Summary
Flow Chemie trägt ökologische und wirtschaftliche Vorteile durch den Einsatz überlegener mischen, Wärmeübertragung und Kostenvorteile. Hier bieten wir eine Blaupause, um chemische Prozesse von Batch auf Flow-Modus übertragen. Die Reaktion des Diphenyldiazomethane (DDM) mit p- Nitrobenzoic Säure, durchgeführt im Batch und Flow, wählte man für Beweis des Konzeptes.
Abstract
Kontinuierlicher Flow Technologie wurde identifiziert als Instrumental für seine ökologischen und ökonomischen Vorteile nutzt Superior mischen, Wärmeübertragung und Kosteneinsparungen durch die "Skalierung," Strategie im Gegensatz zu den traditionellen "Skalierung bis". Hier berichten wir über die Reaktion von Diphenyldiazomethane mit p- Nitrobenzoic Säure im Batch und Flow-Modus. Um effektiv die Reaktion von Batch zu Flow-Modus übertragen, gilt es, erste Verhalten die Reaktion im Batch. Infolgedessen war die Reaktion der Diphenyldiazomethane studierte zunächst in Batch als Funktion der Temperatur, Reaktionszeit und Konzentration kinetische Informationen einholen und Prozessparameter. Das Glas fließen Reaktor Setup beschrieben und verbindet zwei Arten der Reaktion Module mit "mischen" und "linear" Mikrostrukturen. Schließlich die Reaktion von Diphenyldiazomethane mit p- Nitrobenzoic Säure wurde erfolgreich durchgeführt, in der Fluss-Reaktor mit bis zu 95 % Umwandlung von Diphenyldiazomethane in 11 Minuten. Diesem Proof of Concept Reaktion soll Einblick für Wissenschaftler Flow Technologie Wettbewerbsfähigkeit, Nachhaltigkeit und Vielseitigkeit in ihrer Forschung zu berücksichtigen.
Introduction
Grüne Chemie und Technik schaffen einen Kulturwandel für die künftige Ausrichtung der Industrie1,2,3,4. Kontinuierlicher Flow Technologie wurde als maßgeblich für die ökologische und ökonomische Vorteile nutzt überlegene mischen, Wärmeübertragung, identifiziert und Kosteneinsparungen durch die "Skalierung," Strategie im Gegensatz zu den traditionellen "Skalierung bis"5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10.
Obwohl die Industrie produziert qualitativ hochwertige Produkte wie die Pharmaindustrie lange Stapelverarbeitung begünstigt haben, sind die Vorteile der Strömungstechnik Folge der zunehmenden wirtschaftlichen Wettbewerb und kommerzielle Produktion Vorteile attraktiv geworden 11. Z. B. Skalierung Batch verarbeitet, Pilotmaßstab Einheiten müssen gebaut und betrieben werden präzise Wärme- und Stoffübertragung Mechanismen zu ermitteln. Dies ist kaum nachhaltig und subtrahiert die marktfähige patent Lebensdauer des Produkts erheblich. Im Gegensatz dazu kontinuierliche Verarbeitung ermöglicht die Vorteile des Scale-out, zugeordnete Beseitigung der Pilotanlage Phase und Engineering Produktion Skala-eine erhebliche finanzielle Anreize. Über die wirtschaftlichen Auswirkungen kontinuierlicher Technologie ermöglicht auch atomare und Energie effiziente Prozesse. Zum Beispiel verbessert verbesserte mischen Stoffaustausch für zweiphasige Systeme führt zu verbesserten Erträgen, Katalysator-Recovery-Strategien und nachfolgende Recyclingsysteme. Darüber hinaus führt die Möglichkeit, genau die Reaktionstemperatur verwalten, präzise Kontrolle der Reaktion Kinetik und Produkt Verteilung12. Der verbesserten Prozesssteuerung, Qualität der Produkte (Produktselektivität) und Reproduzierbarkeit sind wirkungsvolle sowohl aus ökologischen und finanziellen Gesichtspunkten.
Flow-Reaktoren sind im Handel mit einer Vielzahl von Größen und Ausführungen erhältlich. Darüber hinaus kann die Anpassung von Reaktoren für Prozess-Anforderungen leicht erreicht werden. Hier berichten wir über Experimente in einem Glas kontinuierlichen Fluss Reaktor (Abbildung 1). Die Versammlung von Mikrostrukturen (161 x 131 x 8 mm) aus Glas ist kompatibel mit einer Vielzahl von Chemikalien und Lösungsmitteln und ist korrosionsbeständig, über einen weiten Temperaturbereich (-25 – 200 ° C) und Druck (bis zu 18 Bar). Die Mikrostrukturen und deren Anordnung wurden für Multi-Injektion, Hochleistungs-mischen, flexible Verweildauer und genaue Wärmeübertragung entwickelt. Die Mikrostrukturen sind ausgestattet mit zwei fluidische Schichten (-25 – 200 ° C bis 3 Bar) für den Wärmeaustausch auf beiden Seiten der Reaktionsschicht. Hitze-Übertragungsraten sind proportional zur Oberfläche Wärmeübertragungsfläche und umgekehrt proportional zum Volumen. Diese Mikrostrukturen ermöglichen, ein optimales Oberflächen-Volumen-Verhältnis für verbesserte Wärmeübertragung. Es gibt zwei Arten von Mikrostrukturen (z.B. Module): "mischen" und "linear" Module (Abbildung 2). Die herzförmigen "mischen" Module sollen Turbulenzen auslösen und zu maximieren, mischen. Im Gegensatz dazu bieten die Linearmodule zusätzliche Verweilzeit.
