Summary
流动化学通过利用优异的混合、传热和成本效益来实现环境和经济优势。在此, 我们提供了一个蓝图, 从分批转移到流程模式的化学过程。采用间歇和流动的方法对 diphenyldiazomethane 的反应进行了研究, 选择了以批和流为依据的p硝基苯甲酸。
Abstract
连续流技术被确定为它的环境和经济优势的工具, 利用优越的混合, 传热和成本节约通过 "扩展" 战略, 而不是传统的 "扩大"。在此, 我们报告的反应 diphenyldiazomethane 与p硝基苯甲酸在批和流模式。为了有效地将反应从批处理转移到流模式, 必须在批处理过程中首先进行反应。因此, diphenyldiazomethane 的反应首先作为温度、反应时间和浓度的函数来研究, 以获得动力学信息和工艺参数。描述了玻璃流反应器的结构, 并将两类反应模块结合为 "混合" 和 "线性" 显微组织。最后, 在流动反应器中成功地进行了 diphenyldiazomethane 与p硝基苯甲酸的反应, 在11分钟内, diphenyldiazomethane 的转化率高达95%。这一概念反应的证明旨在为科学家们提供洞察力, 以考虑流动技术的竞争力、可持续性和在其研究中的通用性。
Introduction
绿色化学与工程正在为工业的未来方向创造文化变革1,2,3,4。通过 "扩展" 策略, 而不是传统的 "向上扩展"5 , 连续流技术已被确定为利用优异的混合、传热和成本节约的环境和经济优势的工具。,6,7,8,9,10。
虽然制药行业等高价值产品的行业长期青睐批量加工, 但由于经济竞争和商业生产效益的不断增加, 流动技术的优势已变得十分诱人11. 例如, 当扩展批处理过程时, 必须建立和操作先导刻度单位, 以确定精确的热传导和传质机制。这是几乎不可持续的并且从产品的适销对路的专利生活极大地减去。相比之下, 连续流程处理允许扩展的优势, 消除了与生产规模相关的先导工厂阶段和工程-一项重大的财务激励。除了经济影响之外, 连续的技术还能使原子能和能源效率的过程。例如, 增强的混合改善了双相系统的传质, 从而提高了产量、催化剂回收策略和随后的回收计划。此外, 准确地管理反应温度的能力导致反应动力学的精确控制和产品分布12。强化过程控制、产品质量 (产品选择性) 和重现性都对环境和财务观点都有影响力。
流动反应器是可利用的商业与各种各样的大小和设计。此外, 可以很容易地实现对反应器的定制以满足工艺需要。在此, 我们报告在玻璃连续流反应器中进行的实验 (图 1)。由玻璃制成的微结构 (161 毫米 x 131 mm x 8 mm) 的组装与多种化学品和溶剂相兼容, 并且在广泛的温度范围内 (-25–200° c) 和压力 (高达 18 bar) 具有耐腐蚀性。设计了 multi-injection、高性能混合、弹性停留时间、精确传热的显微组织及其布置。所有的显微组织都装有两个射流层 (-25–200° c, 高达 3 bar), 用于在反应层的两侧进行热交换。传热速率与传热面面积成正比, 与体积成反比。因此, 这些微结构促进了最佳的表面积比以改善传热。有两种类型的微结构 (即模块): "混合" 模块和 "线性" 模块 (图 2)。心形 "混合" 模块的设计, 以诱导湍流和最大的混合。相反, 线性模块提供额外的居留时间。
作为概念的证明, 我们选择了羧酸 diphenyldiazomethane 的描述反应13,14,15,16,17。反应方案显示在图 3中。质子从羧酸到 diphenyldiazomethane 的初始转移是缓慢的, 是速率决定的步骤。第二步是快速, 产生反应产物和氮。初步研究了有机羧酸的相对酸度 (质子和质子) 的反应。反应是第一顺序在 diphenyldiazomethane 和一阶在羧酸。
