Summary
흐름 화학 환경 고 경제 우수한 혼합 활용 하 여 열 전달 장점과 혜택을 비용. 여기, 우리는 흐름 모드를 일괄 처리에서 화학 프로세스를 전송 하는 청사진을 제공 합니다. P-nitrobenzoic 산, 실시에서 일괄 처리와 흐름, diphenyldiazomethane (DDM)의 반응 개념의 증거를 위해 선택 되었다.
Abstract
연속 흐름 기술이 그것의 환경 및 경제에 대 한 경 음악 혼합 활용 우수한 장점으로 확인, 열 전달 및 비용 절감은 전통적인 "스케일링 위로" 반대 "밖으로 조정" 전략을 통해. 여기, 우리는 배치 및 흐름 모드에서 p-nitrobenzoic 산 diphenyldiazomethane의 반응을 보고합니다. 흐름 모드 반응 일괄 처리에서 효과적으로 전송, 첫 번째 행위 일괄 처리에 대 한 반응에 필수적 이다. 결과적으로, diphenyldiazomethane의 반응 온도, 반응 시간, 및 운동 정보를 가져오고 매개 변수를 처리 하는 농도의 기능으로 일괄 처리에서 연구 처음 했다. 유리 흐름 반응 기 설정 설명 하 고 두 가지 유형의 반응 모듈 "혼합" 및 "선형" 마이크로 구조와 결합 하 여. 마지막으로, p-nitrobenzoic 산 diphenyldiazomethane의 반응을 성공적으로 실시 됐다 흐름 반응 기, 최대 95%까지 11 분에 diphenyldiazomethane의 변환. 개념 반응의이 증거 흐름 기술 경쟁력, 지속 가능성, 및 그들의 연구에서 다양성을 고려 하는 과학자에 대 한 통찰력을 제공 하는 것을 목표로.
Introduction
녹색 화학 및 엔지니어링 산업1,2,,34의 미래 방향에 대 한 문화 변화를 만들 수 있습니다. 연속 흐름 기술은 우수한 혼합, 열 전달, 활용 하는 환경적, 경제적 이점에 대 한 경 음악으로 확인 되었으며 비용 절감 전통적인 "스케일링 위로"5 반대로 "밖으로 조정" 전략을 통해 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10.
제약 산업 같은 고부가가치 제품을 생산 하는 산업 배치 처리를 선호 오래는, 비록 흐름 기술의 장점을 경제 경쟁 및 상업 생산 혜택 장착으로 인해 매력적인 되고있다 11. 예를 들어 확장 일괄 처리 하면 파일럿 규모 단위 해야 합니다 빌드 및 운영 정확한 열 및 대량 전송 메커니즘을 확인 하 고 있습니다. 이것은 거의 지속 하 고 실질적으로 제품의 시장성이 특허 생활에서 뺍니다. 반면, 연속 흐름 처리 확장의 장점에 대 한 허용 파일럿 플랜트 단계 제거 및 엔지니어링 연관 생산 규모는 중요 한 재정적인 동기 유발. 경제 영향을 넘어 지속적인 기술 해줍니다 원자 및 에너지 효율적인 프로세스. 예를 들어, 향상 된 혼합 복 형 시스템에 대 한 향상 된 수율, 촉매 복구 전략, 계획 하 고 후속 재활용 선도 대량 전송을 향상 시킵니다. 또한, 반응 온도 정확 하 게 관리할 수 있는 기능 반응 속도 론 및 제품 유통12의 정확한 제어 이끌어 낸다. 향상 된 공정 제어 제품 (제품 선택)와 재현성의 품질은 강렬한 환경 및 금융 입장에서 둘 다.
흐름 반응 기 크기와 디자인의 광범위 한 상업적으로 사용할 수 있습니다. 또한, 사용자 지정 프로세스 요구를 충족 하기 위해 원자로의 쉽게 얻을 수 있습니다. 여기, 우리는 유리 연속 흐름 반응 기 (그림 1)에서 실시 하는 실험을 보고 합니다. 유리 마이크로 구조 (131 m m x 8 m m x 161)의 어셈블리는 다양 한 화학 제품 및 용 매와 호환 이며 부식 방지 넓은 범위의 온도 (-25-200 ° C) 및 압력 (최대 18 바). 마이크로 구조 및 그들의 배열 다중 분사, 고성능 혼합, 유연한 체류 시간 및 정확한 열 전달에 대 한 설계 되었습니다. 모두는 마이크로 구조 2 개의 유체 층을 갖춘 (-25-3 바 최대 200 ° C) 열 교환 반응 층의 양쪽에 대 한. 열 전송 요금은 열 전달 표면적에 비례 하 고 그 볼륨에 반비례 합니다. 따라서, 이러한 마이크로 구조는 향상 된 열 전달에 대 한 최적의 표면 볼륨 비율을 촉진 한다. 마이크로 구조 (즉, 모듈)의 두 가지 유형이 있다: "혼합" 모듈과 "선형" 모듈 (그림 2). 심장-모양의 "혼합" 모듈은 난 기류를 유도 하 고 혼합을 극대화 설계 되었습니다. 반대로, 선형 모듈 추가 체류 시간을 제공합니다.