Als Proof of Concept wählten wir die gut beschriebene Reaktion von Diphenyldiazomethane mit Carbonsäuren13,14,15,16,17. Das Reaktionsschema ist in Abbildung 3dargestellt. Die erste Übertragung des Protons aus der Carbonsäure, die Diphenyldiazomethane ist langsam und die Rate-Bestimmung Schritt. Der zweite Schritt ist schnell und liefert das Reaktionsprodukt und Stickstoff. Die Reaktion wurde zunächst untersucht, um relative Säure der organischen Carbonsäuren in organischen Lösungsmittel (aprotischen und protic) zu vergleichen. Die Reaktion ist erster Ordnung in der Diphenyldiazomethane und erster Ordnung in Carbonsäuren.
Experimentell wurde die Reaktion in Anwesenheit des großen Überschuss der Carbonsäure (10 Molaren Äquivalente) durchgeführt. Infolgedessen war die Rate Pseudo erster Ordnung in Bezug auf die Diphenyldiazomethane. Die zweite Bestellung Rate konstant erhalten Sie dann, die experimentell ermittelten Pseudo erste Bestellung Rate konstant durch die Ausgangskonzentration der Carbonsäure dividiert. Zunächst die Reaktion von Diphenyldiazomethane mit Benzoesäure (pKa = 4.2) wurde untersucht. Batch, erschienen die Reaktion relativ langsam, etwa 90 % erreicht werden Umwandlung in 96 Minuten. Da die Reaktionsgeschwindigkeit direkt proportional zu den Säuregehalt der Carbonsäure ist, wählten wir als Reaktionspartner saurer Carbonsäure, p- Nitrobenzoic Säure (pKa = 3.4), die Reaktionszeit zu verkürzen. Die Reaktion von p- Nitrobenzoic Säure mit Diphenyldiazomethane in wasserfreiem Ethanol war somit im Batch und Fluss (Abbildung 4) untersucht. Die Ergebnisse werden im folgenden Abschnitt ausführlich bereitgestellt.
Wenn die Reaktion im Äthanol durchgeführt wird, können die drei Produkte gebildet werden: (i) Benzhydryl-4-Nitrobenzoate ergibt sich aus der Reaktion von p- Nitrobenzoic Säure mit der Diphenylmethan Diazonium Mittelstufe; (Ii) Benzhydryl Ethylether, die Reaktion des Lösungsmittels, Ethanol, mit Diphenylmethan Diazonium entnommen ist; und (Iii) Stickstoff. Die Produktverteilung wurde nicht untersucht, wie es in der Literatur gut dokumentiert ist; Vielmehr haben wir unsere Aufmerksamkeit auf den Technologie-Transfer der Batch-Reaktion auf kontinuierlichen Fluss13,14,15. Experimentell wurde das Verschwinden der Diphenyldiazomethane überwacht. Die Reaktion verläuft mit einer lebendigen Farbveränderung, die optisch durch UV-Vis Spektroskopie beobachtet werden kann. Dies ergibt sich aus der Tatsache, dass die Diphenyldiazomethane eine stark lila Verbindung ist, während alle anderen Produkte aus der Reaktion farblos sind. Daher kann die Reaktion auf eine qualitative Basis visuell kontrolliert und quantitativ gefolgt von UV-Spektroskopie (d.h. Verschwinden der Diphenyl Diazomethan Absorption bei 525 nm). Hier berichten wir zunächst die Reaktion der Diphenyldiazomethane und p- Nitrobenzoic Säure in Ethanol im Batch als Funktion der Zeit. Zweitens war die Reaktion erfolgreich übertragen und in das Glas fließen Reaktor durchgeführt. Der Fortschritt der Reaktion wurde festgestellt, durch die Überwachung des Verschwindens der Diphenyldiazomethane mit UV-Spektroskopie (im Batch und Flow-Modus).
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Protocol
Warnhinweise und Spezifikation von Reagenzien
Benzophenon Hydrazone: Kann von den Verdauungstrakt reizen. Die toxikologischen Eigenschaften dieses Stoffes wurden nicht vollständig untersucht. Kann die Atemwege reizen. Die toxikologischen Eigenschaften dieses Stoffes wurden nicht vollständig untersucht. Kann Hautreizungen hervorrufen und Auge Entzündung 18.
aktiviert Manganoxid (MnO 2): (Gesundheit MSDS Bewertung 2) gefährlicher bei Hautkontakt, Blickkontakt, Verschlucken und Einatmen 19.
Diabas-Kalium Phosphat (KH 2 PO 4): (Gesundheit MSDS Bewertung 2) gefährlicher bei Hautkontakt, Blickkontakt, Verschlucken und Einatmen 20.
Dichlormethan: (Gesundheit MSDS Bewertung 2, Brandklasse 1) sehr gefährliche Augenkontakt (reizend), der Einnahme, Inhalation. Gefährlich bei Hautkontakt (reizend, Permeator). Entzündung des Auges zeichnet sich durch Rötung, Bewässerung und Juckreiz 21.
1. Synthese des Diphenyldiazomethane (DDM):
- vor Beginn der Synthese von DDM, sicherzustellen, dass alle notwendige Materialien aufgeführt sind vorhanden sowie notwendigen Reagenzien zu gewährleisten, dass angemessene Synthese durchgeführt werden kann.
- Fügen Sie 10 g (.72 entspricht) wasserfreie KH 2 PO 4 und 31 g aktivierten Mangandioxid, MnO 2 (3,5-Äquivalente), eine 250 mL Rundboden 3-Hals-Kolben (1) und einem Magnetrührer.
- 20 g Benzophenon Hydrazone in einem separaten 100 mL 2-Hals Rundboden Kolben (2), ein Magnetrührer und bei Raumtemperatur lagern.
- 67 mL Dichlormethan (DCM) hinzugeben und rüsten beide Flaschen mit Korken, Thermometer und Thermoelement (1 und 2).
