Summary
Stroom chemie draagt milieu en economische voordelen door leveraging superieure mengen, warmteoverdracht en kosten voordelen. Hierin bieden we een blauwdruk voor het overbrengen van chemische processen van batch naar stroom modus. De reactie van diphenyldiazomethane (DDM) met p- nitrobenzoic zuur, uitgevoerd in batch en stroom, werd gekozen voor bewijs van concept.
Abstract
Continue stroom technologie is geïdentificeerd als instrumentaal voor zijn ecologische en economische voordelen facilitering superior mengen, warmteoverdracht en kostenbesparingen door middel van de "schalen uit" strategie in tegenstelling tot de traditionele "scaling up". Hierin, rapporteren we de reactie van diphenyldiazomethane met p- nitrobenzoic zuur in zowel stroom als batch-modi. Om het effectief overbrengen in de reactie van batch stroom modus, is het essentieel om eerste gedrag de reactie in batch. Dientengevolge, de reactie van diphenyldiazomethane werd voor het eerst bestudeerd in batch als functie van de temperatuur, reactietijd en concentratie kinetische informatie verkrijgen en verwerken van parameters. De glazen stroom reactor set-up wordt beschreven en combineert twee soorten reactie modules met "mengen" en "lineair" microstructuren. Tot slot, de reactie van diphenyldiazomethane met p- nitrobenzoic zuur met succes werd uitgevoerd in de stroom-reactor, met wel 95% conversie van de diphenyldiazomethane in 11 min. Dit bewijs van concept reactie wil inzicht geven voor wetenschappers te overwegen flow technologie van concurrentievermogen, duurzaamheid en veelzijdigheid in hun onderzoek.
Introduction
Groene chemie en technologie zijn het creëren van een cultuur verandering voor de toekomstige richting van de industrie1,,2,,3,4. Continue stroom technologie heeft geïdentificeerd als instrumentale voor zijn ecologische en economische voordelen leveraging superieure mengen, warmte-overdracht, en kostenbesparingen door middel van de "schalen uit" strategie in tegenstelling tot de traditionele "scaling up"5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10.
Hoewel de industrie produceren hoogwaardige producten zoals de farmaceutische industrie hebben lang de favoriet van batch-verwerking, de voordelen van flow technologie geworden aantrekkelijke toe te schrijven aan de montage van de economische mededinging en commerciële productie voordelen 11. bijvoorbeeld wanneer schaalvergroting batch verwerkt, pilot schaaleenheden moeten worden gebouwd en geëxploiteerd om na te gaan van nauwkeurige warmte- en massaoverdracht mechanismen. Dit is nauwelijks houdbaar en aanzienlijk wordt afgetrokken van de verhandelbare patent levensduur van het product. Daarentegen continue stroom verwerking zorgt voor de voordelen van scale-out, het elimineren van de fase van de pilot-plant- en engineering gekoppeld productie schaal-een aanzienlijke financiële stimulans. Buiten de economische impact, continue technologie maakt het ook mogelijk atomaire en energie-efficiënte processen. Bijvoorbeeld, verbetert verbeterde mengen massaoverdracht voor tweefase systemen, wat leidt tot verbeterde opbrengsten, katalysator herstelstrategieën en daaropvolgende recycling's. Bovendien is de mogelijkheid om nauwkeurig de reactie temperatuur leidt tot nauwkeurige controle van de reactie kinetica en product distributie12. De verbeterde procescontrole, kwaliteit van het product (product selectiviteit) en de reproduceerbaarheid zijn impactful zowel vanuit milieu- en financiële perspectieven.
Stroom reactoren zijn commercieel voorzien van een grote verscheidenheid van formaten en ontwerpen. Daarnaast is aanpassing van reactoren aan proces behoeften kan gemakkelijk worden bereikt. Hierin, rapporteren we experimenten uitgevoerd in een glas continue stroom reactor (Figuur 1). De vergadering van microstructuren (161 x 131 x 8 mm), gemaakt van glas is compatibel met een breed scala van chemische stoffen en oplosmiddelen en corrosiebestendig is over een breed scala aan temperaturen (-25-200 ° C) en druk (tot 18 bar). De microstructuren en hun plaatsing werden ontworpen voor meerdere injectie, krachtige mengen, flexibele verblijftijd en nauwkeurige warmte-overdracht. Alle van de microstructuren zijn uitgerust met twee fluidic lagen (-25-200 ° C, tot 3 bar) voor warmte-uitwisseling aan weerszijden van de reactie laag. Warmte overdrachtssnelheden zijn evenredig met de oppervlakte van de overdracht van warmte en omgekeerd evenredig is aan het volume. Dus, deze microstructuren vergemakkelijken een optimale verhouding van het oppervlak-te-volume voor een verbeterde warmteoverdracht. Er zijn twee soorten microstructuren (d.w.z. modules): "mengen" modules en "lineair" modules (Figuur 2). De hartvormige "mengen" modules zijn ontworpen om het induceren van turbulentie en maximaliseren mengen. In tegenstelling, bieden de lineaire modules extra verblijftijd.
Wij hebben gekozen als bewijs van concept, de goed beschreven reactie van diphenyldiazomethane met carbonzuren13,14,15,16,17. De regeling van de reactie is afgebeeld in Figuur 3. De eerste overdracht van de proton uit de carbonzuur aan de diphenyldiazomethane is traag en is de stap van tarief-bepalen. De tweede stap is snelle en levert het reactieproduct en stikstof. De reactie werd in eerste instantie onderzocht om te vergelijken van de relatieve zuurgraad van organische carbonzuren in organisch oplosmiddel (Aprotisch en protisch). De reactie is een eerste-orde in de diphenyldiazomethane en de eerste-orde in carbonzuren.