实验中, 这种反应是在大量过量的羧酸 (10 摩尔当量) 的存在下进行的。因此, 这一比率是伪的第一个订单就 diphenyldiazomethane。通过将实验所得的伪一阶速率常数除以羧酸的初始浓度, 即可得到二阶速率常数。初步研究了 diphenyldiazomethane 与苯甲酸 (pKa = 4.2) 的反应。在间歇期, 反应似乎相对缓慢, 在96分钟内达到约90% 的转换。由于反应速率与羧酸的酸度成正比, 我们选择作为反应伙伴的酸性羧酸、 p硝基苯甲酸 (pKa = 3.4) 来缩短反应时间。因此, 在间歇和流中对 diphenyldiazomethane 在无水乙醇中的反应进行了研究 ( 图 4)。下一节将详细介绍结果。
当反应在乙醇中进行时, 可以形成三产品: (i) benzhydryl-4-nitrobenzoate, 这是由p硝基苯甲酸与甲烷氮中间体的反应产生的;(二) 从溶剂、乙醇和甲烷氮反应得到的 benzhydryl 乙醚;和 (iii) 氮。产品分布没有研究, 因为它在文献中有很好的记载;相反, 我们关注的是批量反应的技术转移到连续流13,14,15。实验 diphenyldiazomethane 的消失被监测。反应进行生动的颜色变化, 可以直观地观察到紫外-可见光谱。这是由于 diphenyldiazomethane 是一种强烈的紫色化合物, 而所有其他的反应产物都是无色的。因此, 这种反应可以在定性的基础上进行目视监测, 并定量地遵循紫外光谱 (即 525 nm 的二苯基甲烷吸收消失)。本文首先报告了 diphenyldiazomethane 和p硝基苯甲酸在间歇性乙醇中的反应, 作为时间的函数。然后将反应成功地转移到玻璃流反应器中进行。利用紫外光谱 (分批和流态) 监测 diphenyldiazomethane 的消失, 确定了反应的进展。
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Protocol
健康警告和试剂规格
二苯甲酮腙: 可能引起消化道发炎。该物质的毒理学性质尚未得到充分研究。可能引起呼吸道刺激。该物质的毒理学性质尚未得到充分研究。可能引起皮肤刺激和眼部刺激 18 .
活性氧化锰 (MnO 2 ): (健康 MSDS 等级为 2) 在皮肤接触, 眼睛接触, 摄入和吸入的情况下有危险 19 。
二元磷酸钾 (2) PO 4 ): (健康 MSDS 评级为 2) 在皮肤接触, 眼睛接触, 摄入和吸入的情况下危险的 20 。
二氯甲烷: (健康 MSDS 额定值为 2, 火等级为 1) 非常危险的情况下, 眼睛接触 (刺激性), 摄入, 吸入。皮肤接触时有危险 (刺激性, permeator)。眼睛发炎的特点是发红, 浇水, 发痒 21 .
1. Diphenyldiazomethane 的合成:
- 在开始综合之前, 请确保所列的所有必需材料以及必要的试剂, 以确保能够进行适当的合成.
- 添加10克 (72 当量) 无水的, 2 PO 4 和31克活化二氧化锰, MnO 2 (3.5 当量) 到250毫升3颈圆底烧瓶 (1), 和磁力搅拌器.
- 将20克苯甲酮腙添加到单独的100毫升2颈圆底烧瓶 (2), 磁力搅拌器, 室温下贮存.
- 添加67毫升的二氯甲烷 (DCM), 并装备两个烧瓶 (1 和 2) 与塞子, 温度计, 和热电偶.
- 将两个烧瓶与惰性气体一起清除15分钟后, 将冰浴应用于 2 PO 4 和 MnO 2 解决方案 (烧瓶 1)。确保解决方案的温度在0和 #176 时保持不变; C 至少 30 min.
- 在30分钟的恒温读数后, 将二苯甲酮腙 (烧瓶 2) 转到包含 "2" PO 4 和 MnO 2 (烧瓶 1) 的烧瓶中。进行24小时的反应, 以达到完成.
2。纯化:
- 在24小时后, 在反应混合物中加入120毫升戊烷 (深红色紫色溶液).
