Summary
我们设计了一个程序, 其中一个甲醛固定的人的尸体是用来协助外科的训练, 将微电极阵列植入人脑的大脑皮层。
Abstract
本议定书描述了一个程序, 以协助外科医生在训练植入微电极阵列到人脑的大脑皮层。最近的技术进步使制造的微电极阵列, 使记录的活动, 多个单独的神经元在大脑皮层的人脑。这些阵列有可能带来独特的洞察力的神经元关联的大脑功能的健康和疾病。此外, 意志神经元活动的识别和解码打开了建立脑机接口的可能性, 从而有助于恢复失去的神经功能。皮层微电极阵列的植入是一种侵入性的手术, 需要超 centimetric 开颅和皮质表面的暴露;因此, 该程序必须由训练有素的神经外科医生执行。为了提供一个外科训练的机会, 我们设计了一个基于人体尸体模型的程序。使用甲醛固定的人类尸体绕过了动物 (特别是非人灵长类) 外科手术的实际、伦理和财政困难, 同时保持头部、头骨、脑膜和脑的宏观结构表面和允许逼真, 操作室式定位和仪表。此外, 人类尸体的使用比任何非人类模型更接近临床的日常实践。尸体模拟的主要缺点是缺乏脑搏动和血液和脑脊液循环。我们建议, 一个甲醛固定的人体模型是一个适当的, 切实可行的和 cost-effective 的方法, 以确保适当的外科训练前植入微电极阵列在活体人类大脑皮层。
Introduction
近年来, 在活体脑中记录多个单个神经元活动的挑战的技术解决方案的发展1,2,3。硅基微电极阵列在信号特性方面与传统的线电极相似, 它们可以在脑组织的小片中记录几十到数百个神经元4,5,6,7. 微电极阵列使科学家们能够在猴子的初级运动皮层和手臂运动之间建立神经活动的对应关系,8, 这反过来又为脑机的发展提供了推动力。接口 (BCIs)9。
微电极阵列已被用于人类在两种情况下: 作为慢性植入物控制 BCIs 和作为 semi-chronic 植入物, 研究的活动的个别神经元的病人患有癫痫。慢性植入物, 以手的功能表示为目标在主要马达皮层, 允许患者遭受四肢控制机器人胳膊或计算机游标的运动10,11,12 ,13。半慢性植入物, 连同硬膜下脑电图 (ECOG) 电极插入与耐药癫痫患者谁是癫痫手术的候选者14, 允许单录音之前, 期间和之后癫痫发作,并已开始阐明癫痫发作期间和期间单个神经元的活动15,16,17,18,19。微电极阵列有可能显著提高我们对大脑功能的认识, 通过建立神经元活动之间的联系, 以及人类的感知、运动和思想, 无论是在健康方面还是在疾病, 在其他20,21。
硅基微电极阵列现已商业化, 其在人类中的使用已被美国的监管当局批准在 semi-chronic 癫痫征兆。然而, 这些设备是侵入性的, 必须插入到大脑中。不适当的插入技术的消极后果, 除了设备的失败记录神经元活动, 包括脑出血和感染, 潜在的长期或永久性的神经功能障碍。尽管目前尚不清楚微电极阵列植入术的并发症率, 但颅内脑电图 (EEG) macroelectrodes 的潜在严重并发症发生率为 1-5%22,23. 因此, 正确植入微电极阵列需要广泛的神经外科技术和特定的程序训练。
在安全的环境中, 外科医生用微电极阵列来磨练技能的方法包括非人类哺乳动物和人体尸体。理想的训练模式将忠实地再现人类头骨的大小和厚度;硬脑膜的韧性和血管衍生物;人脑的 gyrification 模式、一致性和脉动;循环血和脑脊液的存在;以及主体在手术室 (或) 类似环境中的整体定位。因此, 动物模型需要有足够的规模, 为外科医生提供有意义的经验。大型非人灵长类动物最接近, 但他们的外科训练的使用是不可持续的, 从伦理的角度来看, 因为它们是昂贵的。啮齿目动物不进入考虑由于他们的小大小;即使是猫或兔子, 也意味着从一个或类似的环境中明显地发散。