De reactie werd experimenteel, uitgevoerd in de aanwezigheid van grote overmaat van carbonzuur (10 molaire equivalenten). Dientengevolge was het tarief pseudo eerste orde met betrekking tot de diphenyldiazomethane. De tweede bestelling constant kan vervolgens worden verkregen door te delen van de experimenteel verkregen pseudo eerste orde constant door de beginconcentratie van de carbonzuur. In eerste instantie, de reactie van diphenyldiazomethane met benzoëzuur (pKa = 4.2) werd onderzocht. In batch, leek, de reactie moet relatief traag, het bereiken van ongeveer 90% conversie in 96 minuten. Aangezien de reactiesnelheid recht evenredig met de zuurgraad van het carbonzuur, kozen we als partner reactie de zuurder carbonzuur, p- nitrobenzoic zuur (pKa = 3.4) om de reactietijd te verkorten. De reactie van p- nitrobenzoic zuur met diphenyldiazomethane in watervrij ethanol werd dus onderzocht in batch en stroom (Figuur 4). De resultaten zijn opgenomen in detail in de volgende sectie.
Wanneer de reactie wordt uitgevoerd in ethanol, drie producten kunnen worden gevormd: (i) benzhydryl-4-NITROBENZOAAT, die uit de reactie van p- nitrobenzoic zuur met de tussenliggende; Difenylmethaan-diazonium voortvloeit (ii) benzhydryl ethylether die wordt verkregen uit de reactie van het oplosmiddel, ethanol, met de Difenylmethaan-diazonium; en (iii)-stikstof. De productdistributie werd niet bestudeerd als het goed is gedocumenteerd in de literatuur; eerder wij onze aandacht gericht op de overdracht van technologie van de reactie van de batch op continue stroom13,14,15. Experimenteel werd het verdwijnen van de diphenyldiazomethane gecontroleerd. De reactie verloopt met een levendige kleur te veranderen, die visueel kan worden waargenomen door UV-Vis-spectroscopie. Dit blijkt uit het feit dat de diphenyldiazomethane een sterk paarse samengestelde overwegende dat alle andere producten uit de reactie kleurloos zijn. Dus de reactie kan worden visueel gecontroleerd op basis van kwalitatief en kwantitatief gevolgd door UV spectroscopie (dat wil zeggen de verdwijning van de difenyl Diazomethaan absorptie op 525 nm). Hierin, rapporteren we eerst de reactie van diphenyldiazomethane en p- nitrobenzoic in ethanol in batch als functie van de tijd. Anderzijds was de reactie met succes overgebracht en uitgevoerd in het glas stroom reactor. De voortgang van de reactie is geconstateerd door de controle van de verdwijning van diphenyldiazomethane met behulp van UV-spectroscopie (in batch en stroom modi).
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
gezondheidswaarschuwingen en specificatie van de reagentia
Benzofenon hydrazon: Kan irritatie van het maagdarmkanaal veroorzaken. De toxicologische eigenschappen van deze stof zijn niet volledig onderzocht. Kan irritatie van de luchtwegen veroorzaken. De toxicologische eigenschappen van deze stof zijn niet volledig onderzocht. Kan leiden tot irritatie van de huid en ogen irritatie 18.
geactiveerd mangaanoxide (MnO 2): (gezondheid MSDS classificatie van 2) gevaarlijk in geval van contact met de huid, oogcontact, ingestie en inhalatie 19.
dibasische kalium fosfaat (KH 2 PO 4): (gezondheid MSDS classificatie van 2) gevaarlijk in geval van contact met de huid, oogcontact, ingestie en inhalatie 20.
dichloormethaan: (gezondheid MSDS classificatie van 2, brandveiligheid van 1) zeer gevaarlijk in geval van contact met de ogen (irriterend), van de inname, van inhalatie. Gevaarlijk in geval van contact met de huid (irriterend, permeator). Ontsteking van het oog wordt gekenmerkt door roodheid, drenken, en jeuk 21.
1. synthese van Diphenyldiazomethane (DDM):
- voordat u begint de synthese van DDM, zorg ervoor dat alle noodzakelijke materialen vermeld aanwezig evenals de nodige reagentia om ervoor te zorgen dat de juiste synthese kan worden uitgevoerd.
- Voeg toe 10 g (.72 equivalent) watervrij KH 2 PO 4 en 31 g van geactiveerde mangaan dioxide, MnO 2 (3.5-equivalenten) tot een 3-hals ronde onderkant kolf van 250 mL (1), en een magneetroerder.
- 20 g van benzofenon hydrazon toevoegen in een afzonderlijke 100 mL 2-hals ronde onderkant maatkolf (2), een magneetroerder, en bewaren bij kamertemperatuur.
- Voeg 67 mL dichloormethaan (DCM) en rusten beide kolven (1 en 2) met stoppen, thermometer en thermokoppel.
- Na het wissen van beide kolven met inert gas gedurende 15 minuten, een ijsbad van toepassing op de KH 2 PO 4 en MnO 2 oplossing (kolf 1). Te zorgen dat de temperatuur van de oplossing constant bij 0 ° C gedurende ten minste 30 min. blijft De benzofenon hydrazon (kolf 2)
- na 30 min van constante temperatuurmetingen, Pipetteer in de kolf met KH 2 PO 4 en MnO 2 (kolf 1). Verrichten van de reactie voor 24u tot voltooiing.
2. Zuivering van DDM:
- na 24 h, 120 mL pentaan toevoegen aan het reactiemengsel (een diepe, rood paars oplossing).
- Filtreer de oplossing snel door neutrale silicagel (50-200 µm). Het is belangrijk dat de contacttijd van het product met de siliciumdioxide doet niet meer bedragen dan 5 min. DDM is zuur gevoelig; belangrijke ontleding zal optreden bij langere contacttijd 22.
- Verrichten de filtratie met een middellange porositeit Glasfiltertrechter, gekoppeld aan een vacuüm filtratie-systeem of een fume hood vacuümsysteem.
- Breng het filtraat en verwijder oplosmiddel met een rotatievacuümverdamper onder vacuüm. Het resulterende ruwe product is een diep-paarse olie.
- Wrap aluminium folie rond de kolf te houden van licht uit de buurt van DDM. DDM is lichtgevoelig.
- Na die betrekking hebben op de kolf met aluminiumfolie, pure DDM in de vriezer, verzegeld en opslaan onder een atmosfeer van inert gas.
- Monitor voor kristallisatie optreden, wat gewoonlijk 2-3 dagen duurt. Verwijderen van de kolf uit de vriezer en laat ze tot kamertemperatuur. Een verdere zuivering stap is nodig. 200-proof ethylalcohol Voeg aan de maatkolf, filteren en vervolgens Verwijder het resterende oplosmiddel met een rotatieverdamper. Op dit moment de meeste onzuiverheden resterende moeten worden verwijderd.
