Summary
Akış kimya çevre taşır ve üstün karıştırma, yararlanarak tarafından ekonomik avantajları ısı transferi ve faydaları mal. Burada, kimyasal işlemler toplu iş akışı moduna aktarmak için bir plan sunar. Diphenyldiazomethane (demir) p- nitrobenzoic asit, içinde yürütülen toplu iş ve akışı, reaksiyon kavram kanıtı için seçildi.
Abstract
Sürekli akış teknolojisi olmuştur enstrümantal çevresel ve ekonomik yararlanarak çift karıştırma avantajları olarak tanımlanan, ısı transferi ve maliyet tasarrufu ile geleneksel "ölçekleme kadar" yerine "dışarı ölçekleme" strateji. Burada, diphenyldiazomethane p- nitrobenzoic asit toplu ve akış modlarında ile reaksiyon rapor. Etkili bir şekilde reaksiyon akış modu için toplu işleminden aktarmak için ilk kuralları içinde dizi reaksiyon için gerekli. Sonuç olarak, diphenyldiazomethane tepki ilk toplu iş iş işlemde sıcaklık, reaksiyon zamanı ve konsantrasyon Kinetik bilgi edinmek ve parametreleri işlemek için bir işlev olarak incelenmiştir. Cam akış reaktör kurulum anlatılan ve "karıştırma" ve "doğrusal" microstructures ile iki tür tepki modülleri birleştirir. Son olarak, diphenyldiazomethane p- nitrobenzoic asit ile reaksiyon başarıyla % 95'e kadar ile akış reaktör içinde yapılmıştır 11 dk diphenyldiazomethane çevrimi. Bu kanıtı kavramı tepki fikir akışı teknolojisi'nın rekabet gücünü, sürdürülebilirlik ve araştırmalarını çok yönlülük göz önünde bulundurulacak bilim adamları için sunmayı amaçlamaktadır.
Introduction
Yeşil kimya ve mühendislik sanayi1,2,3,4geleceği yönünde bir kültür değişim yaratıyor. Sürekli akış teknolojisi üstün karıştırma, ısı transferi, yararlanarak çevresel ve ekonomik avantajları için enstrümantal olarak tanımlanan ve maliyet tasarrufu olarak karşı geleneksel "yukarı ölçekleme"5 "dışarı ölçekleme" stratejisi ile , 6 , 7 , 8 , 9 , 10.
Ne kadar ilaç endüstrisi gibi yüksek değerli ürünler üreten sanayi uzun toplu işleme tercih, akış teknolojisi avantajları nedeniyle montaj ekonomik rekabet ve ticari üretim faydaları çekici olmuştur 11. Örneğin, toplu kadar ölçeklendirme işlediğinde, pilot ölçek birimlerini olmalı inşa ve doğru ısı ve kütle aktarım mekanizmaları tespit etmek için işletilmektedir. Bu pek sürdürülebilir ve önemli ölçüde ürün pazarlanabilir patent hayatından çıkarır. Buna ek olarak, ölçeklendirme, avantajları için sürekli akışı işleme sağlar ve pilot tesis aşamasında ortadan kaldırmak ve mühendislik üretim ölçeği-a önemli finansal teşvik ile ilişkili. Ekonomik etkisi, sürekli teknoloji de atomik sağlar ve enerji verimli süreçler. Örneğin, Gelişmiş karıştırma gelişmiş verimleri, katalizör kurtarma stratejileri ve sonraki geri dönüşüm programları için önde gelen toplu aktarım bifazik sistemler, geliştirir. Buna ek olarak, doğru bir şekilde reaksiyon ısısı yönetme yeteneği reaksiyon kinetiği ve ürün dağıtım12hassas kontrol için yol açar. Gelişmiş işlem denetimi, kalite, ürün (ürün seçicilik) ve tekrarlanabilirlik etkili çevre ve Finans açılarından her ikisi de.
Akış reaktörler ticari olarak çok çeşitli boyut ve tasarımları ile kullanılabilir. Ayrıca, özelleştirme süreci ihtiyaçlarını karşılamak için reaktörler kolayca elde edilebilir. Burada, bir cam sürekli akış reaktör (şekil 1) yapılan deneylerde rapor. Camdan microstructures (161 x 131 x 8 mm) Montaj çok çeşitli kimyasallar ve çözücüler ile uyumludur ve çok çeşitli sıcaklıklar paslanmaz (-25-200 ° C) ve baskılar (18 bar). Microstructures ve kendi düzenleme çok enjeksiyon, yüksek performanslı karıştırma, esnek ikamet süresi ve hassas ısı transferi için dizayn edilmiştir. Tüm microstructures iki sıvı katmanları ile donatılmıştır (-25-3 bar kadar 200 ° C) tepki katman her iki tarafındaki ısı değişimi için. Isı transfer oranları ısı transferi yüzey alanı ile orantılı ve hacmi ters orantılıdır. Böylece, bu microstructures geliştirilmiş ısı transferi için optimum bir yüzey hacim oranı kolaylaştırmak. Microstructures (Yani modülleri) iki tür vardır: "karıştırma modüller ve"doğrusal"modülleri (Şekil 2)". Kalp şeklindeki "karıştırma" modülleri türbülans teşvik ve karıştırma en üst düzeye çıkarmak için tasarlanmıştır. Buna ek olarak, doğrusal modülleri ek ikamet süresi sağlar.
Kavram kanıtı biz diphenyldiazomethane karboksilik asitler13,14,15,16,17ile iyi tarif tepki seçildi. Reaksiyon şeması şekil 3' te gösterilmiştir. Proton diphenyldiazomethane için ilk transferi karboksilik asit üzerinden yavaş ve oranı belirleme adımdır. İkinci adım hızlı ve reaksiyon ürünü ve azot verim. Reaksiyon başlangıçta organik karboksilik asitler organik çözücü (aprotic ve protic) göreli asitliği karşılaştırmak için araştırılmıştır. İlk-diphenyldiazomethane sırada ve birinci dereceden karboksilik asitler tepkidir.