人类的尸体代表着一个诱人的选择他们的优势包括生命样的大小和头部和大脑的形状和在一个或类似的环境中建立外科训练的可能性。最明显的离开从现实的情况是没有脑脉动和出血, 并修改的方面和一致性的身体组织, 是专门为尸体保存的技术24。新鲜冷冻的尸体在某种程度上保持了许多器官和组织的一致性和灵活性, 但它们有几个缺点: 一旦解冻开始, 它们就开始降解, 从而使大脑变得过于退化, 无法插入微电极阵列要现实地执行, 它们是一种相对稀少且昂贵的资源。而甲醛固定的尸体, 另一方面, 是更实惠, 可用和更耐用, 以牺牲硬化组织的一致性。
在这里, 我们建立了一个程序使用甲醛固定的人体模型, 提供神经外科训练的植入皮层微电极阵列。我们的方法允许现实的, 或类似的定位和仪器;进行开颅和 durotomy, 暴露皮层表面;将电极基座连接到颅骨骨周围的开颅;用气动冲击器25将微电极阵列插入到大脑皮层中。重要的是, 它使外科医生能够实践的精确对准的微电极阵列 (这是连接到电极基座由一捆单独绝缘金丝) 平行的皮层表面26。我们的协议忠实地复制的迹象, 微电极阵列植入和 ECOG 植入的病人谁是癫痫手术的候选者。微电极阵列的精确类型对植入手术的特殊性有显著影响;在这里, 我们描述了一个数组的程序, 最近得到了在美国使用的监管批准。so-called 犹他阵列包括一个4x4 毫米, 100 微电极网格;附着在颅骨外表上的经皮底座;和连接两个的线束。
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Protocol
这项工作中使用的人体尸体是在医学教育的身体捐赠框架下提供的。捐赠者在世时以书面形式获得了对遗体捐献的知情同意书。根据联邦和州的法律, 没有必要对道德委员会进行审查。
注: 本协议假设, 执行手术的人外科的训练和专业知识的标准神经外科程序, 包括病人定位和头部固定, 开颅和 durotomy, 缝合。除了专用于微电极阵列的工具和设备外, 还使用标准的神经外科工具和设备。
1. 选择尸体和设置手术室
- 选择一个没有疾病史或头部、头骨和大脑损伤的标本。
- (可选) 对尸体头部进行计算机断层扫描 (CT) 检查, 以确保没有明显的颅内病变 (图 1A), 如慢性硬脑膜下血肿或 intra-axial 扩张性病变。使用 CT 扫描, 确定一个靶皮层区的微电极阵列植入 (如 "手旋钮" 区域的中央回, 对应于手的表示在主电机皮层27, 在训练的情况下用于植入一个接口)。
- 将尸体放在手术台的侧面卧位。使用手术台, 而不是解剖表, 以增加现实主义的或类似的环境, 并促进固定的头骨钳和气动冲击器。将尸体放置在侧卧位, 以便在一个甲醛固定的尸体上允许额时间的方法, 其中颈部旋转是有限的。
- 将头部固定在颅骨钳上 (图 1B)。用手术窗帘覆盖 (图 1C)。
注意: 在我们的情况下, 头骨钳的后针在头部的矢状面上异常地定位 (参见图 1B), 因为我们使用了一个头骨钳, 它已被修改为外科训练目的, 以保存与其余部分分离的尸体头。的身体。- 当使用一个标准的头骨钳在手术台上, 放置后针固定头部垂直于矢状面。
2. 皮层表面的曝光
- 用手术刀切开头皮, 在一个问号切口后, 露出颞侧和额骨。解剖沿切口后缘的颞肌。通过钝解剖 (图 1D) 将头皮和颞肌肉倾斜。
- 进行大面积的额颞开颅手术, 例如 5 x 5 厘米 (图 2A)。为此, 在预定的开颅的拐角处钻出四毛刺孔。然后, 使用 craniotome 连接毛刺孔。用刮刀取出骨瓣, 露出硬脑膜。将骨瓣储存在盐水溶液中。
- 用硬脑膜剪刀 (图 2B) 打开开颅三侧的硬脑膜。倾斜它, 露出蛛网膜和大脑皮层的表面 (图 2C)。
3. 电极基座固定
- 选择一个皮质回, 其中微电极阵列将被植入。选取一个近似平坦的回转窑曲面, 使微电极阵列在插入时会与它齐平。确保在皮质表面上没有可见的血管在微电极阵列上入。
- 选择一个固定在开颅的上边缘的电极基座的位置, 靠近皮肤切口, 并允许足够松弛的电线束, 使微电极阵列可以达到目标回。螺钉的基座上的头骨骨旁边的开颅 (图 2D) 的外部表。使用6至8攻皮质骨螺钉 (6 毫米长度, 2 毫米直径), 以确保适当的固定。