- Analyseren de resulterende diepe, roodachtig paarse kristallen van DDM door UV spectroscopie. De experimentele molaire absorptivity werd gemeten te worden (ε) 94,8, die gematched literatuur waarden.
Let op: Hieronder vindt u de relevante gezondheidswaarschuwingen en specificaties van reagentia voor de juiste en veilige afhandeling voor de uitvoering van het protocol van de reactie voor DDM. Omgang met deze stoffen, zorgen voor goede PPE op alle tijdstippen en arbeidsomstandigheden in een zuurkast.
DDM: langdurige of herhaalde blootstelling kan allergische reacties veroorzaken in bepaalde gevoelige personen 23.
p-nitrobenzoic zuur: (MSDS gezondheid beoordeling van 2) zorgen dat reagens blijft uit de buurt van warmte. Houden van ontstekingsbronnen. Lege containers gevaar een brand; het verdampen van het residu in een zuurkast. De grond van alle apparatuur die materiaal bevatten. Indien ingeslikt, deskundig medisch advies inwinnen onmiddellijk en de container of het etiket tonen. Vermijd contact met huid en ogen 24.
Ethylalcohol, 200 bewijs: (MSDS gezondheid beoordeling van 2, beoordeling van de gezondheid van 3) gevaarlijk in geval van contact met de huid, oogcontact en inhalatie. Ethanol snel absorbeert vocht uit de lucht, en krachtig kunnen reageren met oxidatiemiddelen 25.
Tolueen: (MSDS gezondheid beoordeling van 2, beoordeling van de gezondheid van 3) gevaarlijk in geval van contact met de huid (irriterend), van contact met de ogen (irriterend), van ingestie en inhalatie. Nauwelijks gevaarlijk in geval van contact met de huid (permeator). Ontvlambaar 26.
o-xyleen: (MSDS gezondheid beoordeling van 2, beoordeling van de gezondheid van 3) mogelijkheid van het ontwikkelen van teratogene effecten, ontwikkelingstoxiciteit naar reproductieve systeem in mannen, en giftige indien ingeslikt om de nieren, lever, bovenste luchtwegen, huid, ogen en centrale zenuwstelsel. Wegblijven van contact met de huid (irriterend, permeator), contact met de ogen (irriterend), of via ingestie en inhalatie 27.
- Analyseren de resulterende diepe, roodachtig paarse kristallen van DDM door UV spectroscopie. De experimentele molaire absorptivity werd gemeten te worden (ε) 94,8, die gematched literatuur waarden.
3. Oplossing van DDM voorbereiden continue Flow:
- spoel een maatkolf van 100 mL met ethanol.
- Tarra een flesje 6-dram op een analytische balans en voeg.1942 g DDM in de dram-flacon. Voeg watervrij ethanol (5 mL) toe aan de flacon in stappen van 2 tot en met 3 totdat alle de DDM in oplossing gaat. Met een pipet, breng de oplossing kwantitatief van de 6-dram-flacon in de schone 100 mL maatkolf.
- Zorgvuldig ethanol toevoegen totdat het minimale punt van de meniscus worden uitgelijnd met de lijn aangeduid op de maatkolf.
- Voeg 1 mL tolueen, de interne standaard, in de kolf. De maatkolf kan nu worden afgetopt en opgeslagen totdat de DDM oplossing en de p-nitrobenzoic zure oplossing klaar zijn voor de continue stroom reactie.
4. Bereiding van 0,1 M Stock oplossing p-nitrobenzoic Acid:
- spoel de maatkolf van 250 mL meerdere keren met watervrij ethanol.
- Tarra een flesje 6-dram op een analytische balans. Voeg 4.1780 g p-nitrobenzoic zuur in de dram-flacon. Na het toevoegen van het zuur, watervrij ethanol (5 mL) in 2 tot 3 stappen aan toevoegen de flacon tot alle de p-nitrobenzoic zuur gaat in oplossing.
- Met een pipet, breng de oplossing kwantitatief van de 6-dram-flacon in de maatkolf van schone 250 mL.
- Zorgvuldig ethanol toevoegen totdat het minimale punt van de meniscus worden uitgelijnd met de lijn van de maatkolf.
- , Voeg 1 mL van o-xyleen, de interne standaard, in de flvragen. De maatkolf kan nu worden afgetopt en opgeslagen desgewenst.
5. Voorbereiding van de continue Flow Reactor:
- Controleer of de transducer is verbonden met de controller van de pomp in A portaal voor beide ISCOs en lege bekers aan het einde van elke uitgang buis voor het verzamelen van reactie oplossingen, afval en oplosmiddel verzamelen.
- Set-up en controleren van beide ISCO-1 (p-nitrobenzoic zuur) en ISCO 2 (DDM), zoals aangegeven in Figuur 9.
- Elke set-up ISCO pomp met een eigen controller om onafhankelijk controle reagens stromen. Dit zorgt voor de stroomsnelheid onafhankelijk worden aangepast als dit nodig is.
- In een afzonderlijk bekerglas van 400 mL ethanol toevoegen. Dit zal worden gebruikt om het spoelen van de reactor.
- Beurt de HIP ingangsafsluiter linksom tot het ventiel is volledig open (aangeduid als klep A en B, respectievelijk). Druk op " Constant Flow " op de regelaar, en vervolgens " A ", die de inlaat die de transducer is gekoppeld aan de ISCO geeft. Deze actie wordt de gebruiker in te voeren van het gewenste debiet gevraagd.
- Geef een debiet van " 70 ", en druk op " Enter ". Als u klaar bent, druk op " Refill " te communiceren met het systeem op te stellen van de oplossing met een snelheid van 70 mL/min.
- Begin tekening van het oplosmiddel van ethanol door de inlaat buis. Merk op dat als het debiet is het oplosmiddel in tekening, het debiet op het ISCOs-70.000 mL/min moet lezen. Het oplosmiddel niveau in de kolf zal beginnen te dalen.
Opmerking: het is volkomen normaal als de hoeveelheid oplosmiddel niet overeenkomt met het volume dat wordt weergegeven op de controller. Lucht zal gedeeltelijk worden getrokken in het systeem ook.