개념의 증거로 우리는 carboxylic 산13,,1415,,1617와 diphenyldiazomethane의 잘 설명 된 반응 선택. 반응 구조는 그림 3에 표시 됩니다. diphenyldiazomethane에 carboxylic 산에서 양성자의 초기 전송 속도 이며 속도 결정 단계 이다. 두 번째 단계는 신속 하 고 반응 제품 및 질소를 생성 합니다. 반응은 처음 (aprotic 그리고 protic) 유기 용 매에 유기 carboxylic 산의 상대적인 산도 비교 조사 했다. 반응이 1 차는 diphenyldiazomethane에서 및 carboxylic 산에서 처음 주문 했다입니다.
실험적으로, 반응 carboxylic 산 (10 어 금 니 동등 물)의 큰 과잉의 존재에서 실시 되었다. 결과적으로, 속도 diphenyldiazomethane에 관하여 가짜 첫번째 순서 이었다. 두 번째 주문 속도 상수 다음 carboxylic 산의 초기 농도 의해 실험적으로 얻은 가짜 첫번째 순서 속도 상수를 나누어 얻을 수 있습니다. 벤조산과 diphenyldiazomethane의 처음, 반응 (pKa = 4.2) 조사 되었다. 일괄 처리에 반응이 상대적으로 느리게, 약 90%에 도달 될 것으로 보인다 96 분에 변환. 반응 속도 직접 carboxylic 산의 산도에 비례, 우리는 선택 반응 협동자로 더 산 성 carboxylic 산, p-nitrobenzoic 산 (pKa = 3.4) 반응 시간을 단축. 무수 에탄올에 diphenyldiazomethane와 p-nitrobenzoic 산의 반응 따라서 일괄 처리 및 흐름 (그림 4)에서 조사 되었다. 결과 다음 섹션에서 자세히 제공 됩니다.
3 제품 반응 에탄올에서 실행은 때 형성 될 수 있다: (i) benzhydryl-4-nitrobenzoate, 중간; 약 아조와 p-nitrobenzoic 산의 반응에서 유래 하 (ii) benzhydryl 에틸 에테르 용 매, 에탄올, 약 아조;와 반응에서 얻은 그리고 (iii) 질소입니다. 제품 유통 잘 문학;에 설명 된 대로 공부 하지는 오히려 우리는 지속적인 흐름13,,1415일괄 처리 반응의 기술 이전에 우리의 주의 집중. 실험적으로 diphenyldiazomethane의 실종 모니터링 했다. 반응 UV Vis 분광학에 의해 시각적으로 관찰 될 수 있는 선명한 색상 변화, 진행 한다. 이 반응에서 다른 모든 제품은 무색 반면는 diphenyldiazomethane가 강하게 자주색 화합물에서에서 유래한 다. 따라서, 반응 수는 질적으로 시각적으로 모니터링 이며 양적 UV 분광학 (525에 디 페 닐 diazomethane 흡수의 즉 실종 nm). 여기, 우리는 먼저 시간의 함수로 일괄 처리에서 에탄올에 diphenyldiazomethane 및 p-nitrobenzoic 산의 반응을 보고합니다. 둘째, 반응 했다 성공적으로 전송 되 고 유리 흐름 반응 기에 실시. 반응의 진행은 UV 분광학 (일괄 처리 및 흐름 모드)을 사용 하 여 diphenyldiazomethane의 실종을 모니터링 하 여 확인 했다.
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Protocol
건강 경고 및 시 약의 사양
Benzophenone Hydrazone: 소화 관의 자극을 일으킬 수 있습니다. 이 물질의 독성에 관한 속성 완전히 조사 되지 있다. 호흡기 자극을 일으킬 수 있습니다. 이 물질의 독성에 관한 속성 완전히 조사 되지 있다. 피부 자극을 일으킬 수 있습니다 및 눈 자극 18.
망간 산화물 (MnO 2) 활성화: (2 등급 건강 MSDS) 위험한 피부 접촉, 눈 접촉, 섭취, 흡입 19 시.
염기 칼슘 인산 염 (KH 2 포 4): (2 등급 건강 MSDS) 위험한 경우 피부 접촉, 눈 접촉, 섭취, 흡입 20.
Dichloromethane: (1의 2, 화재 등급의 건강 MSDS 등급) 아주 눈 접촉 (자극), 섭취, 흡입의 위험. 위험한 피부 접촉 (자극성, permeator). 눈의 염증은 빨갛게, 급수, 및 21 가려움증 특징.
1. 합성 Diphenyldiazomethane (DDM):
- DDM의 합성을 시작 하기 전에 적절 한 합성을 수행 될 수 있습니다 필요한 시 약 뿐만 아니라 나열 된 모든 필요한 자료는 확인 하십시오.
- 무수 KH 2 포 4와 활성화 된 이산화 망간, MnO 2 (3.5 등가물) 250 mL 3 목 둥근 바닥 플라스 크 (1), 하는 자력의 31 g의 추가 10 g (.72 상응).
- 별도 100 mL 2 목 둥근 바닥 플라스 크 (2), 자력에 benzophenone hydrazone의 20 g을 추가 하 고 상 온에서 저장.
- Dichloromethane (DCM)의 67 mL을 추가 하 고 두 플라스 크 (1 및 2) stoppers, 온도계, 열전대와 장비.