- 通过中性硅胶 (50-200 和 #181; m) 快速过滤解决方案。重要的是, 该产品的接触时间与二氧化硅做 不 超过5分钟, 是酸敏感的;在更长的接触时间 22 下会发生严重的分解.
- 在真空过滤系统或油烟罩真空系统上安装中孔烧结玻璃漏斗进行过滤.
- 在真空 中将滤液和旋转蒸发器的溶剂移除。由此产生的原油产品是一种 deep-purple 的石油.
- 在烧瓶周围用铝箔包住, 以避免光线脱离。是光敏感的.
- 在用铝箔盖好烧瓶后, 在冷冻库中储存纯净的气体, 密封, 并在惰性气体的气氛下.
- 显示器进行结晶, 通常需要 2-3 天。从冰箱取出烧瓶, 使其达到室温。一个进一步纯化步是必要的。在烧瓶中加入200的乙醇, 过滤然后用旋转蒸发器除去剩余的溶剂。此时, 剩余的大部分杂质应该被去除.
- 通过紫外光谱分析产生的深红色紫色晶体。实验测定的摩尔吸收率是 (和 #949;) 94.8, 与文献值匹配.
警告: 下面是相关的健康警告和试剂的规格, 以正确和安全地处理执行的反应协议的管理。在处理这些物质时, 要确保在任何时候都有适当的 PPE 和通风罩下的工作环境.
: 长期或重复暴露可能会导致某些敏感个体的过敏反应 23 .
p -硝基苯甲酸: (MSDS 的健康等级为 2) 确保试剂远离热量。远离火源。空集装箱造成火灾风险;将残留物蒸发在通风罩下。研磨所有含有材料的设备。如果摄入, 立即寻求医疗建议, 并显示容器或标签。避免与皮肤和眼睛接触 24 .
乙醇, 200 证明: (MSDS 健康等级为 2, 健康等级为 3) 在皮肤接触, 眼睛接触和吸入的情况下危险。乙醇能迅速吸收空气中的水分, 并能与氧化剂 25 强烈反应.
甲苯: (MSDS 健康等级为 2, 健康等级为 3) 在皮肤接触 (刺激性), 眼睛接触 (刺激性), 摄入和吸入的情况下危险。皮肤接触时有轻微危险 (permeator)。高度易燃的 26 .
o -二甲苯: (MSDS 的健康等级为 2, 健康等级为 3) 发育致畸作用的可能性, 对雄性生殖系统的发育毒性, 以及摄入肾脏、肝脏、上呼吸道、皮肤、眼睛和中央的毒性神经系统。远离皮肤接触 (刺激性, permeator), 眼睛接触 (刺激性), 或 #160; 摄入和 #160; 吸入 27 .
- 通过紫外光谱分析产生的深红色紫色晶体。实验测定的摩尔吸收率是 (和 #949;) 94.8, 与文献值匹配.
3。为连续流准备解决方案:
- 用乙醇冲洗100毫升的容积烧瓶.
- 将6个 dram 小瓶放在分析天平上, 并将1942克的内存添加到 dram 瓶中。将无水乙醇 (5 毫升) 添加到小瓶中, 在2到3的增量中, 直到所有的方法都进入解决方案。用吸管将溶液从 6 dram 小瓶转移到清洁的100毫升容积烧瓶中.
- 小心地添加乙醇, 直到半月板的最小点与容量烧瓶中的线对齐.
- 加入1毫升的甲苯, 内部标准, 进入烧瓶。容积烧瓶现在可以封顶和储存, 直到两个解决方案和 p 硝基苯甲酸溶液都准备好连续流动反应.
4。 p 硝基苯甲酸 0.1 M 库存溶液的制备:
- 用无水乙醇多次冲洗250毫升容积烧瓶.
- 在分析天平上包装一个 6 dram 小瓶。在 dram 瓶中加入4.1780 克的 p 硝基苯甲酸。加入酸后, 将无水乙醇 (5 毫升) 添加到2至3的小瓶中, 直到所有的 p 硝基苯甲酸进入溶液.
- 用吸管将溶液从 6 dram 小瓶转移到清洁的250毫升容积烧瓶中.