Deneysel, tepki büyük karboksilik asit (10 molar eşdeğerleri) fazlalığı huzurunda yapılmıştır. Sonuç olarak, oranı sözde ilk sırada diphenyldiazomethane ile ilgili oldu. İkinci sipariş oranı sabit sonra tarafından karboksilik asit konsantrasyonu ilk deneysel olarak elde edilen sözde ilk sipariş oranı sabit bölerek elde edilebilir. Başlangıçta, diphenyldiazomethane benzoik asit ile Reaksiyonu (pKa 4.2 =) araştırılmıştır. Toplu iş iş işlemde, tepki yaklaşık % 90 ulaşan nispeten yavaş olduğu ortaya çıktı 96 dakika dönüştürme. Reaksiyon oranı karboksilik asit asit oranı doğru orantılı olduğu için biz bir reaksiyon ortağı olarak seçti daha asidik karboksilik asit, p- nitrobenzoic asit (pKa 3.4 =) tepki süresini kısaltmak için. P- nitrobenzoic asit ile diphenyldiazomethane susuz etanol içinde tepki böylece toplu iş ve akış (şekil 4) araştırılmıştır. Sonuçları aşağıdaki bölümünde ayrıntılı olarak sağlanır.
Reaksiyon etanol işlenirken, üç ürün oluşturulması mümkündür: (i) benzhydryl-4- p- nitrobenzoic asit diphenylmethane diazonyum ara; ile reaksiyon gelen sonuçları nitrobenzoate, (II) benzhydryl etil eter solvent, etanol, diphenylmethane diazonyum ile reaksiyon elde edilir; ve (iii) azot. Literatürde iyi belgelenmiş gibi ürün dağıtım okudu değil; daha doğrusu biz teknoloji transferi için sürekli akışı13,14,15toplu tepki bizim dikkat duruldu. Deneysel diphenyldiazomethane kaybolması takip. Reaksiyon görsel olarak UV-VIS spektroskopisi tarafından görülebilir bir canlı renk değişikliği ile devam eder. Bu gerçeği diphenyldiazomethane şiddetle mor bir bileşik ise diğer ürünlerinden tepki renksiz olur. Bu nedenle, reaksiyon görsel bir nitel olarak izlenebilir ve kantitatif UV spektroskopi tarafından takip (525 Difenil arttırdı emme Yani ortadan kaybolması nm). Burada, ilk toplu iş etanol diphenyldiazomethane ve p- nitrobenzoic asit reaksiyon zamanın bir fonksiyonu olarak rapor. İkinci olarak, reaksiyon başarıyla transfer ve cam akışı santraline yürütülmektedir. Reaksiyon ilerlemesini UV spektroskopi (toplu iş ve akış modlarında) kullanarak diphenyldiazomethane kaybolması izleyerek tespit.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
sağlık uyarıları ve reaktifler tayini
Kimyasal Hydrazone: sindirim sistemi tahrişe neden. Bu madde toksikolojik özellikleri tam olarak araştırdık değil. Solunum yolu tahrişe neden. Bu madde toksikolojik özellikleri tam olarak araştırdık değil. Cilt tahrişine neden olabilir ve gözü tahriş 18.
manganez oksit (MnO 2) aktif: (Sağlık MSDS beğenilme-in 2) tehlikeli durumunda ciltle temas, göz teması, sindirim ve solunum 19.
dibasic potasyum fosfat (KH 2 PO 4): (Sağlık MSDS beğenilme-in 2) tehlikeli durumunda ciltle temas, göz teması, sindirim ve solunum 20.
diklorometan: (2, ateş derece 1 puan verin sağlık MSDS) çok tehlikeli göz teması (tahriş edici), sindirim, solunum yolu, durumunda. Cilde temas (tahriş edici, permeator) durumunda tehlikeli. Göz iltihabı sulama ve 21 kaşıntı kızarıklık ile karakterize.
1. Diphenyldiazomethane sentezi (demir):
- DDM sentezi başlamadan önce listelenen tüm gerekli malzemeleri uygun sentezi yapılabilir emin olmak için gerekli reaktifler yanı sıra mevcut olduğundan emin olun.
- Susuz KH 2 PO 4 ve aktif mangan dioksit, MnO 2 (3,5 eşdeğerleri) 250 mL 3-boyun yuvarlak alt kabı (1) ve manyetik karıştırıcı 31 g eklemek 10 g (.72 eşdeğeri).
- Kimyasal hydrazone 20 g bir manyetik karıştırıcı gibi ayrı 100 mL 2-boyun yuvarlak alt kabı (2), ekleyin ve mağaza oda sıcaklığında.
- Diklorometan (DCM) 67 mL ekleyin ve her iki şişe (1 ve 2) Stoper, termometre ve ısıl ile donatmak.
- Her iki şişe inert gaz 15 dakika ile tasfiye sonra bir buz banyosu KH 2 PO 4 ve MnO 2 çözüm (şişesi 1) için geçerlidir. Çözüm sıcaklığı en az 30 dakika süreyle 0 ° C'de sabit kalır emin olmak
- Sonra 30 dk, sabit sıcaklık okuma, kimyasal hydrazone (şişeye 2) KH 2 PO 4 ve MnO 2 (şişesi 1) içeren balonun aktarın. Tepki tamamlama ulaşmak 24 h için gerçekleştirmek.
2. DDM arıtma:
- 24 saat sonra Pentan 120 mL (bir derin kırmızı mor çözüm) tepki karışıma ekleyin.
- Solution'ı hızla nötr silika jel (50-200 µm) filtre. Silis ürünle ilgili kişi zaman mu önemli değil 5 dk. aşan DDM olduğunu asit hassas; önemli çürüme daha uzun iletişim 22 ile gerçekleşir.
- Bir vakum filtrasyon sistemi veya duman kaput vakum sistemine bağlı bir orta porozite Sinterlenmiş cam huni ile filtreleme gerçekleştirmek.
- Filtrate transfer ve solvent ile bir rotary Evaporatör buna vacuo kaldırın. Elde edilen ham ürün bir derin mor yağdır.
- Wrap alüminyum folyo ışıktan DDM uzak tutmak için balonun etrafta. DDM ışığa duyarlı mı.
- Şişeye alüminyum folyo ile kaplayan sonra saf DDM dondurucuda kapalı ve inert gaz bir atmosfer altında depolamak.
- Genellikle 2-3 gün sürer gerçekleşmesi, kristalizasyon için monitör. Şişeye dondurucudan kaldırmak ve oda sıcaklığına ulaşmasını sağlar. Bir arıtma adım gereklidir. 200 saf etil alkol şişesi için filtre ekleyip sonra döner Buharlaştırıcı kalan solvent kaldırmak için kullanabilirsiniz. Bu noktada, kalan çoğu yabancı maddelerin kaldırılmalıdır.