- 15 분에 대 한 불활성 가스와 두 플라스 크를 제거 후 적용 얼음 목욕 KH 2 포 4와 MnO 2 솔루션 (플라스 크 1). 솔루션의 온도 적어도 30 분에 대 한 0 ° C에서 일정 하 게 유지 되도록
- 후 30 분 독서, 일정 온도의 KH 2 포 4와 MnO 2 (플라스 크 1)를 포함 하는 플라스 크에 benzophenone hydrazone (플라스 크 2)를 전송 합니다. 수행 완료를 도달 24 h에 대 한 반응.
2. DDM의 정화:
- pentane의 120 mL 반응 혼합물 (깊은, 붉은 보라색 솔루션) 추가 후 24 h.
- 중립 실리 카 젤 (50 ~ 200 µ m)를 통해 신속 하 게 솔루션을 필터링합니다. 그것은 중요 한 실리 카 제품의 연락처에 하지 5 분 초과 DDM은 산 민감한; 중요 한 분해 더 긴 접촉 시간 22 발생할 것 이다.
- 진공 여과 시스템 또는 연기 후드 진공 시스템에 연결 된 중간 다공성 소 결된 유리 깔때기로 여과 수행.
- 는 여과 액을 전송 하 고는 회전 증발 기 에 vacuo와 용 매를 제거. 결과 원유 제품은 깊은 자주색 오일.
DDM에서 빛을 계속 플라스 크 주위
- 포장 알루미늄 호 일. DDM은 빛에 민감한.
- 밀봉 냉동 실에 및 불활성 가스 분위기에서 저장 순수 DDM을 알루미늄 호 일로 플라스 크, 취재 후.
- 모니터는 일반적으로 2-3 일 발생, 결정 화에 대 한. 냉동 실에서 플라스 크를 제거 하 고 실내 온도 도달할 수 있도록. 추가 정화 단계는 필요 합니다. 플라스 크에 200 증거 에틸 알코올을 추가 하 고 필터링 한 다음 회전 증발 기를 사용 하 여 남아 있는 용 매를 제거 하. 이 시점에서, 나머지는 대부분 불순물을 제거 해야 합니다.
- 분석 결과 깊은, 붉은
- UV 분광학에 의해 DDM의 보라색 크리스탈 실험 어 금 니 absorptivity (ε) 94.8, 문학 값 일치는 측정 했다.
주의: 아래는 관련 건강 경고와 DDM에 대 한 반응 프로토콜의 적절 하 고 안전한 취급을 위한 시 약의 사양. 이 물질을 다룰 때 모든 시간과 증기 두건에서 근무 조건에 적절 한 보호구를 확인.
DDM: 장기간 또는 반복된 노출 23 특정 민감한 개인 알레르기 반응을 일으킬 수 있습니다.
p-nitrobenzoic 산: (MSDS 건강 2 등급) 그 시 약 열에서 유지 되도록. 점화의 근원에서 계속. 빈 컨테이너 포즈 화재 위험; 증발 증기 두건에서 잔류물. 물자를 포함 하는 모든 장비를 접지 합니다. 섭취, 즉시 의료 조언을 추구 하 고 컨테이너 또는 레이블을 표시 합니다. 피부와 눈 24에 접촉 하지 않도록.
에틸 알코올, 200 증거: (2, 3의 건강 평가의 MSDS 건강 등급) 피부 접촉, 눈 접촉 및 흡입 시 유해. 에탄올 급속 하 게, 공기에서 습기를 흡수 하 고 산화 25 적극적으로 반 작용할 수 있다.
톨루엔: (2, 3의 건강 평가의 MSDS 건강 등급) 피부 접촉 (자극), 눈 접촉 (자극)의 섭취, 그리고 흡입의 유해. 피부 접촉 (permeator) 약간 유해 물질 가연성 26.
o-크 실 렌: 남성, 그리고 독성 신장, 간, 위 호흡 기관, 피부, 눈, 및 중앙에 섭취 하는 경우에 생식 발달 독성 않았음 효과, 개발의 (2, 3의 건강 평가의 MSDS 건강 등급) 가능성 신 시스템입니다. 피부 접촉 (자극, permeator), 멀리 (자극), 눈 접촉 또는 섭취 및 흡입 27.
3. 연속 흐름에 대 한 솔루션의 DDM 준비:
- 에탄올 100 mL 부피 플라스 크에 린스.
- 분석 균형에 6-드람 유리병 포장 하 고 dram 유리병에 DDM의.1942 g을 추가 합니다. 모든 DDM 솔루션으로 때까지 2 ~ 3 단위로 유리병을 무수 에탄올 (5 mL)을 추가 합니다. 피 펫, 전송 솔루션 6-드람 유리병에서 깨끗 한 100 mL 부피 플라스 크에.
- 초승달 모양의 최소 포인트 선 부피 플라스 크에 표시와 정렬 될 때까지 에탄올을 신중 하 게 추가.
- 는 플라스 크에 톨루엔, 내부 표준의 1 mL를 추가합니다. 부피 측정 플라스 크 수 이제 출장 하 고 DDM 솔루션 p까지 저장-nitrobenzoic 산 성 솔루션은 연속 흐름 반응에 대 한 준비.