- Nach dem Spülen beide Flaschen mit Inertgas für 15 min, ein Eisbad auf KH 2 PO 4 und MnO 2 Lösung (1 Flasche) auftragen. Stellen Sie sicher, dass die Temperatur der Lösung konstant bei 0 ° C für mindestens 30 Minuten bleibt
- Nach 30 min konstanter Temperatur lesen, übertragen Benzophenon Hydrazone (Kolben 2) in den Kolben mit KH 2 PO 4 und MnO 2 (1 Flasche). Führen Sie die Reaktion für 24 h, Abschluss zu erreichen.
2. Reinigung des DDM:
- nach 24 h, 120 mL Pentan verleihen das Reaktionsgemisch (eine Tiefe, rot lila Lösung).
- Filter die Lösung schnell durch neutrale Silica-Gel (50-200 µm). Es ist wichtig, dass die Kontaktzeit des Produkts mit der Kieselsäure tut nicht mehr als 5 min. DDM ist Säure empfindlich; bedeutende Zersetzung erfolgt mit längeren Kontaktzeit 22.
- Die Filtration mit einer mittleren Porosität gesinterten Glastrichter, zugeordnet Vakuumfiltration-System oder eine Rauch-Haube-Vakuum-System durchführen.
- Übertragen das Filtrat und Lösungsmittel mit einem Drehverdampfer im Vakuum entfernen. Das daraus resultierende Rohprodukt ist ein Deep-Purple-Öl.
- Wrap Aluminium Folie rund um den Kolben Licht weg von DDM zu halten. DDM ist lichtempfindlich.
- Nach dem den Kolben mit Alufolie abdecken, speichern reine DDM in den Gefrierschrank, versiegelt und unter einer Atmosphäre des Inertgases.
- Monitor für Kristallisation auftritt, führt in der Regel 2-3 Tage. Entfernen Sie die Flasche aus dem Gefrierfach und lassen Sie es auf Zimmertemperatur kommen. Ein weiterer Reinigungsschritt ist notwendig. Fügen Sie 200-Beweis-Äthyl-Alkohol in den Kolben, zu filtern Sie und dann verwenden Sie einen Drehverdampfer, um die verbleibenden Lösungsmittel zu entfernen. An dieser Stelle sollte die meisten restlichen Verunreinigungen entfernt werden.
- Analyse der daraus resultierende Tiefe, rötlich lila Kristalle von DDM durch UV-Spektroskopie. Die experimentelle Molares Absorptionsvermögen wurde gemessen, um (ε) 94,8, die Literatur Werte angepasst werden.
Achtung: Hier sind die entsprechenden Warnhinweise und Spezifikationen von Reagenzien für den richtigen und sicheren Umgang mit der Durchführung der Reaktion-Protokoll für DDM. Im Umgang mit diesen Stoffen gewährleistet korrekte PSA zu allen Zeiten und Arbeitsbedingungen unter einem Abzug.
DDM: längerer oder wiederholter Exposition verursachen allergische Reaktionen in einigen empfindlichen Personen 23.
p-Nitrobenzoic Säure: (MSDS Gesundheit Bewertung 2) stellen Sie sicher, dass Reagenz ist Hitze ferngehalten. Von Zündquellen fernhalten. Leere Behälter Feuer gefährden; verdunsten Sie die Rückstände unter einem Abzug. Erden Sie alle Geräte, die Material enthalten. Bei Verschlucken sofort einholen Sie ärztlichen Rat und zeigen Sie den Container oder das Label. Vermeiden Sie den Kontakt mit Haut und Augen 24.
Ethylalkohol, 200 Beweis: (MSDS Gesundheit Bewertung 2, Gesundheit-Rating von 3) gefährlicher bei Hautkontakt, Blickkontakt und Inhalation. Ethanol rasch absorbiert Feuchtigkeit aus der Luft und reagiert heftig mit Oxidationsmitteln 25.
Toluol: (MSDS Gesundheit Bewertung 2, Gesundheit-Rating von 3) gefährlicher bei Hautkontakt (reizend), Augenkontakt (reizend), Verschlucken und einatmen. Leicht gefährlich bei Hautkontakt (Permeator). Leichtentzündlich 26.
o-Xylol: (MSDS Gesundheit Bewertung 2, Gesundheit-Rating von 3) Möglichkeit der Entwicklung teratogene Wirkungen Entwicklungstoxizität, Geschlechtsorgane bei Männern und giftig bei Verschlucken, Nieren, Leber, obere Atemwege, Haut, Augen und Mittel- Nervensystem. Kontakt mit der Haut (Reizmittel, Permeator), fernhalten, Augenkontakt (reizend) oder Verschlucken und Einatmen 27.
- Analyse der daraus resultierende Tiefe, rötlich lila Kristalle von DDM durch UV-Spektroskopie. Die experimentelle Molares Absorptionsvermögen wurde gemessen, um (ε) 94,8, die Literatur Werte angepasst werden.
3. Vorbereitung der Lösung von DDM für kontinuierlichen Flow:
- eine volumetrische 100 mL-Flasche mit Ethanol spülen.
- Ein 6-Dram-Fläschchen auf einer Analysenwaage Tarieren und fügen.1942 g des DDM in den DRAM-Fläschchen. Das Fläschchen in 2 bis 3 Schritten fügen Sie wasserfreiem Ethanol (5 mL hinzu) bis der DDM in Lösung geht. Mit einer Pipette übertragen die Lösung aus dem 6-Dram-Fläschchen in den volumetrischen Kolben sauber 100 mL.
- Ethanol vorsichtig hinzugeben, bis die Linie auf der volumetrischen Kolben bezeichnet der minimalen Punkt des Meniskus ausgerichtet.