- Analiz ortaya çıkan derin, kırmızımsı mor kristalleri DDM UV spektroskopi tarafından. Deneysel molar absorptivity (hangi edebiyat değerleri eşleşen ε) 94,8, olmak ölçüldü.
Dikkat: İlgili sağlık uyarıları ve reaktifler DDM için tepki Protokolü taşıyan uygun ve güvenli yönetimi için teknik özellikleri aşağıdadır. Bu maddeler ile uğraşırken, uygun KKE tüm kez ve çalışma koşulları bir duman başlık altında emin olmak.
DDM: uzun süreli veya tekrarlanan maruz kalma bazı duyarlı bireyler 23 ' alerjik reaksiyonlara neden olabilir.
p-nitrobenzoic asit: (MSDS sağlık değerlendirmesi 2) Bu reaktif ısı uzak tutulur emin olun. Ateşleme kaynaklarından uzak tutun. Boş kapsayıcılar bir yangın riski; bir duman başlık altında kalıntı buharlaşır. Tüm ekipman materyal içeren zemin. Yutulur, hemen tıbbi yardım isteyin ve kapsayıcı veya etiket göstermek. Deriyle ve gözle 24 ile temasından sakının.
Etil alkol, 200 kanıt: (MSDS sağlık derecesi 2, 3 sağlık derece olarak) tehlikeli ciltle temas, göz teması ve inhalasyon durumunda. Etanol hızla hava nemi emer ve oksitleyiciler 25 ile şiddetle tepki.
Toluen: (MSDS sağlık derecesi 2, 3 sağlık derece olarak) tehlikeli cilde temas (tahriş) durumunda, göz teması (tahriş edici), sindirim ve solunum yolu. Cilde temas (permeator) durumunda biraz tehlikeli. Son derece yanıcı 26.
o-Ksilen: teratojenik etkileri, gelişmekte olan erkek ve böbrekler, karaciğer, üst solunum yolu, deri, gözleri ve orta yutulur eğer toksik üreme sistemine gelişimsel toksisite (MSDS sağlık derecesi 2, 3 sağlık derece olarak) imkanı sinir sistemi. Ciltle temas (tahriş edici, permeator), uzak tutmak göz teması (tahriş edici) veya sindirim ve solunum yolu 27.
- Analiz ortaya çıkan derin, kırmızımsı mor kristalleri DDM UV spektroskopi tarafından. Deneysel molar absorptivity (hangi edebiyat değerleri eşleşen ε) 94,8, olmak ölçüldü.
3. DDM çözüm sürekli akışı için hazırlama:
- 100 mL volumetric flask etanol ile durulayın.
- 6-Dramı şişe üzerinde bir analitik denge Dara ve DDM.1942 g Dramı şişe içine ekleyin. Çözümde tüm DDM gider kadar susuz etanol (5 mL) 2-3 artışlarla şişe ekleyin. Bir pipet ile çözüm 6-Dramı şişe temiz 100 mL volumetric flask transfer.
- Menisküs minimum puan volumetric flask ile belirtilen satır ile hizalar kadar dikkatle etanol ekleyin.
- 1 mL toluen, dahili standart balonun ekleyin. Volumetric flask artık şapkalı ve DDM çözüm ve p kadar saklı-nitrobenzoic asit solüsyonu sürekli akışı tepki için hazır mısınız.
4. 0,1 M hisse senedi çözüm p hazırlanması-nitrobenzoic asit:
- 250 mL volumetric flask susuz etanol ile birden çok kez yıkayın.
- 6-Dramı şişe üzerinde bir analitik denge Dara. 4.1780 g p ekleyin-nitrobenzoic asit Dramı şişe içine. Asit ekledikten sonra susuz etanol (5 mL) 2-3 artışlarla şişe için kadar p ekleyin-nitrobenzoic asit çözüm gider.
- Bir pipet ile çözüm 6-Dramı şişe temiz 250 mL volumetric flask transfer.
- Menisküs minimum puan volumetric flask hat ile hizalar kadar dikkatle etanol ekleyin.
- Eklemek o 1 mL-Ksilen, fl içine iç standartsor. Volumetric flask artık şapkalı ve gerektiği gibi saklanan.
5. Sürekli akış reaktör hazırlanması:
- dönüştürücü Portal A her iki ISCOs için pompa denetleyiciye bağlı ile boş şişeler tepki çözümleri, atık ve solvent toplamak için her çıkış tüpün ucundaki toplama olduğundan emin olun.
- Kurulum ve her iki ÇİFLEŞME 1 kontrol edin (p-nitrobenzoic asit) ve ÇİFLEŞME 2 ( Şekil 9 ' da gösterildiği gibi DDM),.
- Kurulum her ÇİFLEŞME pompa ile bağımsız olarak reaktif akışlarına denetlemek için kendi etki alanı denetleyicisi. Bu gerektiği gibi bağımsız olarak ayarlanabilir akış oranları sağlar.
- Ayrı bir ölçek 400 mL etanol ekleyin. Bu reaktör floş için kullanılması gereken.
- Sıra giriş HIP Vana Vana kadar yönünün (A ve B, Vana sırasıyla gösterilir) tamamen açıktır. Basın " sürekli akışı " pompa denetleyicisinde ve sonra " A ", dönüştürücü ÇİFLEŞME için bağlı olduğu giriş gösterir. Bu eylem istenen Debi girmek için kullanıcıya sorar.
- Girin, bir debisi " 70 " ve basın " Enter ". Hazır olduğunuzda, vurmak " dolum " 70 mL/dk. hızında çözüm çizmek için sistem iletişim kurmak için
- Giriş tüpünden etanol solvent çizim başlayın. Not akış hızı solvent olarak çizim, Debi ISCOs üzerinde-70.000 mL/dk okumalısınız. Şişeye solvent kademede azalmaya başlayacak.
Not: solvent hacmi kumanda üzerindeki gösterilen birim eşleşmezse, son derece normaldir. Hava kısmen çizilmiş içine belgili tanımlık sistem de.
- Ne zaman ÇİFLEŞME 1 ve ÇİFLEŞME 2 tamamen doldurmuş ve denetleyicisi bu okuyarak gösterir " silindir tam " ve " durduruldu ", A ve B tamamen Vana tam saat yönünde çevirerek kapalı giriş vanası açmak.