- 小心地添加乙醇直到半月板的最小点与容积烧瓶的线对齐.
- 添加1毫升 o -二甲苯, 内部标准, 进入 fl问.容积烧瓶现在可以根据需要进行封顶和储存.
5。连续流反应器的制备:
- 检查传感器是否连接到门户 A 中的 ISCOs 的泵控制器, 以及每个出口管末端的空收集烧杯, 以收集反应解决方案、废料和溶剂.
- 设置并检查分类 1 ( p -硝基苯甲酸) 和分类 2 (数据), 如 图 9 所示.
- 设置每个分类泵与自己的控制器, 以独立控制试剂流。这样就可以根据需要独立调整流量.
- 在单独的烧杯中, 添加400毫升的乙醇。这将被用来冲洗反应堆.
- 逆时针旋转入口阀, 直到阀门完全打开 (分别表示为阀 A 和 B)。压力机和 #34; 泵控制器上的恒流和 #34; 然后, #34; A 和 #34;, 表示传感器与分类连接的入口。此操作会提示用户输入所需的流率.
- 输入 #34 的流量; 70 和 #34;, 按下 #34; 输入和 #34;。当准备, 命中和 #34; 填充和 #34; 要与系统通信以70毫升/分钟的速度绘制解决方案.
- 开始通过入口管绘制乙醇溶剂。请注意, 如果流速是在绘制溶剂, ISCOs 的流速应改为-70.000 毫升/分钟。烧瓶中的溶剂水平将开始下降.
#8203; 注意: 如果溶剂的体积与控制器上显示的体积不符, 这是完全正常的。空气也会部分地被纳入到系统中.
- 当分类1和分类2都已完全填满, 并且控制器通过读取和 #34 指示此项时; 已停止和 #34; #34; 停住; 关闭阀门 A 和 B 完全关闭, 完全顺时针转动阀.
- 打开阀门, 其操作方式类似于进气阀, 即通向反应堆的阀门, 通过逆时针旋转。出口阀通过过滤器, 通过 one-way 阀, 并从那里过去的压力释放阀和进入流反应器.
- 此时, 更改流率。在单个运行中建议的最大总流量不应超过30毫升/分钟.
- 分别清除每个分类, 以30毫升/分钟的流速运行每一个.
- 按下和 #34; A 和 #34; 在当前设置为通过系统运行乙醇的分类上。通过输入所需的流量和 #34 来改变流速; 30 和 #34; #34; 进入 #34;, 最后, #34; 奔跑和 #34;。这与系统通信以30毫升/分钟的速率运行.
#8203; 注意: 当流动均衡, 溶剂开始流经系统。- 监视反应器中的泄漏或堵塞, 并在整个反应器中流动有溶剂。一旦两个 ISCOs 都被清理 2-3 次, 系统现在已经准备好运行这个实验.
6。设置. 01 M 分类2泵:
- 将入口进给100毫升容积烧瓶中。打开进气阀 B (在 图 9 中为 2).
- 将分类设置为70毫升/分钟的流速. 开始绘制解决方案, 直到所有的它被拿起到注射器通过打击和 #34; 灌装和 #34;.
- 注意, 分类中的溶液体积和烧瓶中溶液的原始体积可能稍有不同。空气也被拉进了分类泵.
- 如果有剩余的分类, 则在解决方案的摄取量达到最大容量后, 按下 #34; 运行和 #34; 从入口向外推进与烧瓶一起绘制的空气。一旦开始推开, 打击和 #34; 停止和 #34; 然后, #34; 填充和 #34; 开始重新灌装分类.
- 继续重复这些步骤, 直到所有的占用都已占了 (这将被应用到 p 硝基苯甲酸以及).
- 流量约1毫升从泵。分类2泵已准备好运行。溶剂水平是在线的, 并准备开始流经连续流反应器.
- 关闭入口阀 B, 将髋部阀门顺时针旋转, 直到它不能进一步转动, 然后打开向连续流反应器注入的出口阀, 将阀门逆时针旋转, 直到完全打开。将1毫升的试管和甲苯溶液转化为紫外-可见光分析.