- Add 1 mL Toluol, des internen Standards in der Flasche. Der volumetrische Kolben kann nun gekappt und gelagert, bis der DDM-Lösung und p-Nitrobenzoic Säurelösung sind bereit für die kontinuierliche Reaktion.
4. Vorbereitung von 0,1 M-Lager-Lösung von p-Nitrobenzoic Säure:
- 250 mL volumetrische Küvette mehrfach mit wasserfreiem Ethanol spülen.
- Tarieren ein 6-Dram-Fläschchen auf einer Analysenwaage. Fügen Sie 4,1780 g p-Nitrobenzoic Säure in den DRAM-Fläschchen. Nach Zugabe von Säure, hinzufügen, wasserfreiem Ethanol (5 mL) in 2 bis 3 Schritten um das Fläschchen bis alle p-Nitrobenzoic Säure geht in Lösung.
- Mit einer Pipette übertragen die Lösung aus dem 6-Dram-Fläschchen in den volumetrischen Kolben sauber 250 mL.
- Ethanol vorsichtig hinzugeben, bis der minimalen Punkt des Meniskus deckt sich mit der Linie der volumetrischen Küvette.
- Fügen Sie 1 mL o-Xylol, des internen Standards in der flFragen. Der volumetrische Kolben jetzt begrenzt und je nach Bedarf gespeichert werden.
5. Vorbereitung der kontinuierlichen Flow Reactor:
- prüfen, ob die Wandler angeschlossen, der Pumpensteuerung im Portal A für beide ISCOs und leere Becher am Ende jeder Ausgang Schlauch Reaktionslösungen, Abfall und Lösungsmittel sammeln sammeln ist.
- Set-up und überprüfen Sie beide ISCO-1 (p-Nitrobenzoic Säure) und ISCO 2 (DDM), wie in Abbildung 9 gezeigt.
- Set-up jeder ISCO Pumpe mit eigenem Controller Reagenz Ströme unabhängig steuern. Dies ermöglicht die Flussraten unabhängig nach Bedarf angepasst werden.
- In einem separaten Becherglas 400 mL Ethanol zugeben. Dies wird genutzt werden, um den Reaktor zu spülen.
- Turn ist das Einlassventil HIP gegen den Uhrzeigersinn, bis das Ventil voll geöffnet (gekennzeichnet als Ventil A und B). Presse " Constant Flow " auf die Pumpensteuerung und dann " A ", das kennzeichnet des Einlass der Wandler mit der ISCO verbunden ist. Diese Aktion fordert den Benutzer zur Eingabe der gewünschten Volumenstrom.
- Geben Sie einen Durchfluß von " 70 ", und drücken Sie " Enter ". Wenn Sie bereit sind, schlagen " Refill " mitzuteilen, das System zu erarbeiten, die Lösung mit einer Rate von 70 mL/min
- Begin zeichnen die Ethanol-Lösungsmittel durch den Schlauch. Beachten Sie, dass wenn die Durchflussmenge der Lösungsmittel in der Zeichnung ist, der Durchfluss auf die ISCOs-70,0000 mL/min lesen sollten. Das Lösungsmittel Niveau in der Küvette beginnt zu verringern.
Hinweis: Es ist völlig normal, wenn das Volumen des Lösungsmittels nicht das Volumen entspricht, die auf dem Controller angezeigt wird. Luft in das System sowie teilweise gezogen werden.
- Bei ISCO 1 und ISCO 2 vollständig gefüllt ist und der Controller zeigt dies durch lesen " Zylinder voll " und " beendet ", drehen Sie das Einlassventil A und B komplett geschlossen, das Ventil vollständig im Uhrzeigersinn drehen.
- Öffnen das Auslaßventil betreibt ebenso auf das Einlassventil, die das Ventil in den Reaktor führt durch Drehen gegen den Uhrzeigersinn. Das Auslaßventil ernährt durch den Filter, vorbei an das Einwegventil und von dort Vergangenheit entlasten Ventil und in den Fluss Reaktor.
- An dieser Stelle ändern die Durchflussmenge. Der maximale gesamte Durchfluss empfohlen auf einem Durchlauf sollte nicht mehr als 30 mL/min
- Reinigen jedes ISCO getrennt, jeweils mit einer Durchflussrate von 30 mL/min laufen
- Presse " A " auf ISCO, die derzeit für das Ethanol durch das System laufen eingerichtet ist. Ändern den Durchfluss durch die Eingabe der gewünschten Volumenstrom des " 30 ", " Enter ", und schließlich " laufen ". Dies teilt das System mit einer Rate von 30 mL/min laufen
Hinweis: da die Strömung gestalten, das Lösungsmittel beginnt durch das System fließt.- Monitor ist der Reaktor für Leckage oder Verstopfung, und dass es Lösungsmittel fließt während des ganzen Reaktors. Sobald beide ISCOs 2-3 mal gereinigt worden, das System ist nun bereit, das Experiment ausgeführt.
6. Einrichten von.01 M DDM ISCO 2 Pumpe:
- Ort den Einlass zu ernähren, in der 100 mL volumetrischen Kolben des DDM. Öffnen des Einlassventils B (Feed 2 in Abbildung 9).
- Soll die ISCO einen Durchfluss von 70 mL/min Begin zeichnen die Lösung bis alles aufgenommen in die Spritze durch schlagen " Mine ".
- Beachten Sie, dass das Volumen der Lösung in die ISCO und das ursprüngliche Volumen der Lösung in die Flasche leicht unterschiedlich sein können. Luft ist auch in der ISCO-Pumpe gezogen.
- , Wenn nach der ISCO max. Volumen nach der Aufnahme des Presse-Lösung erreicht hat, gibt es übrig gebliebenen DDM " laufen " zu verdrängen der Luft, die zusammen mit den Kolben vom Einlass gezogen wurde. Sobald DDM herausschieben beginnt, schlagen " Stop ", und dann " Refill " zu beginnen, Nachfüllen der ISCO.