- Benzer şekilde giriş Vana, hangi reaktöre, saat yönünün tersine çevirerek Vana götürüyor faaliyet gösteren çıkış Vanayı aç. Tek yönlü Vana, geçmiş ve basıncı azaltmak Vana orada geçmiş ve akış reaktör içine filtre aracılığıyla çıkış vanası beslemeleri.
- Bu noktada, akış oranını değiştirin. Bir tek kaçak önerilen maksimum toplam akış oranı 30 mL/dak aşmaması gerekir
- Her ÇİFLEŞME ayrı ayrı, her 30 mL/dak akış hızında çalışan temiz
- Basın " A " kadar etanol sistem üzerinden çalıştırmak ayarlanmış ÇİFLEŞME üzerinde. İstenen Debi girerek akış hızı değiştirme " 30 ", " Enter " ve sonunda " çalıştırmak ". Bu sisteme 30 mL/dak hızda çalıştırmak için iletişim
Not: akışını Sakinleştiği, Çözücü sistemi üzerinden akan başlar.- Monitör reaktör kaçağı veya tıkanıklık ve bunun için orada tüm reaktör akan çözücü. Bir kez her iki ISCOs 2 - 3 kere temizlenmeli, sistem şimdi denemeyi çalıştırmak hazırdır.
6. 2 pompa.01 M DDM ÇİFLEŞME ayarlama:
- yer koya demir, 100 mL hacimsel şişeye besleme. Giriş vanası B (besleme 2 Şekil 9) açın.
- ÇİFLEŞME 70 mL/dak kadar hepsini çözüm çizim başlangıç yukarı alınan bir Debi için şırınga basarak ayarla " dolum ".
- ÇİFLEŞME çözümde hacmi ve orijinal şişeye çözümde hacmi biraz farklı olabileceğini unutmayın. Hava da ÇİFLEŞME pompa çekti.
- İse artık DDM ÇİFLEŞME çözüm, basın alımını sonra en fazla birim ulaştı sonra
- " çalıştırmak " şişesi ile birlikte giriş çizilmiş hava dışarı itmek için. DDM itmek başladığında, vurmak " Stop " ve sonra " dolum " ÇİFLEŞME dolumu başlamak için.
- Tüm DDM alınmıştır kadar bu adımları tekrar tutmak (Bu p için uygulanacak-nitrobenzoic asit de).
- Yaklaşık 1 mL DDM pompadan akışı. ÇİFLEŞME 2 pompa şimdi çalıştırılmak üzere hazırdır. Çizgi ve sürekli akış reaktör akan başlamak için hazır çözelti düzeydir.
- Daha fazla açılamaz ve saat yönünde tam olarak açık olana Vana counter çevirerek sürekli akış reaktör içine beslemeleri çıkış vanası açmak kadar HIP Vana saat yönünde çevirerek yakın giriş Vana B. UV-VIS analiz için bir küvet içine demir ve toluen çözüm 1 mL transfer.
- Akış hızı 1,42 mL/dk için ayarlayın. Vurmak " çalıştırmak " p kadar-nitrobenzoic asit ÇİFLEŞME 1 set-up 3,58 mL/dk akış hızında aynı protokolü tarafından olmuştur ve tandem çalışmaya hazır.
7. .1 M p - nitrobenzoic kadar asit ÇİFLEŞME 1 pompa ayarlama:
- p 250 mL volumetric flask ile giriş vanası ÇİFLEŞME 1 A pompa açmak-nitrobenzoic asit besleme borusu sonundaki. Besleme tüpü tamamen hacimsel şişeye batık bir kez
- ÇİFLEŞME 70 mL/dk Debi için ayarlayın. Akış hızı denetleyicisi üzerinde isabet üzerine 70,00 mL/dk okur görmek için tekrar kontrol " dolum ".
- Begin, hepsi bu alınır şırınga kadar çözüm çizim aynı tekniği kullanarak sisteme almak tüm-in belgili tanımlık eriyik için yukardaki.
- Giriş Vana tamamen kapanana kadar HIP Vana saat yönünde çevirerek kapatın. Tamamen açık olana Vana counter saat yönünde çevirerek sürekli akış reaktör beslemeleri çıkış Vanayı aç.
- Akış hızı 3,58 mL/dk için ayarlayın. DDM 1,42 mL/dk da dahil olmak üzere toplam akış oranı 5,00 mL/dk, toplam ikamet süresi yaklaşık olarak 11 dakika reaktör 10:1 p oranında içinde olacak-nitrobenzoic asit DDM.
8. 10:1 Molar denklik akışına tepki p iletken-nitrobenzoic asit ve DDM:
- her bir pompa ile reaktif hazır olduğunda ' s çözümler, düzgün ayarlanmış vanalar ve doğru akış oranları girilene, vur " çalıştırmak " her iki pompa üzerinde. Tek yönlü Vana sonra basınç equilibrated, reaktif ' s çözümler reaktör modüller akan başlayacak.
- Monitör akışı. DDM ' s besleme girer Modül 1, p-nitrobenzoic asit ' besleme modülü 2 ve karıştırma s gerçekleşecek modülüne 3. İkamet süresi yaklaşık 11 dakikadır.
- Monitör renk değişikliği (reaksiyon ilerleme göstergesi). Karıştırma önce modül 2, güçlü pembe rengindedir. Renk yoğunluğu azalır, modül 3 sönük pembe ve soluk pembe olarak Modül 4 olur. Bundan sonra renksiz modülleridir.
9. Sürekli akış reaktör Temizleme:
- bir kez her iki çalışır DDM ve p-nitrobenzoic asit tamamlandı, bir ölçek ile 400 mL etanol doldurmak. Bu reaktör ve ÇİFLEŞME pompalar temizlemek için kullanılacaktır.
- Giriş HIP Vana kadar yönünün açmak Vana tamamen açık.
- Akış hızı 70, basın ayarla " Enter " ve " dolum " etanol solvent giriş tüpünden (Not akış hızı içinde solvent çiziyor, ISCOs üzerinde akış hızı 70 mL/dk okumalısınız) çizim başlayacak. Bir kez ISCOs dolu, ISCOs otomatik olarak durur ve denetleyici okuyacak
- " silindir tam " ve " durduruldu ". Bu noktada, tamamen kapalı, HIP Vana daha fazla açılamaz kadar Vana saat yönünde çevirerek giriş vanası açmak.