- Wanneer zowel ISCO 1en ISCO 2 zijn volledig ingevuld en de controller wordt aangegeven dat dit door het lezen van " cilinder volledige " en " gestopt ", zet de ingangsafsluiter A en B volledig gesloten door de klep volledig draaien.
- Opent het bedrijfsventiel die werkt op dezelfde manier naar de ingangsafsluiter, die de klep leidt tot de reactor, door tegen de klok in draaien. Het bedrijfsventiel feeds door het filter, voorbij de one-way klep, en uit hun verleden de druk verlichten ventiel en in de stroom-reactor.
- Op dit punt wijzigen het debiet. De maximale totale debiet aanbevolen op een enkele vlucht mag niet hoger zijn dan 30 mL/min.
- Schoon elke ISCO afzonderlijk, elk op een debiet van 30 mL/min. lopen
- Pers " A " op de ISCO die momenteel is ingesteld tot de ethanol te doorlopen door het systeem. Het debiet-mailregels wijzigen door het gewenste debiet van " 30 ", " Enter ", en tenslotte " uitvoeren ". Dit communiceert met het systeem uit te voeren met een snelheid van 30 mL/min.
Opmerking: als de stroom equilibrates, het oplosmiddel begint stroomt door het systeem.- Monitor de reactor voor lekkage of blokkade, en dat er solvabel stromen gedurende de hele reactor is. Zodra beide ISCOs 2 - 3 keer gereinigde, het systeem is nu klaar om te draaien het experiment.
6. Instellen van de.01 M DDM ISCO 2 pomp:
- plaats de inlaat feed in de maatkolf van 100 mL van DDM. Open de ingangsafsluiter B (Feed 2 in Figuur 9).
- De ISCO ingesteld op een debiet van 70 mL/min. Begin opstelling de oplossing tot alles is overgenomen in de injectiespuit door te raken " Refill ".
- Er rekening mee dat het volume van de oplossing in de ISCO en het oorspronkelijke volume van de oplossing in de kolf kunnen er iets anders. Lucht wordt ook getrokken in de pomp ISCO.
- Als er overgebleven DDM nadat de ISCO max volume is geworden na de opname van de oplossing, pers " uitvoeren " te duwen uit de lucht die samen met de kolf uit de inlaat was getrokken. Zodra DDM te duwen begint, sloeg " Stop ", en vervolgens " Refill " om te beginnen met het bijvullen van de ISCO.
- Blijven herhalen deze stappen totdat alle DDM heeft overgenomen (dit zal worden toegepast op p-nitrobenzoic zuur evenals).
- Flow ongeveer 1 mL DDM uit pomp. ISCO 2 pomp is nu klaar om te worden uitgevoerd. Het oplosmiddel niveau is in de regel en klaar om te beginnen door de continue stroom reactor stroomt.
- Nauwe inlaat klep B door te draaien aan de HIP klep met de klok mee totdat het kan niet verder worden gezet, en open het bedrijfsventiel die in de reactor van de continue stroom voedt door te draaien aan de klep teller met de klok mee totdat het volledig open. Breng de 1 mL van DDM en tolueen oplossing in een cuvet UV-Vis p.a..
- Stelt het debiet op 1.42 mL/min. Niet geraakt " uitvoeren " tot de p-nitrobenzoic zuur ISCO 1 is set-up door hetzelfde protocol op een debiet van 3,58 mL/min en is klaar om te worden uitgevoerd in tandem.
7. Instellen van de.1 M p - nitrobenzoic Acid ISCO 1 pomp:
- opent de inlaat klep A van ISCO 1 pomp, met de maatkolf van 250 mL van p-nitrobenzoic zuur aan het einde van de vultrechter.
- Zodra de feed buis wordt volledig ondergedompeld in de maatkolf, stel de ISCO op een debiet van 70 mL/min. Nogmaals, controleren om te zien als het debiet op de controller 70.00 mL/min bij het raken van leest " Refill ".
- Begin opstelling de oplossing tot alles is overgenomen in de spuit, met gebruikmaking van dezelfde techniek om alle van de oplossing in het systeem hierboven vermelde.
- Sluit de ingangsafsluiter door het HIP ventiel draaien totdat het volledig is gesloten. Open het bedrijfsventiel die door te draaien aan de klep teller met de klok mee totdat het volledig open-feeds in de continue stroom reactor.
- Stelt het debiet op 3,58 mL/min. Het totale debiet, met inbegrip van de 1.42 mL/min van DDM zullen 5,00 mL/min, voor een totale verblijftijd in de reactor van ongeveer 11 minuten met een verhouding van 10:1 p-nitrobenzoic zuur aan DDM.
8. Uitvoeren van de reactie in Flow met 10:1 molair gelijkwaardigheid van p-nitrobenzoic acid en DDM:
- elke pomp eenmaal klaar met het reagens ' s oplossingen, de kleppen niet goed ingesteld en het juiste debiet zijn ingevoerd, hit " lopen " op beide pompen. Na de unilaterale klep druk heeft geëquilibreerd, het reagens ' s oplossingen zal beginnen stroomt in de reactor modules.
- Monitor stroom. DDM ' s feed invoert op module 1, p-nitrobenzoic zuur ' s meegenomen in module 2, en mengen bij module 3 plaatsvinden. De verblijftijd is ongeveer 11 minuten.
- Monitor kleurverandering (indicatief van vooruitgang van de reactie). De kleur in module 2, vóór het mengen, is sterke roze. De kleurintensiteit neemt af, het wordt zwakker roze in module 3 en bleek roze in module 4. De modules zijn daarna kleurloze.
9. Schoonmaken van de continue Flow Reactor:
- keer beide runs van DDM en p-nitrobenzoic zuur zijn voltooid, vul een bekerglas met 400 mL ethanol. Dit zal worden gebruikt voor het reinigen van de reactor en de ISCO-pompen.
- Draai de HIP ingangsafsluiter contra rechtsom totdat de ventiel is volledig open.
- Set van het debiet tot 70, pers " Enter " en " Refill " om te beginnen met het tekenen van het oplosmiddel van ethanol door de inlaat buis (merk op dat als het debiet is het oplosmiddel in tekening, het debiet op het ISCOs 70 mL/min lezen moet).