- 将流率设置为1.42 毫升/分钟。不要攻击和 #34; 运行和 #34; 直到 p 硝基苯甲酸分类1已由同一协议设置为3.58 毫升/分钟的流速, 并准备串联运行.
7。设置. 1 M p 硝基苯甲酸分类1泵:
- 打开分类1泵的入口阀 A, 在进料管的末端有250毫升的 p-硝基苯甲酸的容积烧瓶.
- 一旦进料管完全浸入容积式烧瓶中, 则将分类设置为70毫升/分钟的流量。再次, 检查控制器上的流量是否在命中和 #34 时读取70.00 毫升/分钟; 重新填充和 #34;.
- 开始绘制解决方案, 直到所有的问题都被注入到注射器中, 然后使用上面列出的相同技术将所有解决方案放入系统中.
- 按顺时针方向关闭入口阀, 直到完全闭合。打开向连续流反应器注入的出口阀门, 将阀门逆时针旋转直到完全打开.
- 将流率设置为3.58 毫升/分钟。总的流量, 包括1.42 毫升/分钟的计算将是5.00 毫升/分钟, 在一个总停留时间在反应器内大约11分钟, 与 10:1 p 硝基苯甲酸的比率.
8。用10:1 摩尔当量的 p -硝基苯甲酸和流量来传导反应:
- 一旦每个泵都准备好试剂和 #39; s 溶液, 阀门适当地调整, 并且正确的流速被输入了, 命中#34; 在两个水泵上运行和 #34;one-way 阀压力平衡后, 试剂和 #39 的解决方案将开始流入反应堆模块.
- 监视流。在模块 1, p -硝基苯甲酸和 #39 的进料进入模块 2, 混合发生在模块3。居住时间大约是11分钟.
- 监视颜色更改 (指示反应进度)。模块2的颜色, 在混合之前, 是强的粉红色。颜色强度降低, 它变得暗淡粉红色在模块3和苍白粉红色的模块4。模块尔后是无色的.
9。清洗连续流反应器:
- 一旦两个运行的管理和 p 硝基苯甲酸完成, 填补一个烧杯与400毫升乙醇。这将用于清洁反应堆和分类泵.
- 逆时针旋转入口阀, 直到阀门完全打开.
- 将流率设置为 70, 按和 #34; 输入和 #34; #34; 填充和 #34; 通过进气管开始绘制乙醇溶剂 (注意, 如果流速是在吸入溶剂, ISCOs 的流速应为70毫升/分).
- 一旦填充了 ISCOs, ISCOs 将自动停止, 控制器将读取和 #34; 汽缸满 #34; #34; 停止 #34;。在这一点上, 关闭阀门完全关闭, 旋转阀顺时针, 直到髋部阀门不能进一步转向.
- 打开与进口阀门相似的出口阀门, 将其逆时针旋转。出口阀通过过滤器, 通过 one-way 阀, 并从那里流过压力释放阀和进入流动反应器.
- 调整流量不超过30毫升/分钟.
- 按 #34; #34; 在当前设置为通过系统运行乙醇的分类上。通过输入所需的流量和 #34 来更改流速; 10 和 #34; 命中和 #34; 输入和 #34;, 然后命中和 #34; 运行和 #34;检查系统, 看有没有泄漏或堵塞, 并有溶剂流经整个系统.
注: 一旦两个 ISCOs 已被清洗2次与乙醇, 一旦与公正的空气遵循上述步骤, 系统现在已经准备好运行, 为未来的实验.