- Benzer şekilde giriş Vana, saat yönünün tersine çevirerek faaliyet gösteren çıkış Vanayı aç. Çıkış vanası beslemelerini filtresi ile tek yönlü Vana geçirir ve orada Vana akıyor basıncı rahatlatmak ve akış reaktör içine.
- Ayarlama 30 mL/dak aşmayacak şekilde akış hızı
- Basın " A " kadar etanol sistem üzerinden çalıştırmak ayarlanmış ÇİFLEŞME üzerinde. İstenen Debi girerek akış hızı değiştirme " 10 ", isabet " Enter " ve o zaman vurmak " çalıştırmak ". Kontrol orada görmek için sistem hiçbir kaçağı veya tıkanıklık ve orada olan çözücü tüm sistem akan.
Not: her iki ISCOs 2 kez etanol ve bir kez sadece hava yukarıda belirtilen yordamı ile temizlenmiş bir kez, sistem şimdi gelecekteki deneyler için çalışmaya hazır.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Toplu tepki
Diphenyldiazomethane edebiyat28,29göre hazırlanmıştır. Bileşik petrol eter: Etil asetat (100:2) kristalize ve Mor Kristal katı H1 NMR, erime noktası ve MS tarafından analiz edildi. Analizler yapısı ile tutarlı ve edebiyat değerleri bildirdi.
Diphenyldiazomethane (1.0 mM) ile benzoik asit (10 mM) susuz etanol içinde tepki kuru etanol 21 ° C'de gerçekleştirilmiştir. Reaksiyon ilerlemesini UV-VIS spektrometresi kullanılarak izlenen (λmax = 525 nm). 96 dakika sonra diphenyldiazomethane yaklaşık yüzde 90'ını harcadim. Sözde ilk sipariş oranı sabit hesaplanıp 0.0288 min olmak-1 ile elde edilen ikinci 0,58 mol-1.min-1olmak sürekli oranı. L. Edebiyat değerleri ile anlaşma ikinci dereceden oranı sabittir (~ 0,7 mol-1.min-1. L 26 ° c)17. Reaksiyon sonra daha asidik p- nitrobenzoic asit ile araştırılmıştır. Diphenyldiazomethane (1 mM) p- nitrobenzoic asit (10 mM) susuz etanol ile reaksiyon 21 ° C'de yapılmıştır ve In-situ UV-VIS tarafından λ, izlenen 525 = nm (şekil 5). UV-VIS spectra 1,5 dakika aralıklarla alınmıştır. Şekil 6 diphenyldiazomethane, UV Absorbans temsilcisi bir spektrum susuz etanol ile p- nitrobenzoic asit reaksiyon ilerleme bir fonksiyonu olarak gösterir.
Rakamlar 7 ve 8 DDM zamanın bir fonksiyonu olarak konsantrasyon zaman ve sözde ilk sipariş FLN (Abs/Abs0) bir fonksiyonu olarak göster. İkinci komplo, belirgin bir reaksiyon 0,135 min-1 birinci sınıf, hangi için 1.80 mol-1.min-1, ikinci sipariş oranı sabit karşılık gelir elde edildi. L. Verileri rapor edilen edebiyat değerleri17ile tutarlıdır. Önemlisi, tepki yaklaşık % 94'ü ulaştığı 20 dk (şekil 8), akış reaktör mükellef olan içinde tamamlanması. Sonraki adım cam akış reaktör için tepki transfer oldu.
Akış tepki
Şematik ve burada kullanılan akış süreci fotoğrafı Şekil 9' da gösterilen. İki kontrollerimiz akarsu heating/soğutma modülü (1 ve 2 Şekil9) içine tanıtıldı. 1 ve 2 modülleri her gelen beslemeleri sıcaklığını denetleyebilmenizi sağlar. Üç karıştırma modüllere devam etmeden önce modül 3 (Şekil 9) adlı iki kontrollerimiz beslemek-in karıştırma oluşur (4, 5, & 6 Şekil 9') ve iki lineer modüller (7 & 8'Şekil 9). Her kontrollerimiz akışı bağımsız olarak kontrol ve enjektör pompalar ile tanıttı. Kontrollerimiz çözümler her doğru kontrollerimiz konsantrasyonları ölçmek için kendi standartlarına (1vol % toluen/ortopedi-Ksilen) ile hazırlanmıştır. Tepkiler ikamet zamanlarında toplam akış oranı değiştirerek kontrol edilir. Örneğin, 1 dk 52 sn, 3 dk 44 sn ve 11 dk 12 sn ikamet kez 30 mL/dk, 15 mL/dk ve 5 mL/dk toplam akış hızı için denk.
Operasyonel, iki hisse senedi çözüm hazırlanmıştır: diphenyldiazomethane susuz etanol (0.02M) ve p- nitrobenzoic asit (0,1 M) (2) bir çözüm (1) bir çözüm. Her iki çözüm de santraline beslenen edildi (beslemeleri 1 & 2 Şekil9) 1,42 mL/dk ve 3,58 mL/dk hızında sırasıyla. Diphenyldiazomethane ve p- nitrobenzoic ve onların anılan sıraya göre Debi ilk konsantrasyonları için muhasebe, p- nitrobenzoic asit diphenyldiazomethane molar oranı 1-10 yaşındaydım. Deneysel, toplam akış oranı yaklaşık 5 mL/dk 11 dakika bir ikamet süresi için lider oldu. Aliquots bir fonksiyonu olarak alınan ve GC-FID (Gaz Kromatografi alev iyonizasyon detektörü ile) ve UV-VIS spektroskopisi tarafından analiz edildi. GC-FID analizleri reaktifler kullanarak kendi standartlarına doğru toplama oranını ölçmek için kullanılmıştır. Toluen iç standart (0,107 M) diphenyldiazomethane çözüm olarak kullanıldı ve ortopedi-Ksilen p- nitrobenzoic asit (0,072 M) mevcut. UV-VIS analizleri kantitatif diphenyldiazomethane kaybolması (yöntem kurulan ve toplu tepki için açıklanan) zamanın bir fonksiyonu olarak izleyerek reaksiyon ilerleme ölçülen.