4. P의 0.1 M 재고 솔루션의 준비-nitrobenzoic 산:
- 250 mL 부피 플라스 크 무수 에탄올과 여러 번 씻어.
- 분석 균형에 6-드람 유리병 포장. 4.1780 g p의 추가-드람 유리병에 nitrobenzoic 산. 추가한 후에 산, 무수 에탄올 (5 mL)에 추가 2 ~ 3 씩 유리병에 모든 p까지-nitrobenzoic 산 솔루션으로 갑니다.
- 피 펫, 전송 솔루션 6-드람 유리병에서 깨끗 한 250 mL 부피 플라스 크에.
- 초승달 모양의 최소 포인트 부피 플라스 크의 라인으로 정렬 될 때까지 에탄올을 신중 하 게 추가.
- 추가 o의 1 mL-크 실 렌, 플로리다에 내부 표준부탁 드립니다. 부피 측정 플라스 크 수 이제 출장 하 고 필요에 따라 저장.
5. 연속 흐름 반응 기의 준비:
- 변환기는 모두 ISCOs에 대 한 포털 A에서에서 펌프 컨트롤러에 연결 및 반응 솔루션, 폐기물, 및 용 매를 수집할 각 출구 튜브의 끝에서 비 커를 수집 빈.
- 설정 모두 ISCO 1 확인 (p-nitrobenzoic 산) 및 ISCO 2 (DDM), 그림 9와 같이.
- 각 설정 시 약 흐름을 독립적으로 제어 하는 자신의 컨트롤러와 ISCO 펌프. 이 흐름 속도를 필요에 따라 독립적으로 조정 될 수 있습니다.
- 별도 비 커에 에탄올의 400 mL을 추가. 이 반응 기를 이용해 질 것 이다.
- 차례 입구 엉덩이 밸브는 밸브까지 시계 반대 방향으로 완전히 (밸브 A와 B로 각각 표시) 합니다. 보도 " 지속적인 흐름 " 펌프 컨트롤러에 그리고 " A ",이 변환기는 ISCO에 연결 되는 입구를 나타냅니다. 이 작업은 원하는 유량을 입력 하 라는.
- 입력의 flowrate " 70 ", 누르고 " Enter ". 적중 될 때 준비, " 리필 "를 70 mL/분의 속도로 솔루션 시스템에 의사 소통을
- 입구 관을 통해 서 에탄올 용 매를 그리기 시작. 참고 경우 유량에 용 매 그림입니다, 흐름 속도 ISCOs에서-70.000 mL/min를 읽어야 한다. 플라스 크에 용 매 수준 감소 하기 시작 합니다.
참고: 용 매 볼륨 볼륨 컨트롤러에 표시 되는 일치 하지 않는 경우 그것은 정상입니다. 공기는 부분적으로 뿐만 아니라 시스템으로 그려진 것입니다.
- 때 ISCO 1과 ISCO 2는 완전히 꽉 찼 고 컨트롤러를 읽어서 이것을 나타냅니다 " 실린더 전체 " 및 " 중지 ", 입구 밸브 A와 B를 완전히 폐쇄 밸브를 완전히 시계 방향으로 선회 하 여 차례로.
- 는 마찬가지로 입구 밸브에는 밸브 선도 하는 원자로, 시계 반대 방향으로 선회 하 여 출구 밸브를 엽니다. 출구 밸브 단방향 밸브, 과거 거기 과거 압력 완화 밸브 및 흐름 반응 기에는 필터를 통해 피드.
- 가 시점에서, 흐름 속도 변경. 단일 실행에 권장 하는 최대 총 흐름 율 30 mL/분 초과 하지 않아야 합니다
- 30 mL/분의 유량에서 각각을 실행 하는 것은 별도로, 각 ISCO를 청소
- 기자 " A " ISCO 현재 설정 된 최대 시스템을 통해 에탄올을 실행에. 유량의 원하는 유량을 입력 하 여 변경 " 30 ", " 입력 ", 그리고 마지막으로 " 실행 ". 이 30 mL/분의 속도로 실행 되도록 시스템에 통신
참고: 흐름 equilibrates로 용 매 시스템을 통해 흐르는 시작 됩니다.- 모니터 누수 또는 막힘, 그리고 그에 대 한 반응 기 거기 전체 반응 기를 통해 흐르는 용 매 이다. 일단 두 ISCOs는 2-3 시간 청소 되었습니다, 시스템은 이제 실험을 실행할 준비가.
6. 2 펌프.01 M DDM ISCO 설정:
- 장소 입구 DDM의 100 mL 부피 플라스 크에 피드. 입구 밸브 B ( 그림 9에서 2 피드)를 엽니다.
- 타격 하 여 주사기로는 ISCO 시작까지 그것의 모든 솔루션을 그리기 채택 70 mL/분의 유량을 설정 " 리필 ".
- 는 ISCO에서 솔루션의 볼륨 및 플라스 크에서 솔루션의 원래 볼륨 약간 다른 수 있습니다. 공기는 또한 ISCO 펌프에 당 겼 다.
- 는 ISCO 솔루션, 언론의 통풍 관 후 최대 볼륨에 도달 했습니다 후 남은 DDM 경우
- " 실행 " 입구에서 플라스 크 함께 그려 했다 공기를 밖으로 밀어. DDM 밖으로 밀어 시작, 누르면 " 중지 ", 그리고 " 리필 "는 ISCO를 채우는 시작.