- 在操纵基座时, 一定要确保微电极阵列不触及任何物体 (它可能被损坏或可能划破皮层表面), 它通过用镊子和塑料钳将线束紧紧地握在电极阵列上。橡胶涂层的提示 (图 2E)。
4. 微电极阵列的定位和插入
- 将微电极阵列与靶回的表面平行放置。根据需要为该用途弯曲线束 (图 3A)。
注意: 硬线束不容易符合外科医生的意愿。需要细心和耐心才能使微电极阵列和皮质表面得到良好的对准。- (可选) 使用 "狗骨" 钛带, 确保线束固定在头骨上, 并控制其朝向靶脑回的过程。不要把皮带拧得太紧, 以免损坏电线束。
- 使气动冲击器与微电极阵列的背面近似对准 (图 3B)。控制气动冲击器与控制箱的连接, 然后打开控制箱。
注: 在打开控制箱之前, 确保气动冲击器至少离阵列5毫米, 因为在第一次打开时可能会触发气压冲击。 - 使用气动冲击器的毫米螺钉, 用微电极阵列的背面 (图 3B, 嵌入) 来细化撞击者的对准。使用撞击器, 在微电极阵列的背面应用一个漂移距离和压力控制的水龙头, 并将其插入皮层表面, 将其推入蛛网膜。
注: 检查微电极阵列是否与皮质表面齐平。
5. 硬膜下 ECOG 网的定位
注意: 此步骤是可选的。
- 将硬膜下 ECOG 网格置于裸露的皮质表面 (图 3D)。如有必要, 通过切割栅格来去除电极, 使 ECOG 网格的整体形状适合开颅。
- ECOG 格栅, 使其电线将退出硬脑膜和头骨的优越或向后。
- 用盐水冲洗 ECOG 网格, 然后再将其与皮质表面接触。
- 通过缝合到 durotomy 边缘的硬脑膜, 确保 ECOG 网格的安全。
6. 硬脑膜、骨瓣和皮瓣的复位和闭合
- 反射硬脑膜背部暴露的皮质表面和缝合到边缘的 durotomy。
- 螺丝 "狗骨" 钛带上的边缘骨瓣使用攻皮质骨螺钉。在开颅手术中重新定位骨瓣。用 "狗骨" 钛带和攻皮质骨螺钉将骨瓣固定到相邻的颅骨骨上。注意不要粉碎微电极阵列 (和可选 ECOG 网格) 的线束在骨骼边缘之间。
- 反射和缝合皮瓣。关闭在电极底座 (图 3E) 的颈部周围的皮肤切口。
- 另外, 允许基座通过一个单独的刺切口进入头皮皮瓣。
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Representative Results
我们的协议使用了一种甲醛固定的人体模型, 让外科医生能够在现实的或类似的环境中, 实施将微电极阵列植入大脑大脑皮层的手术方法。进行后验神经影像的选择, 如头颅 CT, 将证实没有任何重大颅内病变 (图 1A), 并可以帮助选择植入部位。使用整个标本并在手术台上进行手术, 这增加了训练过程的真实性 (图 1B-1C)。虽然甲醛固定有一定程度上改变了身体组织的颜色、质地和硬度, 但每一个手术步骤暴露皮层表面 (皮肤切口、开颅和 durotomy) 都可以根据标准轻松执行神经外科练习 (图 1D和图 2A-2C)。
特定于微电极阵列的外科手术步骤与体内情况非常相似。第一步包括拧紧电极基座到颅骨骨附近的开颅手术 (图 2D-2E)。使微电极阵列与皮层表面对齐是过程中最微妙的步骤之一 (图 3A)26。气动冲击器的定位和操作也以逼真的方式进行 (图 3B)。我们的训练方案为外科医生提供了充分的机会来试验这些关键步骤。一个离开逼真的现实主义是没有大脑脉动的尸体模型 (轻微向上和向下运动暴露的皮层表面引起的心跳和呼吸)。然而, 训练协议 (图 3C-3E) 的最终结果将密切再现现实生活情况26。
如果由两名外科医生执行, 微电极阵列植入的平均手术时间是30分钟以下, 其他人也报告26。
图 1.设置类似于手术室的环境.(A) 头颅 CT 扫描可证实无明显颅内病变。(B) 将头部定位在颅骨钳上。(C) 将头部披上。标本的鼻子在图片的右边, 枕在左边。(D) 切割和倾斜头皮和颞肌肉。请单击此处查看此图的较大版本.