Sonuçlar şekil 10 gösterir, bu % 95 tamamlama 11 dk ikamet süresi içinde ulaşılır. Tam dönüşüm ulaşmak için ikamet süresi 33 dk genişletilmiş veya daha az olabilir. Operasyonel, tam dönüşüm (gösterildiği gibi) daha yavaş akış hızı ile veya ikamet süresi (ek microstructures/modules) ve/veya sıcaklık artış artırarak elde edilebilir. Ancak, kavram kanıtı tepki başarıyla akışında % 95 dönüşüm 11 dk ile yapılabilir olduğunu gösterir.
Şekil 1: Sürekli akışının microstructures şematik. Bu rakam daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için buraya tıklayınız.
Resim 2: (Solda) karıştırma ve doğrusal (sağda) microstructures. Bu rakam daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için buraya tıklayınız.
Şekil 3: Diphenyldiazomethane bir asit (X-H) ile tepki. Bu rakam daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için buraya tıklayınız.
Şekil 4: Diphenyldiazomethane p-nitrobenzoic asit susuz etanol ile tepki. Bu rakam daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için buraya tıklayınız.
Şekil 5: Diphenyldiazomethane (1eq) etanol ve p- nitrobenzoic asit (10 eq) ile tepki. Bu rakam daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için buraya tıklayınız./ a >
Şekil 6 : Diphenyldiazomethane p- nitrobenzoic asit ile reaksiyon için dalga boyu bir fonksiyonu olarak Absorbans. Diphenyldiazomethane için maksimum Absorbans 525 mi nm. Her satır bir farklı zaman aralıklarıyla (her 1,5 dk) çekilmiş spektrumları zaman temsil eder = 0. Bu rakam daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için buraya tıklayınız.
Şekil 7 : sözde ilk sipariş tepki (süresi (dk) etanol toplu iş iş iş içinde 21 ° C'de diphenyldiazomethane ve p- nitrobenzoic asit reaksiyon için zamanın bir fonksiyonu olarak vs ln(Abs/Abs0). Bu rakam daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için buraya tıklayınız.
Şekil 8 : Diphenyldiazomethane konsantrasyonu etanol toplu iş iş iş içinde 21 ° C'de diphenyldiazomethane ve p- nitrobenzoic asit reaksiyon için zamanın bir fonksiyonu olarak. Bu rakam daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için buraya tıklayınız.
Şekil 9: Sürekli akış reaktör şematik. Bu rakam daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için buraya tıklayınız.
Şekil 10 : Diphenyldiazomethane konsantrasyonu akışı etanol 21 ° C'de diphenyldiazomethane ve p- nitrobenzoic asit reaksiyon için zamanın bir fonksiyonu olarak. Bu rakam daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için buraya tıklayınız.
Şekil 11 : Diazoketone, reaksiyon tert-butil (S)-(4-diazo-3-oxo-1-phenylbutan-2-yl) Carbamate. Bu rakam daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için buraya tıklayınız.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Akış kimya kimya (% 29) ve Mühendisliği (% 25) her yıl araştırma alanlarında konu yaklaşık 1.500 yayınlar bir ortalama ile son zamanlarda çok dikkat kazanmıştır. Birçok başarılı işlemler akışında yapılmıştır. Sayısız durumlarda, akış kimya pharmaceutically aktif maddeler30,31, doğal ürünler32, hazırlıkları gibi birçok uygulamalar için toplu olarak için üstün performans sergilemek için gösterilmiştir ve Özel, yüksek değerli kimyasallara yüksek performanslı polimerler33,34,35,36severim. Kaldıraçlı ve sürekli akışı işlemleri için hazırlık ve tepki diazoketone37, rapor keton ve aldehitler alkoller38 ve metal katalize Homo-Nazarov cyclization39 Meerwein-Ponndorf-Verley azaltılması . Özellikle ilginç hazırlanması ve termal olarak kararsız ve büyük ölçüde reaktif anhidrit diazoketone, tert-butil (S)-(4-diazo-3-oxo-1-phenylbutan-2-yl) carbamate (Şekil 11)37 reaksiyon reaksiyon örnektir , 40.
Gelişmiş sıcaklık kontrolü nedeniyle ve karıştırma, akış teknolojisi aşağıdaki ölçütler için toplu işleme için üstün olmak için gösterilmiştir: (i) uygulanması daha az pahalı anhidrit, (ii) nispeten daha güvenli trimetil kullanımı karışık. silyldiazomethane arttırdı, (iii) sıcaklık, 4 ° C-20 ° C'de toplu işlemle tutarlı %100 yerine akışı verim, (IV) daha atık-stream (atomik Ekonomi) tepki süresi (10 dakika) ve (v) önemli azalma kısaltılmış.
Burada, biz bir plan diphenyldiazomethane başarılı transferi için p- nitrobenzoic asit reaksiyon toplu modunda iken sürekli akışı ile sağladı. Bizim plan, bu toplu modunda doğru reaksiyon oranı, zaman ve en iyi konsantrasyon ve sıcaklık bir fonksiyonu olarak tepki profil kurmak için çalışmalar yapmak için önemlidir vurguluyor. Bu parametreler için sürekli akış teknolojisi tepki aktarma önce dikkate almak için gereklidir. Reaktör tasarımı tepki özellikleri açısından mükellef olmak özel ve ayrıntılı olarak açıklanmıştır. Son olarak, reaksiyon yapıldı başarıyla akışında ve niteliksel görsel gözlem (Yani renk kaybı) tarafından izlenen. Kantitatif değerlendirmesi tepki (örneğin diphenyldiazomethane ortadan kalkması) ilerleme UV-vis tarafından elde edildi Yaklaşık %94 11 dk ikamet süresi 21 ° C'de akışı ile tüketimi elde edildi
Sınırlama ve dikkat edilmesi gereken noktalar
Akışı süreçleri dikkate alınarak katılar (Yani precipitates) oluşumu reaksiyon sırasında önemli bir parametredir. Bu durumlarda, bir düşünmek gerekir: (i) homojenliği reaksiyon (Yani değişen reaktifler, solvent, sıcaklık, vb) veya (ii) boyunca korumak için toplu komut modu kuralında reaktör işlenmesini sağlamak için tasarım değiştirme çamurlar. İkinci seçenek en iyi duruma getirme ile uygun olabilir ve reaktör tasarımı özel olarak tasarlanmış. Uygulamada, iki en sınırlayıcı faktörler akışı süreçleri (i) yapışkan çözümleri için: pompa viskoz sıvılar yeteneği ve elde edilen basınç vardır kez engelleyici ve (ii) (katı/sıvı) akışları besleme türdeş olmayan kullanarak bırakın. Sürekli ve etkin bir şekilde iyi süspansiyonlar (örneğin durumlarında heterojen katalizör) pompa zordur. Buna ek olarak, reaktör parçacıklar birikimi tıkanıklık ve sonuçta hata neden olabilir.