- Zodra het ISCOs zijn ingevuld, het ISCOs automatisch stopt en de controller zullen lezen " cilinder volledige " en " gestopt ". Op dit punt, zet de ingangsafsluiter volledig gesloten, door de klep draaien totdat het HIP ventiel kan niet verder worden gezet.
- Opent het bedrijfsventiel die op dezelfde manier naar de ingangsafsluiter, werkt door tegen de klok in draaien. De uitlaat klep feeds door het filter, passeert de one-way klep, en er stroomt door de druk verlichten ventiel en in de stroom-reactor.
- Het debiet niet meer bedragen dan 30 mL/min. aanpassen
- Pers " A " op de ISCO die momenteel is ingesteld tot de ethanol te doorlopen door het systeem. Het debiet-mailregels wijzigen door het gewenste debiet van " 10 ", hit " Enter ", en vervolgens treffer " uitvoeren ". Controleer het systeem om te zien, er is geen lekkage of blokkade, en dat er oplosmiddel stromen gedurende het hele systeem.
Opmerking: Zodra beide ISCOs 2 keer met ethanol en eenmaal met alleen maar lucht na procedures gereinigde hierboven vermeld, het systeem is nu klaar om te draaien voor toekomstige experimenten.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Batch reactie
Diphenyldiazomethane was bereid volgens literatuur28,29. De compound was gekristalliseerd uit aardolie ether: ethylacetaat (100:2) en de paarse kristallijne vaste stof werd geanalyseerd door H1 NMR, smeltpunt en MS. De analyses werden in overeenstemming met de structuur en literatuur waarden gemeld.
De reactie van diphenyldiazomethane (1,0 mM) met benzoëzuur (10 mM) in watervrij ethanol werd uitgevoerd bij 21 ° C in droge ethanol. De voortgang van de reactie werd bewaakt met behulp van spectrometrie van de UV-Vis (λmax = 525 nm). Na 96 minuten, werd ongeveer 90% van de diphenyldiazomethane geconsumeerd. De pseudo-eerste orde constant werd berekend als 0.0288 min-1 en de daaruit voortvloeiende tweede stem op constante als 0.58 mol-1-.min-1. L. De tweede-orde constant is in overeenstemming met de literatuur waarden (~ 0.7 mol-1-.min-1. L bij 26 ° C)17. De reactie werd vervolgens onderzocht met de zuurder p- nitrobenzoic zuur. De reactie van diphenyldiazomethane (1 mM) met p- nitrobenzoic zuur (10 mM) in watervrij ethanol bij 21 ° C werd uitgevoerd en gecontroleerd ter plaatse door UV-Vis op λ = 525 nm (Figuur 5). UV-vis spectra werden genomen op 1,5 minuten intervallen. Figuur 6 geeft een representatieve spectrum van de UV-absorptie van diphenyldiazomethane als functie van de progressie van de reactie met p- nitrobenzoic zuur in watervrij ethanol.
Figuren 7 en 8 tonen de concentratie van DDM als functie van de tijd en de pseudo-eerste orde ln (Abs/Abs0) als een functie van de tijd. Uit de laatste plot, een duidelijke eersteklas van reactie van 0.135 min-1 werd verkregen, hetgeen overeenkomt met een tweede orde tarief constante van 1,80 mol-1-.min-1. L. De gegevens komen overeen met de gerapporteerde literatuur waarden17. Nog belangrijker is, de reactie bereikt ongeveer 94% voltooiing binnen 20 min (Figuur 8), die vatbaar voor de stroom-reactor is. De volgende stap was om over te brengen van de reactie op de glazen stroom reactor.
Stroom reactie
Het schema en de foto van het proces van de stroom gebruikt hierin wordt weergegeven in Figuur 9. De twee reactieve streams worden ingevoerd in een module van pre-heating/koeling (1 en 2 in Figuur 9). Modules 1 en 2 kunt controleren van de temperatuur van elke inkomende feeds. Het mengen van de twee reactieve feeds optreedt bij de module 3 (Figuur 9) voordat u verdergaat in drie mengen modules (4, 5, & 6 in Figuur 9) en twee lineaire modules (7 & 8 in Figuur 9). Elke reactieve stream was onafhankelijk gecontroleerd en ingevoerd via injectiespuit pompen. De reactieve oplossingen werden elk bereid met interne standaarden (1vol % tolueen/ortho-xyleen) voor het nauwkeurig meten van de concentraties van reactieve. De tijden van de woonplaats van de reacties worden gecontroleerd door het veranderen van het totale debiet. Bijvoorbeeld, overeenkwam residentie tijden van 1 min 52 s, 3 min 44 s en 11 min 12 s met totale stroomsnelheid van 30 mL/min, 15 mL/min, en 5 mL/min.
Operationeel, twee stamoplossingen bereid waren: (1) A oplossing van diphenyldiazomethane in watervrij ethanol (0.02M) en (2) een oplossing van p- nitrobenzoic zuur (0.1 M). Beide oplossingen werden gevoed in de reactor (Feeds 1 & 2 in Figuur 9) in geval van 1,42 mL/min voor en 3,58 mL/min respectievelijk. Administratieve verwerking van de oorspronkelijke concentraties van diphenyldiazomethane en p- nitrobenzoic en hun respectieve debiet, was de molaire verhouding van diphenyldiazomethane bij het p- nitrobenzoic zuur 1 tot en met 10. Experimenteel, was het totale debiet ongeveer 5 mL/min leidt tot een verblijftijd van 11 minuten. Aliquots waren als een functie van de tijd genomen en geanalyseerd door GC-FID (gaschromatografie met vlamionisatiedetector) en UV-Vis-spectroscopie. GC-FID analyses werden gebruikt voor het meten van de nauwkeurige concentratie-verhouding van reagentia met behulp van interne normen. Tolueen werd gebruikt als de interne standaard (0.107 M) in de diphenyldiazomethane oplossing en ortho-xyleen was aanwezig in de p- nitrobenzoic zuur (0.072 M). De voortgang van de reactie de UV-Vis-analyses kwantitatief gemeten door het toezicht op het verdwijnen van diphenyldiazomethane als een functie van de tijd (de methode werd vastgesteld en beschreven voor de batch-reactie).