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Representative Results
间歇反应
Diphenyldiazomethane 根据文献28,29编写。该化合物由石油醚结晶而成: 乙酸乙酯 (100:2) 和紫晶固体, 用 H1核磁共振、熔点和 MS 进行了分析。分析结果与文献资料的结构和报道的价值是一致的。
diphenyldiazomethane (1.0 毫米) 与苯甲酸 (10 毫米) 在无水乙醇中的反应是在21° c 的干燥乙醇中进行的。通过紫外-可见光谱 (λ = 525 nm) 监测反应的进展。96分钟后, 大约90% 的 diphenyldiazomethane 被消耗掉了。一级的订单速率常数被计算为0.0288 分钟-1 , 结果第二个速率常量为0.58 摩尔-1. 最小-1。第二阶速率常数与文献值一致 (~ 0.7 摩尔-1. 最小-1。L 在26° c)17。然后用酸性更强的p硝基苯甲酸对反应进行了研究。在无水乙醇中, diphenyldiazomethane (1 mM) 与p硝基苯甲酸 (10mM) 的反应是在21° c 下进行的, 并在原位通过紫外-与λ = 525 nm (图 5) 进行了监测。紫外可见光谱以1.5 分钟的间隔进行。图 6显示了 diphenyldiazomethane 的紫外吸收的代表性光谱, 作为与无水乙醇中的p硝基苯甲酸的反应级数的函数。
图 7和8显示了作为时间函数和一级顺序 ln (abs/abs0) 中的数据的集中。从后者的情节, 一个明显的反应 first-rate 0.135 分钟的-1获得, 这相当于一个二阶速率常数1.80 摩尔-1. 最小-1。数据与报告的文献值17一致。重要的是, 反应达到约94% 完成在20分钟 (图 8), 这是服从于流反应器。下一步是将反应转移到玻璃流反应器。
流动反应
此处使用的流过程的示意图和照片如图 9所示。将两个反应物流引入预热/冷却模块 (图 9中的1和 2)。模块1和2允许控制每个传入的源的温度。两个反应物饲料的混合发生在模块 3 (图 9), 然后进入三混合模块 (4, 5, 和 #38; 6 在图 9) 和两个线性模块 (7 和 #38; 8 在图 9)。每个反应物流都是通过注射器泵独立控制和引入的。反应物溶液分别以内部标准 (1vol%toluene/邻二甲苯) 制备, 以准确测定反应物的浓度。通过改变总流量来控制反应的停留时间。例如, 居住时间1分钟五十二年代, 3 min 四十四年代和 11 min 十二年代对应于总流量的30毫升/分钟, 15 毫升/分钟, 和5毫升/分钟。
在操作上, 两个股票的解决方案: (1) diphenyldiazomethane 在无水乙醇 (0.02M) 和 (2) 的解决方案的p硝基苯甲酸 (0.1 M)。两个解决方案被送入反应器 (饲料1和 #38; 2 在图 9), 分别为1.42 毫升/分钟和3.58 毫升/分。计算了 diphenyldiazomethane 和p硝基的初始浓度及其各自的流速, diphenyldiazomethane 对p硝基苯甲酸的摩尔比为1到10。实验中, 总流速约5毫升/分钟, 导致居住时间为11分钟。以等分为时间函数, 用气相色谱-火焰电离检测器和紫外-可见光谱对其进行分析。采用气相色谱分析法测定试剂的准确浓度比, 采用内部标准。甲苯作为内部标准 (0.107 米) 在 diphenyldiazomethane 溶液和邻-二甲苯存在于p硝基苯甲酸 (0.072 米)。紫外-可见光分析通过监测 diphenyldiazomethane 的消失作为时间函数来定量测量反应的进展 (该方法是建立和描述的间歇反应)。
在图 10中显示的结果显示, 在11分钟的居留时间内达到了95% 的完成。为了达到完全转换, 居住时间可以延长到33分钟或更少。在操作上, 可以通过较慢的流速 (如图所示) 或增加停留时间 (附加的微结构/模块) 和/或增加温度来获得完全转换。然而, 概念证明, 该反应可以成功地进行在流95% 转换11分钟。
图 1:连续流微结构示意图请单击此处查看此图的较大版本.
图 2:混合 (左) 和线性 (右) 微结构.请单击此处查看此图的较大版本.
图 3:diphenyldiazomethane 与酸的反应 (X-H).请单击此处查看此图的较大版本.
图 4:无水乙醇中 diphenyldiazomethane 与对硝基苯甲酸的反应.请单击此处查看此图的较大版本.