Genel olarak, akış kimya sentetik dönüşümleri (i) hassas ısı gerektiren kontrolü (toplu işlem) üstün olduğu gösterilmiştir (Yani önlemek sıcak nokta, rekabetçi tepki, vb) (ii) büyük ölçüde reaktif oluşumu dahil veya kararsız ara ürün veya (iii) gerektiren gelişmiş çok sıvı aşamaları ile örneğin karıştırma. Elde edilen ürün kalite ve tekrarlanabilirlik (üzerinden işlem parametreleri gelişmiş ve hassas kontrolü) etkili bir çevre ve mali açıdan, hem de artmasıdır. Akış teknolojisi değil evrensel çözüm olabilir ama toplu iş iş işlemde (Yani çok reaktif ya da kararsız intermediates) uygun kabul edildi değil kimyasal yollar için yeni yollar açmak sunmanın yanı sıra, süreç optimizasyonu enerji tüketimi açısından , atom ekonomisi ve aşağı akım arıtma. Sonuç olarak, etkili davranış çok adımlı işlem yüksek değerli ekledi kimyasallar için güçlü bir araçtır.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Yazarlar bu iletişim kuralına hiçbiri herhangi bir rakip mali çıkarlarının ya da çıkar çatışması var.
Acknowledgments
Corning cam akış reaktör hediye için teşekkür etmek istiyorum.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Thermometer | HB-USA/ Enviro-safe | Any other instrument scientific company provider works | |
| Benzophenone hydrazone | Sigma-Aldrich | Store at 2-8 °C, 96% purity | |
| Activated MnO2 | Fluka | ≥ 90% purity, harmful if inhaled or swallowed. Refer to MSDS for more safety precautions | |
| Dibasic KH2PO4 | Sigma-Aldrich | Serious eye damage, respiratory irritant. Refer to MSDS for more safety precautions | |
| Dichloromethane (DCM) | Alfa Aesar | ≥ 99.7% purity, argon packed | |
| Rotovap | Büchi | accessory parts include Welch self-cleaning dry vacuum model 2027, and Neuberger KNP dry ice trap | |
| Bump trap | Chemglass | Any other instrument scientific company provider works | |
| Neutral Silica Gel (50-200 mM) | Acros Organic/ Sorbent Technology | Respiratory irritant if inhaled, refer to MSDS for more safety precautions | |
| Inert Argon Gas | Airgas | Always ensure proper regulator is in place before using | |
| Medium Porosity Sintered Funnel Glass Filter | Sigma-Aldrich | Any other instrument scientific company provider works | |
| Aluminum Foil | Reynolds Wrap | Any other company works. Used to prevent photolytic damage towards DDM | |
| Para-NO2 benzoic acid | Sigma-Aldrich | Skin contact irritant, eye irritant, respiratory irritant. Refer to MSDS for more safety precautions | |
| Pure ethyl alcohol (200 proof) | Sigma-Aldrich | ≥ 99.5% purity, anhydrous. Highly flammable | |
| Toluene | Sigma-Aldrich | ≥ 99.8% purity, anhydrous. Skin permeator, flammable | |
| Ortho-xylene | Sigma-Aldrich | 99% purity, anhydrous. Toxic to organs and CNS. Adhere to specifications dictated within MSDS | |
| Diphenyl diazo methane | Produced in-house | Respiratory irritant, refer to MSDS for more safety precautions | |
| Corning reactor | Corning Proprietary | Manufactured in 2009. model number MR 09-083-1A | |
| Stop watch | Traceable Calibration Control Company | Any other company that provides monitoring with laboratory grade accredidation works | |
| Analytical balance | Denver Instruments | Model M-2201, or any analytical balance that has sub-milligram capabilities | |
| Dram vials | VWR | 2 dram, 4 dram, and 6 dram vials | |
| Micropipettes | Eppendorf | 2-20 μL and 100-1000 μL micropipettes work | |
| Glass pipettes | VWR | Any other instrument scientific company provider works | |
| GC-MS | Shimadzu GC | Software associated: GC Real Time Analysis | |
| GC vials | VWR | Any other providing company works | |
| Beakers | Pyrex | 500 mL beakers | |
| Syringe pumps | Sigma Aldrich | Teledyne Isco Model 500D | |
| Relief valve | Swagelok | Spring loaded relieve valve | |
| One-way valves | Nupro | 10 psi grade | |
| Two-way straight valves | HiP | 15,000 psi grade |
References
- Jimenez-Gonzalez, C., et al. Engineering Research Areas for Sustainable Manufacturing: A Perspective from Pharmaceutical and Fine Chemicals Manufacturers. Org Process Res Dev. 15 (4), 900-911 (2011).
- Constable, D. J. C., et al. Key green chemistry research areas - a perspective from pharmaceutical manufacturers. Green Chem. 9 (5), 411-420 (2007).
- Plutschack, M. B., Pieber, B., Gilmore, K., Seeberger, P. H. The Hitchhiker's Guide to Flow Chemistry. Chem Rev. , (2017).
- Dallinger, D., Kappe, C. O. Why flow means green - Evaluating the merits of continuous processing in the context of sustainability. Curr Opin Green Sustain Chem. 7, 6-12 (2017).
- Movsisyan, M., et al. Taming hazardous chemistry by continuous flow technology. Chem Soc Rev. 45 (18), 4892-4928 (2016).
- Hessel, V., Ley, S. V. Flow Chemistry in Europe. J Flow Chem. 6 (3), 135-135 (2016).
- Mascia, S., et al. End-to-End Continuous Manufacturing of Pharmaceuticals: Integrated Synthesis, Purification, and Final Dosage Formation. Angew Chem Int Edit. 52 (47), 12359-12363 (2013).
- Newman, S. G., Jensen, K. F. The role of flow in green chemistry and engineering. Green Chem. 15 (6), 1456-1472 (2013).