De resultaten die worden weergegeven in Figuur 10 blijkt is dat 95% voltooiing bereikt binnen de verblijftijd 11 min. Om te bereiken volledige conversie, kan de verblijftijd worden uitgebreid tot 33 min of minder. Operationeel, kan volledige conversie verkregen worden met tragere debiet (zoals afgebeeld) of doordat de verblijftijd (extra microstructuren/modules) en/of verhoging van de temperatuur. Het bewijs van concept blijkt echter dat de reactie met succes kan worden uitgevoerd in stroom met 95% omzetting in 11 min.
Figuur 1: Schema van continue stroom microstructuren. Klik hier voor een grotere versie van dit cijfer.
Figuur 2: Mengen (links) en lineaire (rechts) microstructuren. Klik hier voor een grotere versie van dit cijfer.
Figuur 3: Reactie van diphenyldiazomethane met een zuur (X-H). Klik hier voor een grotere versie van dit cijfer.
Figuur 4: Reactie van diphenyldiazomethane met p-nitrobenzoic zuur in watervrij ethanol. Klik hier voor een grotere versie van dit cijfer.
Figuur 5: Reactie van diphenyldiazomethane (1eq) met ethanol en p- nitrobenzoic zuur (10 eq). Klik hier voor een grotere versie van dit cijfer./ a >
Figuur 6 : Absorptie als functie van de golflengte voor de reactie van diphenyldiazomethane met p- nitrobenzoic zuur. De maximale absorbantie voor diphenyldiazomethane is 525 nm. Elke lijn vertegenwoordigt een spectra genomen met verschillende tijdintervallen (elke 1,5 min) van tijd = 0. Klik hier voor een grotere versie van dit cijfer.
Figuur 7 : pseudo-eerste orde reactie (ln(Abs/Abs0) vs. tijd (min) als een functie van de tijd voor de reactie van diphenyldiazomethane en p- nitrobenzoic zuur bij 21 ° C in ethanol in batch. Klik hier voor een grotere versie van dit cijfer.
Figuur 8 : Concentratie van diphenyldiazomethane als een functie van de tijd voor de reactie van diphenyldiazomethane en p- nitrobenzoic zuur bij 21 ° C in ethanol in batch. Klik hier voor een grotere versie van dit cijfer.
Figuur 9: Schematische van de continue stroom reactor. Klik hier voor een grotere versie van dit cijfer.
Figuur 10 : Concentratie van diphenyldiazomethane als een functie van de tijd voor de reactie van diphenyldiazomethane en p- nitrobenzoic zuur bij 21 ° C in ethanol in stroom. Klik hier voor een grotere versie van dit cijfer.
Figuur 11 : Reactie van via, tert-butyl (S)-(4-diazo-3-oxo-1-phenylbutan-2-yl) Carbamate. Klik hier voor een grotere versie van dit cijfer.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Stroom chemie heeft opgedaan veel aandacht onlangs met een gemiddelde van ongeveer 1.500 publicaties over het onderwerp jaarlijks in onderzoeksgebieden van chemie (29%) en techniek (25%). Veel succesvolle processen zijn uitgevoerd in stroom. In veel gevallen, stroom chemie werd aangetoond om superieure prestaties voor veel toepassingen zoals de voorbereidingen van de farmaceutisch actieve ingrediënten30,31, natuurproducten32, batch tentoon te stellen en specialiteit, hoogwaardige chemicaliën zoals hoogwaardige polymeren33,34,35,,36. We leveraged en continue stroom processen voor de voorbereiding en de reactie van via37, gemeld Meerwein-Ponndorf-Verley-reductie van ketonen en aldehyden alcoholen38 en metaal-gekatalyseerde Homo-Nazarov cyclisatie39 . Vooral interessant is het voorbeeld van de voorbereiding en de reactie van thermisch instabiel en zeer reactieve anhydride in de reactie van via, tert-butyl (S)-(4-diazo-3-oxo-1-phenylbutan-2-yl) carbamaat (Figuur 11)37 , 40.
Vanwege de verbeterde temperatuurregeling en mengen, de technologie van de stroom bleek te zijn superieur aan de batchproces voor de volgende criteria: (i) de uitvoering van een minder dure gemengd anhydride (en), (ii) het gebruik van de relatief veiliger trimethyl silyldiazomethane dan diazomethaan, (iii) de temperatuur, 4 ° C in de stroom in plaats van-20 ° C in partij met consistente 100% rendement, (iv) verkort de reactietijd (10 min), en (v) aanzienlijke vermindering in de afval-stroom (Atoom economie).
Hierin, hebben wij voorzien van een blauwdruk voor de succesvolle overdracht van diphenyldiazomethane p- nitrobenzoic zuur reactie van batchmodus op continue stroom. Onze blauwdruk benadrukt dat er kritische studies in de batchmodus om nauwkeurige reactiesnelheid, het profiel van de reactie als een functie van de tijd, en de optimale concentratie en de temperatuur te verrichten. Deze parameters zijn essentieel om rekening te houden voordat u overdraagt de reactie op continue stroom technologie. Het ontwerp van de reactor werd in detail beschreven en worden vatbaar met betrekking tot de kenmerken van de reactie was aangepast. Ten slotte, was de reactie met succes uitgevoerd in stroom en kwalitatief gecontroleerd door visuele waarneming (d.w.z. verlies van kleur). Kwantitatieve beoordeling van de voortgang van de reactie (bv . de verdwijning van diphenyldiazomethane) werd verkregen door UV-Vis. Ongeveer 94% verbruik werd bereikt met 11 min verblijftijd in stroom bij 21 ° C.
Beperking en overwegingen
De vorming van vaste stoffen (d.w.z. precipitaten) tijdens de reactie is een belangrijke parameter bij het overwegen van stroom processen. In die gevallen moet men overwegen: (i) wijziging van het protocol in de batch-modus om de homogeniteit gedurende de gehele reactie (d.w.z. veranderende reagentia, oplosmiddelen, temperatuur, etc.) of (ii) ontwerpen de reactor te maken voor de verwerking van slurries. De tweede optie kan haalbaar met optimalisatie en reactorontwerp afgestemd. In de praktijk, de twee meest beperkende factoren voor stroom processen (i) visceuze oplossingen zijn: de mogelijkheid om pomp viskeuze vloeistoffen en de resulterende druk dalen zijn vaak onbetaalbaar en (ii) met behulp van heterogene (solid/vloeibaar) voeding stromen. Het is moeilijk om consequent en doeltreffend pomp prima schorsingen (bijvoorbeeld in het geval van heterogene katalysator). Daarnaast kan accumulatie van deeltjes in de reactor leiden tot verstopping, en uiteindelijk falen.