图 5:diphenyldiazomethane (1eq) 与乙醇和p硝基苯甲酸 (10 eq) 的反应.请单击此处查看此图的较大版本./a >
图 6:吸光度作为 diphenyldiazomethane 与p硝基苯甲酸的反应的波长函数.diphenyldiazomethane 的最大吸光度为 525 nm。每条线代表一个光谱采取在不同的时间间隔 (每1.5 分钟) 从时间 = 0。请单击此处查看此图的较大版本.
图 7: 一级顺序反应 (Abs/Abs0) 与时间 (min) 作为 diphenyldiazomethane 反应的时间函数, 在21° c 的间歇中对硝基苯甲酸在乙醇中的作用.请单击此处查看此图的较大版本.
图 8: diphenyldiazomethane 的浓度为 diphenyldiazomethane 反应的时间函数, 并在21° c 时的p硝基苯甲酸在乙醇中分批.请单击此处查看此图的较大版本.
图 9:连续流反应器示意图请单击此处查看此图的较大版本.
图 10: diphenyldiazomethane 的浓度作为 diphenyldiazomethane 反应的时间函数, 并在21° c 的流量下, 对硝基苯甲酸进行测定。请单击此处查看此图的较大版本.
图 11: diazoketone 的反应, 叔丁基 (S)-(4-重氮-3-氧-1-丁醇-2-基) 氨基甲酸酯.请单击此处查看此图的较大版本.
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Discussion
最近, 在化学 (29%) 和工程学 (25%) 的研究领域中, 平均每年大约有1500份关于这个主题的出版物引起了流动化学的关注。许多成功的流程都是在流程中进行的。在许多情况动化学被证明表现出优异的性能 , 以批处理很多应用 , 如准备药学活性成分30,31, 自然产品32, 以及专业, 高价值的化学品, 如高性能的聚合物33,34,35,36。我们利用和报告连续流程的准备和反应的 diazoketone37, Meerwein-Ponndorf-Verley 减少酮和醛醇38和金属催化的同性恋纳扎罗夫环化39.特别有趣的是在 diazoketone、叔丁基 (4-重氮-3-氧-1-丁醇-2-基) 氨基甲酸酯的反应中热不稳定和高活性酸酐的制备和反应的例子 (图 11)37,40。
由于提高了温度控制和混合, 流动技术被证明是优于批处理工艺的以下标准: (一) 实行较便宜的混合酸酐, (二) 使用相对较安全的三甲基silyldiazomethane 比甲烷, (iii) 温度, 4 ° c 在流动而不是-20 ° c 在批次以一致的100% 出产量, (iv) 缩短反应时间 (10 min) 和 (v) 显著减少废物流 (原子经济)。
在此, 我们提供了一个蓝图, 成功转让 diphenyldiazomethane 与p硝基苯甲酸反应从间歇模式到连续流。我们的蓝图强调, 在间歇模式下进行研究以建立准确的反应速率、反应剖面作为时间函数以及最佳浓度和温度是至关重要的。在将反应转移到连续流技术之前, 必须考虑这些参数。详细描述了反应器的设计, 并针对反应特性进行了调整。最后, 该反应成功地进行了流量和监测定性的视觉观察 (即损失的颜色)。对反应过程的定量评估 (如diphenyldiazomethane 的消失) 是通过紫外-可见光获得的。大约94% 消耗量达到了以11分钟停留时间在流程在21° c。
限制和注意事项
在考虑流动过程中, 固体 (即析出) 的形成是一个重要的参数。在这些情况下, 必须考虑: (i) 在间歇模式下修改协议以保持整个反应的均匀性 (即改变试剂、溶剂、温度、等) 或 (二) 设计反应器以允许处理的泥浆。第二种选择可能是可行的优化和定制的反应堆设计。在实际中, 流动过程的两个最限制因素是 (i) 粘性溶液: 泵粘稠液体的能力和由此产生的压降通常是禁止的, (ii) 使用异构 (固体/液体) 喂养流。连续和有效地泵送细悬浮液是困难的 (例如在非均相催化剂的情况下)。此外, 粒子在反应器中的积聚会导致堵塞, 最终会发生故障。
总的来说, 流动化学已被证明是优于 (批处理) 的合成转换, (i) 需要精确的温度控制 (即避免热点, 竞争反应,等)(二) 涉及高度反应性或不稳定的中间体的形成, 或 (iii) 需要加强混合与 multi-liquid 阶段例如。由此产生的产品质量和重现性的提高 (通过对工艺参数的增强和精确控制) 从环境和财务角度都具有影响力。流技术可能不是万能的解决方案, 但可以开辟新的途径, 化学途径, 被认为是不可行的分批 (即过于被动或过于不稳定的中间体), 以及提供工艺优化的能源消耗、原子经济和下游净化。最后, 它是有效地对高附加值化学品进行多步骤过程的有力工具。
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Disclosures
本议定书中的任何作者都没有任何相互竞争的金融利益或利益冲突。
Acknowledgments
我们要感谢康宁玻璃流反应器的礼物。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Thermometer | HB-USA/ Enviro-safe | Any other instrument scientific company provider works | |
| Benzophenone hydrazone | Sigma-Aldrich | Store at 2-8 °C, 96% purity | |
| Activated MnO2 | Fluka | ≥ 90% purity, harmful if inhaled or swallowed. Refer to MSDS for more safety precautions | |