图 2.露出皮层表面并连接电极基座.(A) 执行大面积的开颅手术。(B) 执行 durotomy。(C) 反射硬脑膜并暴露皮层表面。(D) 将电极基座螺钉钉在开颅边缘附近的颅骨骨上 (插图: 用骨螺钉固定底座的特写)。(E) 用镊子握住脆弱的微电极阵列以避免不需要的接触造成的损坏。请单击此处查看此图的较大版本.
图 3.定位和插入微电极阵列.(A) 弯曲线束以使微电极阵列与皮层表面对齐 (插图: 微电极阵列和皮层的对齐方式的特写)。(B) 将气动冲击器与微电极阵列的背面对准 (插图: 撞击器和微电极阵列对准的特写)。(C) 微电极阵列、线束和电极基座概述。(D) 将 ECOG 网格置于皮层表面上。(E) 靠近电极基座的颈部周围的皮肤。请单击此处查看此图的较大版本.
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Discussion
甲醛固定的人体尸体模型和手术协议描述复制的外科手术过程中植入微电极阵列到人脑皮质。该过程的每一步, 包括微电极阵列的定位和它的插入与气动插入, 进行几乎相同的方式在现实生活中的病人, 除了脑搏动和循环缺席。该协议中的关键步骤是将微电极阵列与皮层表面对齐, 并使用气动插入将其撞击到皮层。必须注意将该阵列近似为与皮质表面平行的可能性。在这种情况下, 该阵列不说谎冲洗与皮层表面后, 第一次水龙头的气动插入, 一个额外的水龙头可以交付。在整个过程中, 应保护微电极阵列不受机械损伤。如果在病人的临床条件下植入, 如果对电极、捆绑或连接器有任何明显的损伤, 则应丢弃该阵列, 并使用另一组。
犹他州阵列是目前唯一的皮层微电极阵列, 已经得到了在人类使用的监管批准。然而, 其他类型的电极已开发的动物, 并可用于人类在特定的研究项目28。每种方法都有其自身的优缺点, 主要与电极的设计有关。例如, 犹他州阵列的弹道插入技术是出于必要的25而开发的, 它要求阵列与皮层表面精确对准;这一要求不一定适用于其他电极, 它可以被轻轻地推入灰色物质。一些电极允许进入所有皮层层的活动29, 而犹他阵列则是在一个单一的, 预定深度的神经元样本。犹他州阵列的主要优势之一是可以同时记录的大量神经元, 这使得它特别适合于电机 BCIs11。
对于神经外科实验室的训练课程, 尸体标本被认为是高价值的模型, 允许在一个环境中的触觉反馈, 特别是人体解剖学30,31。没有普遍的尸体模型, 但是, 防腐技术必须适应每个程序的目标: 是软组织 (如头皮) 的重要性, 或更确切地说, 骨骼, 硬脑膜, 皮质, 脑室, 或血管32, 33、34、35、36？新鲜或新鲜冰冻 (冷冻) 标本, 而经常被认为是最好的模式, 为各种手术程序, 承担传播传染病的风险。此外, 他们有一个非常有限的工作时间, 因为快速衰减31,37,38,39, 随后减少组织依从性, 心室塌陷和性35. 在我们的协议的情况下, 保持一个有点坚定的皮层表面是一个要求, 使插入的微电极阵列, 从而排除使用的新鲜冷冻标本。防腐解决方案提供长期的定影和杀菌性能也被广泛接受30,33,35,40。尸体防腐根据泰尔固定是高度重视软组织的一致性和发展筋膜或 internervous 飞机36, 但大脑的保存被认为缺乏现实主义的41。Formaldehyde-based 固定导致组织僵硬和缩回以及变色35,36,37。然而, 甲醛固定是广泛可用和负担得起的, 甲醛固定的尸体是非常耐用的。在本文所介绍的背景下, 由甲醛固定引起的软组织硬化, 虽然是许多外科训练课程 (特别是矫形方法) 的缺点, 结果是一个适当的模型, 呈现出一个稳定的,但不太僵硬的大脑表面, 从而允许一个现实的应用皮质微电极阵列在死后脑。为模拟血液和脑脊液在甲醛固定尸体中的循环而开发的技术30,31,39 , 并可以补充本协议以进一步增加现实主义的或类似的环境。
三维 (3D) 印刷最近已成为一个可获得和负担得起的手段复制身体部件的医疗和外科教育。新颖的3D 印刷和成型使用合成胶质石膏提供了一个现实的大脑模型与触觉反馈。这种方法的优势是提供一个可变形结构, 可以打印, 以重现一个特定的人的大脑解剖, 因此更具有解剖学上的准确性比一般模型42。另一方面, 对合成材料的刚度和组织切割性能的影响还是有保留的43。从这个意义上说, 尸体模型提供了一个更广泛的解剖框架, 包括完整的地层, 不仅是大脑表面本身。
