere tenuto conciso per consentire più test dopo somministrazione di droga, dove le sessioni di test devono essere pianificate tale che il profilo farmacocinetico (presunto) di una droga è strettamente seguito. Questo si tradurrà in informazioni su effetto farmacodinamico in concomitanza con processi farmacocinetici come assorbimento, picco di concentrazione e l'eliminazione del farmaco, informazioni che possono essere combinati in un modello di farmacocinetica-farmacodinamica, che era inoltre sviluppato per il protocollo descritto in questo libro29.
In alcuni casi, il meccanismo esatto di azione di un composto in fase di sperimentazione non è ancora completamente compreso dagli studi in animali. Negli ultimi due decenni i test di base dalla batteria computerizzata sono stati utilizzati per caratterizzare il profilo degli effetti di un gran numero di diversi farmaci in sperimentazione ma anche registrati da cui è noto il meccanismo d'azione. Ciò ha provocato un database di profili specifici di droga, dove per diversi farmaci con lo stesso meccanismo d'azione, profili di batteria di test comparabili sono osservati3. Questo consente per il profilo di un nuovo farmaco deve essere confrontata con i profili dei composti di cui è noto il meccanismo d'azione, e se non viene trovata una somiglianza, questo potrebbe dare comprensione nel meccanismo di azione del composto in fase di sperimentazione. Il fatto che prova comparabili profili per diversi composti sono stati individuati con un meccanismo d'azione simile fornisce prova forte per la sensibilità delle prove di nucleo della batteria di test per gli effetti della droga CNS.
Il potenziale di ripetibilità per un breve periodo di tempo seguente drug administration è vitale per il successo di una batteria come la batteria di test computerizzato descritta in questa carta. Il CNS è tuttavia influenzato da fattori sia endogeni che esogeni, alterando così prova prestazioni39 di un soggetto. Ciò evidenzia l'importanza della standardizzazione delle condizioni dell'ambiente di test, insieme ad altri fattori specifici del soggetto. Le esatte condizioni deve essere mantenuta durante l'esecuzione delle prove dovrebbero essere specificate nel protocollo di studio e accolta in modo uniforme in tutti gli oggetti in tutto lo studio. L'illuminazione e la temperatura ambiente deve essere mantenute costante durante il periodo di prova e la quantità di distrazione (rumore, più persone nella stanza durante il test, ecc.) deve essere ridotti al minimo. Altri fattori che potrebbero essere controllati sono alcuni aspetti dello stile di vita dei soggetti, come ritmo giornaliero, riposo e fatica, l'assunzione di un certo tipo di cibo e bevande e l'uso di sostanze psicoattive.
Inoltre, è un fatto noto che i risultati del test neuropsicologici possono essere influenzati dalla pratica, o apprendimento effetti40, soprattutto memoria test quali storia e parola lista apprendimento41 (ad es., test di VVLT). Pertanto, particolare attenzione dovrebbe essere su assegnato al numero di sessioni di formazione e l'esecuzione del test.
Altri standardizzati, batterie di test computerizzato sono state sviluppate e sono ampiamente usate nello sviluppo di farmaci, con quelli descritti in Egerhazi et al. 22 e Underwood et al. 23 essendo tra i più utilizzati negli studi clinici. Come accennato prima, la batteria di test computerizzato descritto nella carta corrente è diversa da questi sistemi, in quanto include anche misure di valutazioni neurofisiologiche (ad es., pupillometria, movimento degli occhi, EEG) per mezzo di componenti aggiuntivi di facile al sistema informatico, oltre ai test neuropsicologici più tradizionali come il n-back test (descritto in Alvarez-Jimenez et al. 29). altri sistemi tuttavia sono i computer portatili, che rende il test a più siti fattibile. Attualmente il set-up della batteria test computerizzato sviluppato da CHDR non è adatto per un facile trasporto tra siti. Una versione più portatile (cioè, laptop) è stata progettata e attualmente in fase di convalida. Ciò consentirebbe per i test nei trials clinici multicentrici e possibilmente anche a casa di, per esempio, pazienti che non riescono a visitare alla ricerca Istituto a causa di problemi di mobilità.