| Dibasic KH2PO4 | Sigma-Aldrich | Serious eye damage, respiratory irritant. Refer to MSDS for more safety precautions | |
| Dichloromethane (DCM) | Alfa Aesar | ≥ 99.7% purity, argon packed | |
| Rotovap | Büchi | accessory parts include Welch self-cleaning dry vacuum model 2027, and Neuberger KNP dry ice trap | |
| Bump trap | Chemglass | Any other instrument scientific company provider works | |
| Neutral Silica Gel (50-200 mM) | Acros Organic/ Sorbent Technology | Respiratory irritant if inhaled, refer to MSDS for more safety precautions | |
| Inert Argon Gas | Airgas | Always ensure proper regulator is in place before using | |
| Medium Porosity Sintered Funnel Glass Filter | Sigma-Aldrich | Any other instrument scientific company provider works | |
| Aluminum Foil | Reynolds Wrap | Any other company works. Used to prevent photolytic damage towards DDM | |
| Para-NO2 benzoic acid | Sigma-Aldrich | Skin contact irritant, eye irritant, respiratory irritant. Refer to MSDS for more safety precautions | |
| Pure ethyl alcohol (200 proof) | Sigma-Aldrich | ≥ 99.5% purity, anhydrous. Highly flammable | |
| Toluene | Sigma-Aldrich | ≥ 99.8% purity, anhydrous. Skin permeator, flammable | |
| Ortho-xylene | Sigma-Aldrich | 99% purity, anhydrous. Toxic to organs and CNS. Adhere to specifications dictated within MSDS | |
| Diphenyl diazo methane | Produced in-house | Respiratory irritant, refer to MSDS for more safety precautions | |
| Corning reactor | Corning Proprietary | Manufactured in 2009. model number MR 09-083-1A | |
| Stop watch | Traceable Calibration Control Company | Any other company that provides monitoring with laboratory grade accredidation works | |
| Analytical balance | Denver Instruments | Model M-2201, or any analytical balance that has sub-milligram capabilities | |
| Dram vials | VWR | 2 dram, 4 dram, and 6 dram vials | |
| Micropipettes | Eppendorf | 2-20 μL and 100-1000 μL micropipettes work | |
| Glass pipettes | VWR | Any other instrument scientific company provider works | |
| GC-MS | Shimadzu GC | Software associated: GC Real Time Analysis | |
| GC vials | VWR | Any other providing company works | |
| Beakers | Pyrex | 500 mL beakers | |
| Syringe pumps | Sigma Aldrich | Teledyne Isco Model 500D | |
| Relief valve | Swagelok | Spring loaded relieve valve | |
| One-way valves | Nupro | 10 psi grade | |
| Two-way straight valves | HiP | 15,000 psi grade |
References
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