- Diese Schritte wiederholen, bis alle DDM aufgegriffen worden ist (Dies gilt für p-Nitrobenzoic Säure sowie).
- Fließen etwa 1 mL der DDM von Pumpe. ISCO 2 Pumpe ist nun bereit zum Ausführen. Das Lösungsmittel ist in Linie und bereit zu beginnen, fließt durch den kontinuierlichen Fluss Reaktor.
- Enge Einlassventil B durch das HIP Ventil im Uhrzeigersinn drehen, bis es kann nicht weiter gedreht werden, und öffnen Sie das Auslaßventil die feeds in den kontinuierlichen Fluss Reaktor durch Drehen des Ventil-Zählers im Uhrzeigersinn, bis es vollständig geöffnet ist. 1 mL der DDM und Toluol Lösung in einer Küvette für UV-Vis-Analyse übertragen.
- Legen Sie die Durchflussmenge auf 1,42 mL/min. Nicht schlagen " laufen " bis p-Nitrobenzoic Säure ISCO 1 seit Inbetriebnahme durch das gleiche Protokoll mit einer Durchflussrate von 3,58 mL/min und ist bereit, die parallel ausgeführt werden.
7. Einrichten von.1 M-p - Nitrobenzoic-Säure ISCO 1 Pumpe:
- öffnen die Einlass Ventil A ISCO 1 Pumpe mit der volumetrischen 250 mL Flasche p-Nitrobenzoic Säure am Ende des Zuführschlauches.
- Nach der Einfüllstutzen in den volumetrischen Kolben vollständig eingetaucht sind die ISCO auf einen Durchfluss von 70 mL/min einstellen Wieder, überprüfen Sie, ob die Durchflussmenge auf dem Controller liest 70,00 mL/min bei Kollision mit " Mine ".
- Begin zeichnen die Lösung, bis alles ist aufgenommen in die Spritze, mit der gleichen Technik oben aufgeführten, um alle die Lösung in das System zu bekommen.
- In der Nähe des Einlassventils HIP Ventil im Uhrzeigersinn drehen, bis es vollständig geschlossen ist. Öffnen Sie das Auslaßventil die feeds in den kontinuierlichen Fluss-Reaktor von der Ventil-Zähler im Uhrzeigersinn drehen, bis es vollständig geöffnet ist.
- Legen Sie die Durchflussmenge auf 3,58 mL/min. Der Gesamtdurchsatz Preis inklusive 1,42 mL/min von DDM werden 5,00 mL/min, für eine totale Verweilzeit im Reaktor von ca. 11 Minuten mit einem Verhältnis von 10:1 p-Nitrobenzoic Säure, DDM.
8. Durchführung der Reaktion im Flow mit 10:1 molare Gleichwertigkeit von p-Nitrobenzoic Säure und DDM:
- Wenn jede Pumpe fertig mit dem Reagenz ist ' s Lösungen, die Ventile richtig eingestellt und die richtige Volumenströme eingegeben wurden, drücken Sie " laufen " auf beide Pumpen. Nachdem das Einwegventil Druck hat equilibriert, das Reagenz ' s Lösungen startet in die Reaktor-Module fließen.
- Monitor fließen. DDM ' s Futter tritt am Modul 1, p-Nitrobenzoic Säure ' s fließen in Modul 2 und Mischanlage im Modul 3 statt. Die Verweildauer beträgt ca. 11 Minuten.
- Monitor Farbwechsel (indikativ Reaktion Fortschritt). Die Farbe im Modul 2, vor dem vermischen, ist stark rosa. Die Farbintensität nimmt, wird es schwächer rosa in Modul 3 und blassrosa in Modul 4. Die Module sind danach farblos.
9. Reinigung der kontinuierlichen Flow Reaktor:
- einmal beide Läufe von DDM und p-Nitrobenzoic Säure abgeschlossen sind, füllen Sie einen Becher mit 400 mL Ethanol. Dies wird verwendet, um den Reaktor und die ISCO-Pumpen reinigen.
- HIP Einlassventil drehen gegen den Uhrzeigersinn, bis die Ventil vollständig geöffnet ist.
- Einstellen die Durchflussmenge bis 70, Presse " Enter " und " Mine ", zeichnen Sie die Ethanol-Lösungsmittel durch den Schlauch (beachten Sie, dass wenn die Durchflussmenge der Lösungsmittel in der Zeichnung ist, der Volumenstrom auf die ISCOs 70 mL/min lesen sollte).
- Sobald die ISCOs gefüllt wurden, die ISCOs automatisch stoppt, und der Controller liest " Zylinder voll " und " beendet ". Biegen Sie an dieser Stelle das Einlassventil komplett geschlossen, das Ventil im Uhrzeigersinn drehen, bis die Hüfte Ventil nicht weiter eingeschaltet werden kann.
- Öffnen das Auslaßventil betreibt ebenso durch Drehen gegen den Uhrzeigersinn um das Einlassventil. Auslass Ventil Feeds durch den Filter passiert das Einwegventil und von dort fließt durch den Druck zu entlasten, Ventil und in den Fluss Reaktor.
- Einstellen der Durchflussmenge, 30 mL/min nicht überschreiten
- Presse " A " auf ISCO, die derzeit für das Ethanol durch das System laufen eingerichtet ist. Ändern den Durchfluss durch die Eingabe der gewünschten Volumenstrom des " 10 ", hit " Enter ", und drücken Sie dann " laufen ". Überprüfen Sie das System, dort zu sehen ist kein Durchsickern oder Verstopfung, und das Lösungsmittel fließt im ganzen System.