Over het algemeen stroom chemie is gebleken te zijn superieur (aan batchprocessen) voor synthetische transformaties dat (i) nauwkeurige temperatuur vereisen controle (d.w.z. Vermijd hotspot, concurrerende reactie, enz.) (ii) de vorming van zeer reactieve of unstable tussenproducten, of (iii) een verbeterde mengen met multi vloeibare fasen bijvoorbeeld. De hieruit resulterende toename van de kwaliteit en reproduceerbaarheid (via uitgebreide en nauwkeurige bediening van de procesparameters) is impactful zowel van een milieu- en een financieel oogpunt. Flow technologie kan niet worden de universele oplossing maar kan openen nieuwe mogelijkheden voor chemische trajecten die werden geacht niet levensvatbare in batch (d.w.z. ook reactieve of te instabiel tussenproducten) evenals bieden procesoptimalisatie in termen van energieverbruik , Atoom economie en downstream-zuivering. Kortom, is het een krachtig hulpmiddel om effectief scriptingregel processen voor hoogwaardige toegevoegde chemicaliën.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Geen van de auteurs binnen dit protocol hebben een concurrerende financiële belangen of belangenconflicten.
Acknowledgments
We bedank Corning voor het geschenk van de reactor van de stroom glas.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Thermometer | HB-USA/ Enviro-safe | Any other instrument scientific company provider works | |
| Benzophenone hydrazone | Sigma-Aldrich | Store at 2-8 °C, 96% purity | |
| Activated MnO2 | Fluka | ≥ 90% purity, harmful if inhaled or swallowed. Refer to MSDS for more safety precautions | |
| Dibasic KH2PO4 | Sigma-Aldrich | Serious eye damage, respiratory irritant. Refer to MSDS for more safety precautions | |
| Dichloromethane (DCM) | Alfa Aesar | ≥ 99.7% purity, argon packed | |
| Rotovap | Büchi | accessory parts include Welch self-cleaning dry vacuum model 2027, and Neuberger KNP dry ice trap | |
| Bump trap | Chemglass | Any other instrument scientific company provider works | |
| Neutral Silica Gel (50-200 mM) | Acros Organic/ Sorbent Technology | Respiratory irritant if inhaled, refer to MSDS for more safety precautions | |
| Inert Argon Gas | Airgas | Always ensure proper regulator is in place before using | |
| Medium Porosity Sintered Funnel Glass Filter | Sigma-Aldrich | Any other instrument scientific company provider works | |
| Aluminum Foil | Reynolds Wrap | Any other company works. Used to prevent photolytic damage towards DDM | |
| Para-NO2 benzoic acid | Sigma-Aldrich | Skin contact irritant, eye irritant, respiratory irritant. Refer to MSDS for more safety precautions | |
| Pure ethyl alcohol (200 proof) | Sigma-Aldrich | ≥ 99.5% purity, anhydrous. Highly flammable | |
| Toluene | Sigma-Aldrich | ≥ 99.8% purity, anhydrous. Skin permeator, flammable | |
| Ortho-xylene | Sigma-Aldrich | 99% purity, anhydrous. Toxic to organs and CNS. Adhere to specifications dictated within MSDS | |
| Diphenyl diazo methane | Produced in-house | Respiratory irritant, refer to MSDS for more safety precautions | |
| Corning reactor | Corning Proprietary | Manufactured in 2009. model number MR 09-083-1A | |
| Stop watch | Traceable Calibration Control Company | Any other company that provides monitoring with laboratory grade accredidation works | |
| Analytical balance | Denver Instruments | Model M-2201, or any analytical balance that has sub-milligram capabilities | |
| Dram vials | VWR | 2 dram, 4 dram, and 6 dram vials | |
| Micropipettes | Eppendorf | 2-20 μL and 100-1000 μL micropipettes work | |
| Glass pipettes | VWR | Any other instrument scientific company provider works | |
| GC-MS | Shimadzu GC | Software associated: GC Real Time Analysis | |
| GC vials | VWR | Any other providing company works | |
| Beakers | Pyrex | 500 mL beakers | |
| Syringe pumps | Sigma Aldrich | Teledyne Isco Model 500D | |
| Relief valve | Swagelok | Spring loaded relieve valve | |
| One-way valves | Nupro | 10 psi grade | |
| Two-way straight valves | HiP | 15,000 psi grade |
References
- Jimenez-Gonzalez, C., et al. Engineering Research Areas for Sustainable Manufacturing: A Perspective from Pharmaceutical and Fine Chemicals Manufacturers. Org Process Res Dev. 15 (4), 900-911 (2011).
- Constable, D. J. C., et al. Key green chemistry research areas - a perspective from pharmaceutical manufacturers. Green Chem. 9 (5), 411-420 (2007).
- Plutschack, M. B., Pieber, B., Gilmore, K., Seeberger, P. H. The Hitchhiker's Guide to Flow Chemistry. Chem Rev. , (2017).
- Dallinger, D., Kappe, C. O. Why flow means green - Evaluating the merits of continuous processing in the context of sustainability. Curr Opin Green Sustain Chem. 7, 6-12 (2017).
- Movsisyan, M., et al. Taming hazardous chemistry by continuous flow technology. Chem Soc Rev. 45 (18), 4892-4928 (2016).
- Hessel, V., Ley, S. V. Flow Chemistry in Europe. J Flow Chem. 6 (3), 135-135 (2016).
- Mascia, S., et al. End-to-End Continuous Manufacturing of Pharmaceuticals: Integrated Synthesis, Purification, and Final Dosage Formation. Angew Chem Int Edit. 52 (47), 12359-12363 (2013).
- Newman, S. G., Jensen, K. F. The role of flow in green chemistry and engineering. Green Chem. 15 (6), 1456-1472 (2013).