- 모든 DDM 채택 될 때까지 이러한 단계를 반복 계속 (이 p에 적용 됩니다-뿐만 아니라 nitrobenzoic 산).
- 흐름 펌프에서 DDM의 약 1 mL. ISCO 2 펌프는 이제 실행할 준비가입니다. 용 매는 라인에 연속 흐름 반응 기를 통해 흐르는 시작할 준비가.
- 가까운 입구 밸브 B 추가, 설정할 수 없습니다 출구 밸브 밸브 카운터 시계 방향으로 때까지 그것은 완전히 오픈 하 여 연속 흐름 반응 기에 피드를 열 때까지 엉덩이 밸브를 시계 방향으로 선회 하 여. UV에 대 한 분석에 대 한 멧에 DDM과 톨루엔 솔루션의 1 mL를 전송.
- 1.42 mL/min 흐름 속도 설정. 때 리 지 마세요 " 실행 " p까지-nitrobenzoic 산 ISCO 1 3.58 mL/min의 유량에 동일한 프로토콜에 의해 설정 되었으며 탠덤에서 실행 될 준비가.
7. .1 M p-nitrobenzoic 산 ISCO 펌프 1 설정:
- p의 250 mL 부피 플라스 크 입구 밸브 A 1의 ISCO 펌프 열-먹이 튜브의 끝에 nitrobenzoic 산.
- 피드 튜브 완전히 부피 플라스 크에 빠져들 면 70 mL/min의 유량은 ISCO 설정 합니다. 타격 시 70.00 mL/min 유량 컨트롤러에서 읽어보고 다시 확인 " 리필 ".
- 모든 그것은 주사기로 채택 될 때까지 솔루션을 그리기 시작, 동일한 기술을 사용 하 여 시스템에 모든 솔루션을 위에 나열 된.
- 완전히 닫힐 때까지 엉덩이 밸브를 시계 방향으로 선회 하 여 입구 밸브를 닫습니다. 출구 밸브를 완전히 개방 될 때까지 밸브 카운터를 시계 방향으로 선회 하 여 연속 흐름 반응 기에 피드를 엽니다.
- 3.58 mL/min 흐름 속도 설정. DDM의 1.42 mL/min를 포함 하 여 총 유량 5.00 mL/min, p 10:1 비율로 약 11 분의 반응 기 내에서 총 체류 시간에 대 한 됩니다-DDM에 nitrobenzoic 산.
8. P의 10:1 어 금 니 등가와 흐름에 반응 실시-nitrobenzoic 산 및 DDM:
- 각 펌프 시 함께 준비 되 면 ' s 솔루션, 제대로 조정 밸브 및 정확한 유량 입력, 히트 " 실행 " 두 펌프에. 단방향 밸브 후 압력은 equilibrated, 시 ' s 솔루션 반응 기 모듈에 흐르는 시작 됩니다.
- 모니터 흐름입니다. DDM ' s 피드 입력 모듈 1, p-nitrobenzoic 산 ' s 2, 및 혼합 모듈에 모듈 3에서 열린다. 체류 시간은 약 11 분.
- 모니터 색상 변경 (반응 진행의 표시). 모듈 2, 혼합, 이전에서 색깔 강한 핑크입니다. 색상 강도 감소, 모듈 3, 희미 한 핑크 고 연분홍 모듈 4에서에서 된다. 그 후는 모듈은 무색.
9. 연속 흐름 반응 기 청소:
- 한번 DDM와 p의 두 실행-nitrobenzoic 산 완료, 400 mL 에탄올과 비 커를 채우기. 이 원자로 ISCO 펌프 청소 하는 데 사용할 것입니다.
- 차례 입구 엉덩이 밸브까지 시계 반대 방향으로 밸브가 완전히 열려있지.
- 70, 보도로 유량을 설정 " Enter " 및 " 리필 " 입구 관 (주 유량에 용 매 그림입니다, 경우는 ISCOs에 유량 70 mL/min를 읽어야 한다) 통해 에탄올 용 매를 그리기 시작.
- 는 ISCOs 가득 차는 ISCOs 됩니다 자동으로 중지 하 고 컨트롤러 읽을 것 이다 " 실린더 전체 " 및 " 중지 ". 이 시점에서, 입구 밸브를 완전히 폐쇄, 엉덩이 밸브 추가 되어있을 수 없을 때까지 밸브를 시계 방향으로 선회 하 여 차례로.
- 는 마찬가지로 입구 밸브를 시계 반대 방향으로 선회 하 여 출구 밸브를 엽니다. 필터를 통해 출구 밸브 피드 전달 단방향 밸브에서 압력을 통해 흐름 밸브를 완화 하는 거기 흐름 반응 기에.
- 조정 하지 초과 30 mL/분 유량
- 보도 " A " ISCO 현재 설정 된 최대 시스템을 통해 에탄올을 실행에. 유량의 원하는 유량을 입력 하 여 변경 " 10 ", 히트 " 입력 ", 하 고 다음 " 실행 ". 확인 시스템을 거기 아무 누설 또는 막힘, 그리고 전체 시스템에 걸쳐 흐르는 솔벤트는.