Hinweis: Wenn beide ISCOs 2 Mal mit Ethanol und einmal mit nur Luft nach oben aufgeführten Verfahren gereinigt haben, das System ist nun bereit für zukünftige Experimente laufen.
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Representative Results
Batch-Reaktion
Diphenyldiazomethane wurde nach Literatur28,29vorbereitet. Die Verbindung wurde von Petroleum Ether: Ethylacetat (100:2) kristallisiert und der violetten kristallinen Festkörpers wurde von H1 NMR, Schmelzpunkt und MS analysiert. Die Analysen waren konsistent mit der Struktur und Literatur Werte gemeldet.
Die Reaktion des Diphenyldiazomethane (1,0 mM) mit Benzoesäure (10 mM) in wasserfreiem Ethanol wurde bei 21 ° C in trockenen Ethanol durchgeführt. Der Fortschritt der Reaktion wurde überwacht, mit UV-Vis-Spektrometrie (λmax = 525 nm). Nach 96 Minuten wurde etwa 90 % der Diphenyldiazomethane verbraucht. Die Pseudo-erster Ordnung Geschwindigkeitskonstante errechnete 0,0288 min-1 und die daraus resultierende zweite rate konstant bis 0,58 Mol-1.min-1sein. L. Die Geschwindigkeitskonstante zweiter Ordnung ist im Einvernehmen mit Literatur Werte (~ 0,7 Mol-1.min-1. L bei 26 ° C)17. Die Reaktion wurde dann mit der Saurer p- Nitrobenzoic Säure untersucht. Die Reaktion des Diphenyldiazomethane (1 mM) mit p- Nitrobenzoic Säure (10 mM) in wasserfreiem Ethanol wurde bei 21 ° C durchgeführt und überwacht in Situ durch UV-Vis bei λ = 525 nm (Abbildung 5). UV-Vis-Spektren wurden in 1,5 Minuten Abständen. Abbildung 6 zeigt ein repräsentatives Spektrum der UV-Absorption des Diphenyldiazomethane in Abhängigkeit von den Verlauf der Reaktion mit p- Nitrobenzoic Säure in wasserfreiem Ethanol.
Abbildungen 7 und 8 zeigen die Konzentration der DDM als Funktion der Zeit und der Pseudo-erster Ordnung ln (Abs/Abs-0) als Funktion der Zeit. Aus dem letzteren Plot, eine scheinbare erstklassige Reaktion von 0,135 min-1 wurde erhalten, eine zweite Bestellung Geschwindigkeitskonstante 1,80 Mol-1.min-1entspricht. L. Die Daten stehen im Einklang mit gemeldeten Literatur Werte17. Wichtig ist, die Reaktion erreicht etwa 94 % Fertigstellung innerhalb von 20 min (Abbildung 8), die Strömung Reaktors zugänglich ist. Der nächste Schritt war die Reaktion auf das Glas fließen Reaktor zu übertragen.
Flow-Reaktion
Der Schaltplan und Foto von den hierin verwendeten Fließvorgangs ist in Abbildung 9gezeigt. Die beiden Reaktionspartner Ströme werden in einem Modul heating/cooling (1 und 2 in Abbildung 9) eingeführt. Module 1 und 2 können die Temperatur jeder eingehenden Feeds gesteuert werden. Die Vermischung der beiden Reaktionspartner Feeds tritt an das Modul 3 (Abbildung 9), bevor Sie fortfahren, in drei mischen Module (4, 5, & 6 in Abbildung 9) und zwei Linearmodule (7 & 8 in Abbildung 9). Jedes Edukt-Stream wurde unabhängig voneinander gesteuert und über Spritzenpumpen eingeführt. Die Edukt-Lösungen wurden jeweils mit internen Standards (1vol % Toluol/ortho-Xylol) vorbereitet, die Konzentrationen der Reaktanten genau zu messen. Die Verweilzeiten der Reaktionen werden durch eine Änderung des gesamten Durchfluss gesteuert. Verweilzeiten von 1 min 52 s, 3 min 44 s und 11 min 12 s entsprach beispielsweise insgesamt Volumenströme von 30 mL/min, 15 mL/min und 5 mL/min.
Operativ, zwei Stammlösungen hergestellt wurden: (1) eine Lösung des Diphenyldiazomethane in wasserfreiem Ethanol (0.02M) und (2) eine Lösung von p- Nitrobenzoic Säure (0,1 M). Beide Lösungen wurden in den Reaktor zugeführt (Feeds 1 & 2 in Abbildung 9) in Höhe von 1,42 mL/min und 3,58 mL/min bzw.. Rechnungswesen für die anfängliche Konzentration von Diphenyldiazomethane und p- Nitrobenzoic und ihre jeweiligen Durchflussmenge, war das molare Verhältnis von Diphenyldiazomethane zu p- Nitrobenzoic Säure 1 bis 10. Experimentell wurde die gesamte Fördermenge ca. 5 mL/min führt zu einer Verweilzeit von 11 Minuten. Aliquote wurden als Funktion der Zeit genommen und analysiert durch GC-FID (Gaschromatographie mit Ionisation Flammenwächter) und UV-Vis-Spektroskopie. GC-FID-Analysen wurden verwendet, um die genaue Konzentration-Verhältnis von Reagenzien mit internen Standards zu messen. Toluol diente als interner Standard (0,107 M) in der Diphenyldiazomethane-Lösung und ortho-Xylol in der p- Nitrobenzoic Säure (0,072 M) anwesend war. Die UV-Vis-Analysen quantitativ gemessen den Fortschritt der Reaktion durch die Überwachung des Verschwindens des Diphenyldiazomethane als Funktion der Zeit (die Methode wurde festgelegt und beschrieben für die Batch-Reaktion).