- Watts, P., Haswell, S. J. The application of micro reactors for organic synthesis. Chem Soc Rev. 34 (3), 235-246 (2005).
- Wiles, C., Watts, P. Continuous flow reactors: a perspective. Green Chem. 14 (1), 38-54 (2012).
- Roberge, D. M., et al. Microreactor technology and continuous processes in the fine chemical and pharmaceutical industry: Is the revolution underway. Org Process Res Dev. 12 (5), 905-910 (2008).
- Degennaro, L., Carlucci, C., De Angelis, S., Luisi, R. Flow Technology for Organometallic-Mediated Synthesis. J Flow Chem. 6 (3), 136-166 (2016).
- Roberts, J. D., Watanabe, W. The Kinetics and Mechanism of the Acid-Catalyzed Reaction of Diphenyldiazomethane with Ethyl Alcohol. J Am Chem Soc. 72 (11), 4869-4879 (1950).
- Roberts, J. D., Watanabe, W., Mcmahon, R. E. The Kinetics and Mechanism of the Reaction of Diphenyldiazomethane and Benzoic Acid in Ethanol. J Am Chem Soc. 73 (2), 760-765 (1951).
- Roberts, J. D., Watanabe, W., Mcmahon, R. E. The Kinetics and Mechanism of the Reaction of Diphenyldiazomethane with 2,4-Dinitrophenol in Ethanol. J Am Chem Soc. 73 (6), 2521-2523 (1951).
- Roberts, J. D., Regan, C. M. Kinetics and Some Hydrogen Isotope Effects of the Reaction of Diphenyldiazomethane with Acetic Acid in Ethanol. J Am Chem Soc. 74 (14), 3695-3696 (1952).
- Oferrall, R. A., Kwok, W. K., Miller, S. I. Medium Effects Isotope Rate Factors + Mechanism of Reaction of Diphenyldiazomethane with Carboxylic Acids in Solvents Ethanol + Toluene. J Am Chem Soc. 86 (24), 5553 (1964).
- Aldrich, S. Material Safety Data Sheet: Benzophenone Hydrazone. 4.2, Sigma-Aldrich Corporation. Saint Louis, Missouri. 3-6 (2014).
- Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. Material Safety Data Sheet: Manganese dioxide MSDS. , Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. Houston, Texas. (2005).
- Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. Material Safety Data Sheet: Potassium phosphate dibasic MSDS. , Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. Houston, Texas. 1-5 (2005).
- Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. Material Safety Data Sheet: Methylene Chloride MSDS. , Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. 3-5 (2005).
- Smith, L. I., Howard, K. Diphenyldiazomethane. Org. Synth. 3 (351), (1955).
- Capot Chemical Co. Material Safety Data Sheet, diphenyldiazomethane. 2017, (2010).
- Science Lab. Material Safety Data Sheet: P-nitrobenzoic acid MSDS. , Houston, Texas. 3-5 (2005).
- Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. Material Safety Data Sheet Ethyl Alcohol 200 proof MSDS. , Houston, Texas. (2005).
- Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. Material Safety Data Sheet Toluene MSDS. , Houston, Texas. 4-5 (2005).
- Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. Material Safety Data Sheet o-Xylene MSDS. , Houston, Texas. 3-5 (2005).
- Zheng, J., et al. Cross-Coupling between Difluorocarbene and Carbene-Derived Intermediates Generated from Diazocompounds for the Synthesis of gem-Difluoroolefins. Organic Letters. 17, 6150-6153 (2015).
- Reimlinger, H. 1,5-Dipolar cyclizations, I. Definition and contributions to the Imidazide/Tetrazole tautomerism. Chem. Ber. 103, 1900 (1970).
- Baumann, M., Garcia, A. M. R., Baxendale, I. R. Flow synthesis of ethyl isocyanoacetate enabling the telescoped synthesis of 1,2,4-triazoles and pyrrolo-[1,2-c] pyrimidines. Org Biomol Chem. 13 (14), 4231-4239 (2015).
- Baumann, M., Baxendale, I. R. The synthesis of active pharmaceutical ingredients (APIs) using continuous flow chemistry. Beilstein J Org Chem. 11, 1194-1219 (2015).
- Pastre, J. C., Browne, D. L., Ley, S. V. Flow chemistry syntheses of natural products. Chem Soc Rev. 42 (23), 8849-8869 (2013).
- Pirotte, G., et al. Continuous Flow Polymer Synthesis toward Reproducible Large-Scale Production for Efficient Bulk Heterojunction Organic Solar Cells. Chemsuschem. 8 (19), 3228-3233 (2015).
- Kumar, A., et al. Continuous-Flow Synthesis of Regioregular Poly(3-Hexylthiophene): Ultrafast Polymerization with High Throughput and Low Polydispersity Index. J Flow Chem. 4 (4), 206-210 (2014).
- Helgesen, M., et al. Making Ends Meet: Flow Synthesis as the Answer to Reproducible High-Performance Conjugated Polymers on the Scale that Roll-to-Roll Processing Demands. Adv Energy Mater. 5 (9), 1401996 (2015).
- Grenier, F., et al. Electroactive and Photoactive Poly[lsoindigo-alt-EDOT] Synthesized Using Direct (Hetero)Arylation Polymerization in Batch and in Continuous Flow. Chem Mater. 27 (6), 2137-2143 (2015).
- Pollet, P., et al. Production of (S)-1-Benzyl-3-diazo-2-oxopropylcarbamic Acid tert-Butyl Ester, a Diazoketone Pharmaceutical Intermediate, Employing a Small Scale Continuous Reactor. Ind Eng Chem Res. 48 (15), 7032-7036 (2009).
- Flack, K., et al. Al(OtBu)(3) as an Effective Catalyst for the Enhancement of Meerwein-Ponndorf-Verley (MPV) Reductions. Org Process Res Dev. 16 (3), 1301-1306 (2012).
- Aponte-Guzman, J., et al. A Tandem, Bicatalytic Continuous Flow Cyclopropanation-Homo-Nazarov-Type Cyclization. Ind Eng Chem Res. 54 (39), 9550-9558 (2015).
- Liotta, C. L., et al. Synthetic Transformations Employing Continuous Flow. ACS- Fall 2013.Synthetic Transformations Employing Continuous Flow. , (2013).