참고: 일단 두 ISCOs는 청소 2 번 에탄올과 한 번 위에서 설명한 절차를 다음 그냥 공기, 시스템은 이제 미래 실험을 위한 실행 준비가.
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Representative Results
일괄 처리 반응
Diphenyldiazomethane 문학28,29에 따라 준비 되었다. 화합물은 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (100:2)에서 결정 하 고 보라색 크리스탈 고체 H1 NMR, 녹는점, 및 MS에 의해 분석 되었다. 분석 구조와 일치 되었고 문학 값을 보고.
무수 에탄올에 벤조산 (10 m m)와 diphenyldiazomethane (1.0 m m)의 반응 건조 에탄올에서 21 ° C에서 실시 됐다. 반응의 진행은 자외선에 대 한 분석을 사용 하 여 모니터링 (λmax = 525 nm). 96 분 후는 diphenyldiazomethane의 약 90% 소모 했다. 가짜 첫번째 순서 비율 상수 계산 0.0288 민 수-1 과 결과 두 번째 평가 0.58 몰-1.min-1수 상수. L. 2 차 속도 상수는 문학 값과 일치 하 여 (~ 0.7 mol-1.min-1. 26 ° C에서 L)17. 반응 다음 더 산 성 p-nitrobenzoic 산으로 조사 되었다. 무수 에탄올에 p-nitrobenzoic 산 (10 mM) diphenyldiazomethane (1mm)의 반응 21 ° C에서 실시 및 모니터링-해 라 UV-마주 하 여 λ에서 = 525 nm (그림 5). 대 한 UV 스펙트럼 1.5 분 간격으로 찍은 사진. 그림 6 는 무수 에탄올에 p-nitrobenzoic 산 성 반응의 진행의 기능으로 diphenyldiazomethane의 UV 흡수도의 대표적인 스펙트럼을 보여준다.
그림 7 과 8 시간의 기능으로 시간과 가짜 첫번째 순서 ln (Abs/Abs0)의 기능으로 DDM의 농도 표시합니다. 후자는 명백한 줄거리에서 0.135 분-1 의 반응의 일류 얻은, 1.80 몰-1.min-1의 두 번째 주문 속도 상수 하. 나 데이터 보고 문학 값17와 일치 하는. 반응에 약 94%를 도달 하는 중요 한 것은, 20 분 (그림 8) 의무가 흐름 반응 기는 이내 완료. 다음 단계는 전송 유리 흐름 반응 기에 반응 했다.
흐름 반응
회로도 여기서 흐름 과정의 사진 그림 9에 표시 됩니다. 두 개의 반응 스트림은 사전-heating/냉각 모듈 (1과 그림 9에서 2)로 소개 된다. 모듈 1 및 2 각 들어오는 피드의 온도 제어할 수 있습니다. 3 혼합 모듈에 진행 하기 전에 모듈 3 (그림 9)에서 발생 하는 두 반응 피드를 혼합 하 여 (4, 5, & 6 그림9에서)와 2 개의 선형 모듈 (7 & 그림 9에서 8). 각 반응 스트림 했다 독립적으로 제어 하 고 주사기 펌프를 통해 소개. 반응 솔루션 각 준비 되었다 내부 표준 (1vol% 톨루엔/수직-크 실 렌) 반응의 농도 정확 하 게 측정 하. 반응의 거주 시간 총 유량을 변경 하 여 제어 됩니다. 예를 들어 1 분 52 초, 3 분 44 s 11 분 12 s의 거주 시간 30 mL/min, 15 mL/min, 및 5 mL/min의 총 유량에 대응 했다.
2 재고 솔루션 운영, 준비 했다: 무수 에탄올 (0.02M)과 (2) p-nitrobenzoic 산 (0.1 M)의 솔루션에는 diphenyldiazomethane의 (1) A 솔루션. 두 솔루션 모두 원자로로 공급 했다 (피드 1 & 그림 9에서 2) 1.42 mL/min의과 3.58 mL/min의 속도로 각각. Diphenyldiazomethane 및 p-nitrobenzoic 및 그들의 각각 유량의 초기 농도 대 한 회계, p-nitrobenzoic 산 diphenyldiazomethane의 어 금 니 비율 1 ~ 10 했다. 실험적으로, 총 흐름 율 약 5 mL/min 11 분의 체류 시간에 지도 했다. Aliquots는 시간의 기능으로 촬영 되었고 GC-FID (불꽃 이온화 검출기 가스 크로마토그래피)와 UV-Vis 분광학 분석. GC-FID 분석 내부 표준을 사용 하 여 시 약의 정확한 농도 비율을 측정 하기 위해 사용 되었다. 톨루엔 diphenyldiazomethane 솔루션에 내부 표준 (0.107 M)으로 사용 되었다 고 수직-크 실 렌 p-nitrobenzoic 산 (0.072 M)에 존재 했다. UV에 대 한 분석은 양적 (메서드는 설립 하 고 일괄 처리 반응에 대 한 설명) 시간의 기능으로 diphenyldiazomethane의 실종을 모니터링 하 여 반응의 진행을 측정.