- Watts, P., Haswell, S. J. The application of micro reactors for organic synthesis. Chem Soc Rev. 34 (3), 235-246 (2005).
- Wiles, C., Watts, P. Continuous flow reactors: a perspective. Green Chem. 14 (1), 38-54 (2012).
- Roberge, D. M., et al. Microreactor technology and continuous processes in the fine chemical and pharmaceutical industry: Is the revolution underway. Org Process Res Dev. 12 (5), 905-910 (2008).
- Degennaro, L., Carlucci, C., De Angelis, S., Luisi, R. Flow Technology for Organometallic-Mediated Synthesis. J Flow Chem. 6 (3), 136-166 (2016).
- Roberts, J. D., Watanabe, W. The Kinetics and Mechanism of the Acid-Catalyzed Reaction of Diphenyldiazomethane with Ethyl Alcohol. J Am Chem Soc. 72 (11), 4869-4879 (1950).
- Roberts, J. D., Watanabe, W., Mcmahon, R. E. The Kinetics and Mechanism of the Reaction of Diphenyldiazomethane and Benzoic Acid in Ethanol. J Am Chem Soc. 73 (2), 760-765 (1951).
- Roberts, J. D., Watanabe, W., Mcmahon, R. E. The Kinetics and Mechanism of the Reaction of Diphenyldiazomethane with 2,4-Dinitrophenol in Ethanol. J Am Chem Soc. 73 (6), 2521-2523 (1951).
- Roberts, J. D., Regan, C. M. Kinetics and Some Hydrogen Isotope Effects of the Reaction of Diphenyldiazomethane with Acetic Acid in Ethanol. J Am Chem Soc. 74 (14), 3695-3696 (1952).
- Oferrall, R. A., Kwok, W. K., Miller, S. I. Medium Effects Isotope Rate Factors + Mechanism of Reaction of Diphenyldiazomethane with Carboxylic Acids in Solvents Ethanol + Toluene. J Am Chem Soc. 86 (24), 5553 (1964).
- Aldrich, S. Material Safety Data Sheet: Benzophenone Hydrazone. 4.2, Sigma-Aldrich Corporation. Saint Louis, Missouri. 3-6 (2014).
- Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. Material Safety Data Sheet: Manganese dioxide MSDS. , Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. Houston, Texas. (2005).
- Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. Material Safety Data Sheet: Potassium phosphate dibasic MSDS. , Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. Houston, Texas. 1-5 (2005).
- Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. Material Safety Data Sheet: Methylene Chloride MSDS. , Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. 3-5 (2005).
- Smith, L. I., Howard, K. Diphenyldiazomethane. Org. Synth. 3 (351), (1955).
- Capot Chemical Co. Material Safety Data Sheet, diphenyldiazomethane. 2017, (2010).
- Science Lab. Material Safety Data Sheet: P-nitrobenzoic acid MSDS. , Houston, Texas. 3-5 (2005).
- Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. Material Safety Data Sheet Ethyl Alcohol 200 proof MSDS. , Houston, Texas. (2005).
- Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. Material Safety Data Sheet Toluene MSDS. , Houston, Texas. 4-5 (2005).
- Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. Material Safety Data Sheet o-Xylene MSDS. , Houston, Texas. 3-5 (2005).
- Zheng, J., et al. Cross-Coupling between Difluorocarbene and Carbene-Derived Intermediates Generated from Diazocompounds for the Synthesis of gem-Difluoroolefins. Organic Letters. 17, 6150-6153 (2015).
- Reimlinger, H. 1,5-Dipolar cyclizations, I. Definition and contributions to the Imidazide/Tetrazole tautomerism. Chem. Ber. 103, 1900 (1970).
- Baumann, M., Garcia, A. M. R., Baxendale, I. R. Flow synthesis of ethyl isocyanoacetate enabling the telescoped synthesis of 1,2,4-triazoles and pyrrolo-[1,2-c] pyrimidines. Org Biomol Chem. 13 (14), 4231-4239 (2015).
- Baumann, M., Baxendale, I. R. The synthesis of active pharmaceutical ingredients (APIs) using continuous flow chemistry. Beilstein J Org Chem. 11, 1194-1219 (2015).
- Pastre, J. C., Browne, D. L., Ley, S. V. Flow chemistry syntheses of natural products. Chem Soc Rev. 42 (23), 8849-8869 (2013).
- Pirotte, G., et al. Continuous Flow Polymer Synthesis toward Reproducible Large-Scale Production for Efficient Bulk Heterojunction Organic Solar Cells. Chemsuschem. 8 (19), 3228-3233 (2015).
- Kumar, A., et al. Continuous-Flow Synthesis of Regioregular Poly(3-Hexylthiophene): Ultrafast Polymerization with High Throughput and Low Polydispersity Index. J Flow Chem. 4 (4), 206-210 (2014).
- Helgesen, M., et al. Making Ends Meet: Flow Synthesis as the Answer to Reproducible High-Performance Conjugated Polymers on the Scale that Roll-to-Roll Processing Demands. Adv Energy Mater. 5 (9), 1401996 (2015).
- Grenier, F., et al. Electroactive and Photoactive Poly[lsoindigo-alt-EDOT] Synthesized Using Direct (Hetero)Arylation Polymerization in Batch and in Continuous Flow. Chem Mater. 27 (6), 2137-2143 (2015).
- Pollet, P., et al. Production of (S)-1-Benzyl-3-diazo-2-oxopropylcarbamic Acid tert-Butyl Ester, a Diazoketone Pharmaceutical Intermediate, Employing a Small Scale Continuous Reactor. Ind Eng Chem Res. 48 (15), 7032-7036 (2009).
- Flack, K., et al. Al(OtBu)(3) as an Effective Catalyst for the Enhancement of Meerwein-Ponndorf-Verley (MPV) Reductions. Org Process Res Dev. 16 (3), 1301-1306 (2012).
- Aponte-Guzman, J., et al. A Tandem, Bicatalytic Continuous Flow Cyclopropanation-Homo-Nazarov-Type Cyclization. Ind Eng Chem Res. 54 (39), 9550-9558 (2015).
- Liotta, C. L., et al. Synthetic Transformations Employing Continuous Flow. ACS- Fall 2013.Synthetic Transformations Employing Continuous Flow. , (2013).