La batteria computerizzata è una batteria flessibile, nel senso che altri test neuropsicologici o fisiologici che hanno dimostrato di essere sensibili agli effetti della droga CNS può essere incorporata nel sistema. Eventi relativi potenziali (ERPs)42 sono un esempio recente di questo processo: ERPs stanno guadagnando interesse nella ricerca clinica e cresce la domanda per l'inclusione di test che misurano diversi ERPs negli studi clinici. Attualmente viene eseguita la convalida in corso di ERPs per implementazione nella batteria test computerizzato presso CHDR.
In sintesi, la batteria di test standardizzati, computerizzato delle valutazioni neuropsicologiche e neurofisiologiche, descritti in questo documento è destinata per studiare gli effetti farmacodinamici di farmaci attivi nello sviluppo di farmaci di fase in anticipo. I test di nucleo hanno dimostrato di essere sensibili agli effetti sul SNC, che indica la penetrazione della barriera emato encefalica e attivazione farmacologica dei siti di destinazione nello SNC, ripetutamente e in modo affidabile.
Disclosures
Gli autori non hanno nulla a rivelare.
Acknowledgments
Gli autori non hanno nessun ringraziamenti.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| NeuroCart general computer hardware | |||
| Amplicon Impact E70 (=computer) | |||
| Medical insulation transformer | Thalheimer Trenntransformator | ERT 230/23/6G | |
| 24 inch widescreen | DELL | U2412M | for subject |
| PS2 Mouse | DELL | for subject | |
| PS2 Keyboard | DELL | for subject | |
| Photocamera | Canon | EOS 1100D | |
| EOS utility program | Canon | N.A. | photocamera software |
| 17 inch computer screen (research assistant) | DELL | 1708FP monitor | for research assistant |
| USB keyboard (research assistant) | DELL | for research assistant | |
| USB mouse (research assistant) | DELL | for research assistant | |
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| NeuroCart general computer software | |||
| Windows 7 or higher | Microsoft | ||
| E-prime 2.0 | Psychology Software Tools, Inc. (PST) | N.A. | every test has a custom, internally validated script |
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| EEG and eye electrodes hardware | |||
| Grass series Amplifier Systems | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15LT | amplifier for EEG electrodes |
| Quad, wide-band, high-gain, programmable AC amplifier | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15A54 | part of the 15LT ampyfier |
| Quad, high-gain, programmable AD amplifier | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15A94 | |
| Bioelectric Input Box, Electrode Board Model BIPOLA | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15LT | input box for electrodes |
| Electrode Impedance Meter | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | F-EZM5 | |
| A/ D converter | Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, UK | 1401 Mk1 and Mk2 | |
| Gold electrodes | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | Fx-E5GH | EEG electrodes |
| Ambu ECG electrodes | BlueSensor | N-OO-s/25 | Eye electrodes |
| EC2 cream | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | N.A. | electrode cream |
| Nuprep | Weaver and Company | N.A. | Skin prep gel |
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| EEG and eye electrodes software | |||
| Grass link 15 software | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | N.A. | |
| Spike 2 | Cambridge Electronic Design Limited | N.A. | every test has a custom, validated script |
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Adaptive tracking materials (hard and software) | |||
| Adaptive tracking joystick | Job Kneppers Ontwerp en Realisatie B.V., Delft. | N.A. | custom built |
| TrackerUSB | Kevin Hobbs, CarbisDesign, UK | N.A. | Adaptive tracking software |
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Bodysway hardware | |||
| Posturograph | Sentech BV | Celesco SP2 -50 | |
| Medical insulation transformer | Thalheimer Trenntransformator | ERT 230/23/6G | |
| Grass series Amplifier Systems | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15LT | |
| Quad, wide-band, high-gain, programmable AC amplifier | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15A54 | |
| Quad, high-gain, programmable AD amplifier | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15A94 | |
| Bioelectric Input Box, Electrode Board Model BIPOLA | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15LT |
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