그림 10 쇼에 표시 된 결과 95% 완료 11 분 체류 시간 내 도달 된다. 도달 하기 위해 완전 한 변환, 체류 시간 33 분을 확장 또는 덜 수 있습니다. 운영 체제, 전체 변환 느린 흐름 율 (같이) 또는 체류 시간 (추가 마이크로 구조/모듈) 및/또는 온도 증가 증가 하 여 얻을 수 있습니다. 그러나, 개념의 증거는 반응 수 있습니다 성공적으로 실시 흐름에서 11 분에서 95% 변환 보여줍니다.
그림 1: 마이크로 구조 연속 흐름의 도식. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.
그림 2: 혼합 (왼쪽)와 선형 (오른쪽) 마이크로 구조. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.
그림 3: Diphenyldiazomethane (X-H) 산의 반응. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.
그림 4: 무수 에탄올에 p-nitrobenzoic 산 diphenyldiazomethane의 반응. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.
그림 5: Diphenyldiazomethane (1eq) 에탄올과 p-nitrobenzoic 산 (10 eq)의 반응. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오./ a >
그림 6 : P-nitrobenzoic 산 diphenyldiazomethane의 반응에 대 한 파장의 기능으로 흡 광도. Diphenyldiazomethane에 대 한 최대 흡 광도 525 nm. 각 줄 나타냅니다 하나 시간에서 다른 시간 간격으로 (각 1.5 분) 스펙트럼 = 0. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.
그림 7 : 가짜 첫번째 순서 반응 (에탄올 일괄 처리에 있는 21 ° C에서 diphenyldiazomethane 및 p-nitrobenzoic 산의 반응에 대 한 시간의 기능으로 시간 (분) 대 ln(Abs/Abs0). 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.
그림 8 : 에탄올 일괄 처리에 있는 21 ° C에서 diphenyldiazomethane 및 p-nitrobenzoic 산의 반응에 대 한 시간의 기능으로 diphenyldiazomethane의 농도. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.
그림 9: 연속 흐름 반응 기의 도식. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.
그림 10 : 흐름에서 에탄올에 21 ° C에서 diphenyldiazomethane 및 p-nitrobenzoic 산의 반응에 대 한 시간의 기능으로 diphenyldiazomethane의 농도. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.
그림 11 : Diazoketone의 반응 tert-부 틸 (S)-(4-diazo-3-oxo-1-phenylbutan-2-yl) Carbamate. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.
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Discussion
흐름 화학 화학 (29%), 공학 (25%)의 연구 분야에서 매년 주제에 약 1500 간행물의 평균으로 최근 많은 관심을 얻고 있다. 많은 성공적인 프로세스 흐름에서 실시 되었습니다. 많은 경우, 흐름 화학 약물 활성 성분30,31,32, 천연 제품 준비 등 많은 응용 프로그램에 대 한 일괄 우수한 공연 전시 시연 했다 고 전문, 고부가가치 화학 물질 같은 고성능 고분자33,,3435,36. 우리는 활용 하 고 준비 및 diazoketone37의 반응에 대 한 지속적인 흐름 프로세스를 보고 케 톤과 알데하이드 알콜38 및 금속 촉매 호모 로프 cyclization39의 Meerwein-Ponndorf-Verley 감소 . 특히 재미 있는 준비 및 열적으로 불안정 하 고 반응성이 매우 높은 무수 물 diazoketone, tert-부 틸 (S)-(4-diazo-3-oxo-1-phenylbutan-2-yl) carbamate (그림 11)37 의 반응에서의 반응의 예가입니다. , 40.
향상 된 온도 제어 때문에 혼합, 흐름 기술은 우수한 다음 기준에 대 한 일괄 처리 수를 증명 했다: (i) 구현의 덜 비싼 혼합 무수 물, (ii) 상대적으로 안전한 유통의 사용 diazomethane, (iii) 온도, 흐름 대신 일관 된 100% 배치에-20 ° C에서에서 4 ° C 수확량, (iv) 보다 silyldiazomethane 반응 시간 (10 분), 그리고 (v)에 있는 뜻깊은 감소 폐기물 스트림 (원자 경제) 단축.
여기, 우리는 제공 청사진 diphenyldiazomethane의 성공적인 전송에 대 한 p-nitrobenzoic 산 성 반응 일괄 처리 모드에서 연속 흐름에. 우리의 청사진 정확한 반응 속도, 시간, 그리고 최적의 농도와 온도의 기능으로 반응 프로필을 설정 하려면 일괄 처리 모드에서 연구를 수행 하는 것을 강조 한다. 이 매개 변수는 연속 흐름 기술에 반응을 전송 하기 전에 고려 사항으로 근본적 이다. 반응 기의 디자인 세부 사항에 설명 했다 고 반응 특성에 관해서 의무가 있을 맞게 되었다. 마지막으로, 반응 성공적으로 흐름에 실시 되었고 질적 시각적 관찰 (즉, 색의 손실)에 의해 모니터링. (예: diphenyldiazomethane의 실종) 반응의 진행에 대 한 양적 평가 UV Vis.에 의해 얻은 약 94% 소비 11 분 체류 시간 흐름 21 ° c.에 달성 했다
제한 및 고려 사항
고체 (즉 침전)의 형성 반응 동안 흐름 프로세스를 고려할 때 중요 한 매개 변수입니다. 그 경우에서 하나를 고려해 야: (i) 수정 반응 (즉 변경 시 약, 용 매, 온도, 등등) 또는 (ii)에 걸쳐 동질성을 유지 하기 위해 일괄 처리 모드에서 프로토콜 처리를 위해 수 있도록 원자로 디자인 슬러리. 두 번째 옵션 그리고 반응 기 디자인에 맞게 최적화 가능한 수 있습니다. 실제로, 2 가장 제한 요인 흐름 프로세스는 (i) 점성 솔루션: 펌프 점성 액체에 능력과 결과 압력 드롭 자주 금지 및 (ii)를 사용 하 여 이기종 (고체/액체) 스트림 먹이. 그것은 일관 되 고 효과적으로 (예: 이질적인 촉매의 경우)에 잘 정지 펌프 어렵다입니다. 또한, 반응 기에서 입자의 막힘, 그리고 궁극적으로 실패 발생할 수 있습니다.