Die Ergebnisse in Abbildung 10 zeigt ist, dass 95 % Fertigstellung innerhalb der 11 min. Verweilzeit erreicht. Um vollständige Umwandlung zu erreichen, kann die Verweilzeit auf 33 min oder weniger. Operativ kann vollständige Umwandlung mit langsamer Durchfluss (wie abgebildet) oder durch eine Erhöhung der Verweildauer (Mikrostrukturen/Zusatzmodule) und/oder Erhöhung der Temperatur bezogen werden. Die Machbarkeitsstudie zeigt jedoch, dass die Reaktion im Fluss mit 95 % Umwandlung in 11 min. erfolgreich durchgeführt werden kann.
Abbildung 1: Von kontinuierlichen Fluss Mikrostrukturen schematischer. Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.
Abbildung 2: Mischen (links) und linearen (rechts) Mikrostrukturen. Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.
Abbildung 3: Reaktion des Diphenyldiazomethane mit einer Säure (X-H). Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.
Abbildung 4: Reaktion der Diphenyldiazomethane mit p-Nitrobenzoic Säure in wasserfreiem Ethanol. Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.
Abbildung 5: Reaktion des Diphenyldiazomethane (1eq) mit Ethanol und p- Nitrobenzoic Säure (10 Eq). Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur./ a >
Abbildung 6 : Absorption als Funktion der Wellenlänge für die Reaktion von Diphenyldiazomethane mit p- Nitrobenzoic Acid. Die maximale Absorption für Diphenyldiazomethane ist 525 nm. Jede Zeile repräsentiert eine Spektren in unterschiedlichen Zeitabständen (jeweils 1,5 min) genommen von Zeit = 0. Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.
Abbildung 7 : Reaktion der Pseudo-erster Ordnung (ln(Abs/Abs0) vs. Zeit (min) als Funktion der Zeit für die Reaktion von Diphenyldiazomethane und p- Nitrobenzoic-Säure bei 21 ° C im Äthanol in Charge. Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.
Abbildung 8 : Konzentration der Diphenyldiazomethane als Funktion der Zeit für die Reaktion von Diphenyldiazomethane und p- Nitrobenzoic-Säure bei 21 ° C im Äthanol in Charge. Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.
Abbildung 9: Des kontinuierlichen Reaktors schematische. Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.
Abbildung 10 : Konzentration der Diphenyldiazomethane als Funktion der Zeit für die Reaktion von Diphenyldiazomethane und p- Nitrobenzoic-Säure bei 21 ° C im Äthanol im Fluss. Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.
Abbildung 11 : Reaktion des Diazoketone, Tert-Butyl (Carbamat S)-(4-diazo-3-oxo-1-phenylbutan-2-yl). Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.
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Discussion
Flow-Chemie hat viel Aufmerksamkeit kürzlich mit einem Durchschnitt von etwa 1.500 Publikationen zum Thema jährlich in Forschungsbereichen der Chemie (29 %) und Engineering (25 %) gewonnen. Viele erfolgreiche Prozesse wurden im Fluss durchgeführt. In zahlreichen Fällen zeigte sich Flow Chemie, höhere Leistungen für viele Anwendungen wie die Vorbereitungen der pharmazeutisch Wirkstoffe30,31, Naturprodukte32, Batch auszustellen und Spezialität, wie hochwertige Chemikalien Hochleistungspolymere33,34,35,36. Wir leveraged und kontinuierlichen Strömungsvorgänge bei der Vorbereitung und der Reaktion der Diazoketone37, berichtet Meerwein-Ponndorf-Verley-Reduktion der Ketone und Aldehyde, Alkohole38 und Metall-katalysierte Homo-Nazarov Biosyntheseschritt39 . Besonders interessant ist das Beispiel für die Vorbereitung und die Reaktion der thermisch instabil und hochreaktive Anhydrid bei der Reaktion der Diazoketone, Tert-Butyl (S)-(4-diazo-3-oxo-1-phenylbutan-2-yl) Carbamat (Abbildung 11)37 , 40.
Durch die verbesserte Temperaturkontrolle und mischen, zeigte sich der Flow-Technik überlegen zu Batch-Prozess nach den folgenden Kriterien: (i) die Durchführung von weniger teuren gemischten Anhydrid, (Ii) die Verwendung von relativ sicherer Trimethyl Silyldiazomethane als Diazomethan, (Iii) die Temperatur, 4 ° C im Fluss anstelle von-20 ° C im Batch mit konsequent 100 % Ertrag, (iv) verkürzt die Reaktionszeit (10 min) und (V) signifikante Reduktion in Abfall-Stream (atomic Wirtschaft).
Hier haben wir eine Blaupause für die erfolgreiche Übertragung von Diphenyldiazomethane mit p- Nitrobenzoic saure Reaktion von Batch-Modus auf kontinuierlichen Fluss bereitgestellt. Unser Entwurf betont, dass es entscheidend für die Durchführung von Studien im Batch-Modus, genaue Reaktionsgeschwindigkeit der Reaktion Profil als Funktion der Zeit, und die optimale Konzentration und Temperatur zu etablieren. Diese Parameter sind wichtig, vor der Übertragung der Reaktion auf kontinuierlichen Flow Technologie berücksichtigen. Das Design des Reaktors wurde im Detail beschrieben und wurde individuell in Bezug auf die Reaktion Eigenschaften zugänglich. Schließlich war die Reaktion erfolgreich durchgeführt im Fluss und qualitativ durch visuelle Beobachtung (d.h. Verlust der Farbe) überwacht. Quantitative Bewertung des Fortschritts der Reaktion (z. B. Wegfall der Diphenyldiazomethane) wurde durch UV-VIS erhalten. Etwa 94 % erzielte Verbrauch mit 11 min. Verweilzeit im Fluss bei 21 ° C.