在人类尸体上进行外科训练的另一种方法是在活体动物上练习。在灵长类动物模型上植入微电极阵列, 例如一只猕猴, 将再现人类病人实际手术过程的大部分特征, 包括与人类使用的外科定位和仪器,gyrencephalic 大脑的大小与人类的不太远, 脑搏动的存在以及血液和脑脊液循环。然而, 尽管在猴子中植入微电极阵列以进行神经科学研究是可以接受的, 但由于伦理原因以及高昂的成本, 只用猴子进行外科训练是很普遍的。因为很少有神经科学中心在猴子体内植入微电极阵列用于研究目的, 而且因为这些中心一次只使用少量的动物 (由于猴子本身的成本和长期和 labor-intensive 的训练, 神经科学研究与猴子一般需要), 在猴子的微电极阵列植入训练不是大多数外科医生的选择。使用较小的动物, 如啮齿动物, 甚至猫或兔子, 会偏离太多或类似的现实主义。动物模型的一个潜在的好处是组织愈合允许在动物的一生中重复整个过程不止一次。在人类尸体模型中, 整个过程可以在每个半球重复一次。据说, 开颅手术并没有给训练有素的神经外科医生提出任何特别的困难。如果开颅手术足够大, 那么在特定的时段内, 可以在一定的时间内重复进行支架固定和微电极定位和插入的具体步骤, 为不止一个外科医生提供足够的训练机会。因此, 我们认为, 经过防腐的人体尸体是培养外科医生植入微电极阵列的最合适的模型。
最近在脑机的发展方面的突破表明, 微电极阵列可以代表一个临床上显著增加的治疗和恢复解决方案, 现在可用于严重运动或沟通障碍患者11,13,44. 在不久的将来, 微电极阵列的植入可能因此成为外科训练的必要部分。改进的电极本身的设计, 连同改善连接电极的计算机处理神经元信号 (可能通过无线连接), 将减少微电极阵列的侵袭性和进一步提高医生和病人及其照顾者的可用性。
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Disclosures
作者没有什么可透露的。
Acknowledgments
作者感谢 Dr. 罗布 (贝莱德微计算机系统), Prof. Margitta Seeck (神经内科, 日内瓦大学医院, 日内瓦, 瑞士), Dr. 安德烈巴托丽和 Prof. 卡尔夏勒 (日内瓦大学神经外科司医院, 日内瓦, 瑞士), 和 Mr. 马卢达 Burdin 和 Prof. 约翰 p o'donoghue (Wyss 中心为生物和神经, 日内瓦, 瑞士) 为他们的支持在准备当前工作。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Mayfield skull clamp | Integra LifeSciences, Cincinnati, OH | A1059 | |
| Midas Rex MR7 system for craniotomy | Medtronic, Minneapolis, MN | EC300 | |
| Dura scissors | Sklar Surgical Instruments, West Chester, PA | 22-2742 | |
| Self-tapping bone screws | OrthoMed Inc., Tigard, OR | OM SYN211806 | |
| Microelectrode array and pedestal | Blackrock Microsystems, Salt Lake City, UT | LB-0612 | Mock-up arrays are available from the manufacturer upon request |
| Pneumatic impacter | Blackrock Microsystems, Salt Lake City, UT | LB-0088 | |
| 64-channel electrocorticography grid | Ad-Tech Medical Instrument Corporation, Racine, WI | FG64C-SP10X-0C6 | Optional |
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