전반적으로, 흐름 화학 (i) 정확한 온도 필요로 하는 합성 변환 제어 (배치 프로세스)을 우수한 것을 입증 되었습니다 (즉, 방지 핫 스팟, 경쟁 반응, 등) (ii) 관련 반응성이 매우 높은 형성 되거나 불안정 한 중간체, 또는 (iii) 필요한 향상 된 예 다 액체 단계와 혼합. 제품 품질 및 (향상 된과 정확한 제어 프로세스 매개 변수)를 통해 재현성의 결과 증가 환경 및 경제적 관점에서 모두 강렬한입니다. 흐름 기술 수 있습니다 하지 보편적인 솔루션이 될 하지만 수 열에 배치 (즉, 너무 반응 하거나 너무 불안정 한 중간체) 간주 되었다 화학 경로 대 한 새로운도 뿐 아니라 에너지 소비 측면에서 프로세스 최적화를 제공 원자 경제와 다운스트림 정화. 결론, 효과적으로 높은 가치 추가 화학 물질에 대 한 여러 단계 프로세스를 수행 하는 강력한 도구입니다.
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Disclosures
이 프로토콜 내에서 작가의 아무도 어떤 경쟁 금융 관심사 또는 관심의 충돌이 있다.
Acknowledgments
우리는 코 닝 유리 흐름 반응 기의 선물에 대 한 감사 하 고 싶습니다.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Thermometer | HB-USA/ Enviro-safe | Any other instrument scientific company provider works | |
| Benzophenone hydrazone | Sigma-Aldrich | Store at 2-8 °C, 96% purity | |
| Activated MnO2 | Fluka | ≥ 90% purity, harmful if inhaled or swallowed. Refer to MSDS for more safety precautions | |
| Dibasic KH2PO4 | Sigma-Aldrich | Serious eye damage, respiratory irritant. Refer to MSDS for more safety precautions | |
| Dichloromethane (DCM) | Alfa Aesar | ≥ 99.7% purity, argon packed | |
| Rotovap | Büchi | accessory parts include Welch self-cleaning dry vacuum model 2027, and Neuberger KNP dry ice trap | |
| Bump trap | Chemglass | Any other instrument scientific company provider works | |
| Neutral Silica Gel (50-200 mM) | Acros Organic/ Sorbent Technology | Respiratory irritant if inhaled, refer to MSDS for more safety precautions | |
| Inert Argon Gas | Airgas | Always ensure proper regulator is in place before using | |
| Medium Porosity Sintered Funnel Glass Filter | Sigma-Aldrich | Any other instrument scientific company provider works | |
| Aluminum Foil | Reynolds Wrap | Any other company works. Used to prevent photolytic damage towards DDM | |
| Para-NO2 benzoic acid | Sigma-Aldrich | Skin contact irritant, eye irritant, respiratory irritant. Refer to MSDS for more safety precautions | |
| Pure ethyl alcohol (200 proof) | Sigma-Aldrich | ≥ 99.5% purity, anhydrous. Highly flammable | |
| Toluene | Sigma-Aldrich | ≥ 99.8% purity, anhydrous. Skin permeator, flammable | |
| Ortho-xylene | Sigma-Aldrich | 99% purity, anhydrous. Toxic to organs and CNS. Adhere to specifications dictated within MSDS | |
| Diphenyl diazo methane | Produced in-house | Respiratory irritant, refer to MSDS for more safety precautions | |
| Corning reactor | Corning Proprietary | Manufactured in 2009. model number MR 09-083-1A | |
| Stop watch | Traceable Calibration Control Company | Any other company that provides monitoring with laboratory grade accredidation works | |
| Analytical balance | Denver Instruments | Model M-2201, or any analytical balance that has sub-milligram capabilities | |
| Dram vials | VWR | 2 dram, 4 dram, and 6 dram vials | |
| Micropipettes | Eppendorf | 2-20 μL and 100-1000 μL micropipettes work | |
| Glass pipettes | VWR | Any other instrument scientific company provider works | |
| GC-MS | Shimadzu GC | Software associated: GC Real Time Analysis | |
| GC vials | VWR | Any other providing company works | |
| Beakers | Pyrex | 500 mL beakers | |
| Syringe pumps | Sigma Aldrich | Teledyne Isco Model 500D | |
| Relief valve | Swagelok | Spring loaded relieve valve | |
| One-way valves | Nupro | 10 psi grade | |
| Two-way straight valves | HiP | 15,000 psi grade |
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