Einschränkung und Überlegungen
Die Bildung von Feststoffen (d.h. Ausscheidungen) während der Reaktion ist ein wichtiger Parameter bei der Betrachtung der Strömungsvorgänge. In diesen Fällen muss man bedenken: (i) Änderung des Protokolls im Batch-Modus weiterhin Homogenität über die Reaktion (d.h. wechselnden Reagenzien, Lösungsmittel, Temperatur, etc.) oder (Ii) design des Reaktors, um die Verarbeitung zu ermöglichen von Schlämmen. Die zweite Option möglicherweise mit Optimierung und Reaktordesign zugeschnitten. In der Praxis die beiden am meisten limitierende Faktoren für Strömungsvorgänge (i) viskose Lösungen sind: die Fähigkeit, Pumpe viskosen Flüssigkeiten und der daraus resultierende Druck fallen oft unerschwinglich sind und (Ii) mit heterogenen (fest/flüssig) Fütterung Bäche. Es ist schwierig, konsequent und effektiv feine Suspensionen (z. B. in den Fällen eines heterogenen Katalysators) Pumpe. Darüber hinaus kann Ansammlung der Partikel im Reaktor zu Verstopfung, und letztlich scheitern führen.
Insgesamt fließen Chemie hat nachgewiesen, dass (Batch-Prozesse) überlegen sein für synthetische Transformationen, dass (i) präzise Temperatur erfordern Steuern (d.h. Vermeidung von Hot-Spot, Konkurrenzreaktion usw.) (Ii) betreffen die Bildung von hochreaktiven oder instabile Zwischenprodukte oder (Iii) erfordern verstärkte mischen mit Multi-flüssigen Phasen. Die daraus resultierende Erhöhung der Produktqualität und Reproduzierbarkeit (über verstärkte und präzise Kontrolle der Prozessparameter) ist wirkungsvolle sowohl aus ökologischer und finanzieller Sicht. Flow-Technologie kann nicht die universelle Lösung aber können öffnen neue Wege für die chemischen Wege, die im Batch (d. h. zu reaktiv oder zu instabil Zwischenprodukte) nicht umsetzbar waren sowie Prozessoptimierung hinsichtlich des Energieverbrauchs , Atom-Wirtschaft und downstream-Reinigung. Abschließend möchte ich sagen, ist es ein leistungsfähiges Werkzeug, mehrstufige Prozessen für hochwertige Zusatz von Chemikalien effektiv durchzuführen.
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Disclosures
Keiner der Autoren innerhalb dieses Protokolls haben alle konkurrierenden finanziellen Interessen oder Interessenkonflikt.
Acknowledgments
Wir möchten Corning danken für das Geschenk des Reaktors Glas fließen.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Thermometer | HB-USA/ Enviro-safe | Any other instrument scientific company provider works | |
| Benzophenone hydrazone | Sigma-Aldrich | Store at 2-8 °C, 96% purity | |
| Activated MnO2 | Fluka | ≥ 90% purity, harmful if inhaled or swallowed. Refer to MSDS for more safety precautions | |
| Dibasic KH2PO4 | Sigma-Aldrich | Serious eye damage, respiratory irritant. Refer to MSDS for more safety precautions | |
| Dichloromethane (DCM) | Alfa Aesar | ≥ 99.7% purity, argon packed | |
| Rotovap | Büchi | accessory parts include Welch self-cleaning dry vacuum model 2027, and Neuberger KNP dry ice trap | |
| Bump trap | Chemglass | Any other instrument scientific company provider works | |
| Neutral Silica Gel (50-200 mM) | Acros Organic/ Sorbent Technology | Respiratory irritant if inhaled, refer to MSDS for more safety precautions | |
| Inert Argon Gas | Airgas | Always ensure proper regulator is in place before using | |
| Medium Porosity Sintered Funnel Glass Filter | Sigma-Aldrich | Any other instrument scientific company provider works | |
| Aluminum Foil | Reynolds Wrap | Any other company works. Used to prevent photolytic damage towards DDM | |
| Para-NO2 benzoic acid | Sigma-Aldrich | Skin contact irritant, eye irritant, respiratory irritant. Refer to MSDS for more safety precautions | |
| Pure ethyl alcohol (200 proof) | Sigma-Aldrich | ≥ 99.5% purity, anhydrous. Highly flammable | |
| Toluene | Sigma-Aldrich | ≥ 99.8% purity, anhydrous. Skin permeator, flammable | |
| Ortho-xylene | Sigma-Aldrich | 99% purity, anhydrous. Toxic to organs and CNS. Adhere to specifications dictated within MSDS | |
| Diphenyl diazo methane | Produced in-house | Respiratory irritant, refer to MSDS for more safety precautions | |
| Corning reactor | Corning Proprietary | Manufactured in 2009. model number MR 09-083-1A | |
| Stop watch | Traceable Calibration Control Company | Any other company that provides monitoring with laboratory grade accredidation works | |
| Analytical balance | Denver Instruments | Model M-2201, or any analytical balance that has sub-milligram capabilities | |
| Dram vials | VWR | 2 dram, 4 dram, and 6 dram vials | |
| Micropipettes | Eppendorf | 2-20 μL and 100-1000 μL micropipettes work | |
| Glass pipettes | VWR | Any other instrument scientific company provider works | |
| GC-MS | Shimadzu GC | Software associated: GC Real Time Analysis | |
| GC vials | VWR | Any other providing company works | |
| Beakers | Pyrex | 500 mL beakers | |
| Syringe pumps | Sigma Aldrich | Teledyne Isco Model 500D | |
| Relief valve | Swagelok | Spring loaded relieve valve | |
| One-way valves | Nupro | 10 psi grade | |
| Two-way straight valves | HiP | 15,000 psi grade |
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