Waiting
Login processing...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
JoVE Journal Chemistry
Click here for the English version

Chemistry

Kontinuerlig kjemi: Reaksjon av Diphenyldiazomethane med p- Nitrobenzoic syre

Published: November 15, 2017 doi: 10.3791/56608
Automatic Translation
1, 2, 1, 1, 1
1School of Chemistry & Biochemistry, Georgia Institute of Technology, 2School of Chemical & Biomolecular Engineering, Georgia Institute of Technology

Summary

Flyt kjemi bærer miljømessige og økonomiske fordeler ved å utnytte overlegen miksing, varme overføring og koste fordeler. Her gir vi en blåkopi for å overføre kjemiske prosesser fra parti til flyt modus. Reaksjonen av diphenyldiazomethane (DDM) med p- nitrobenzoic acid, gjennomført i satsvis og flyt, ble valgt for bevis på konseptet.

Abstract

Kontinuerlig flyt-teknologi har blitt identifisert som instrumental miljømessige og økonomiske fordeler utnytte superior blander, varme overføring og kostnadsbesparelser gjennom "skalering ut" strategien i motsetning til den tradisjonelle "skalering opp". Her rapporterer vi reaksjonen av diphenyldiazomethane med p- nitrobenzoic syre både bunke og flyte. For å effektivt overføre reaksjonen fra parti til flyt-modus, er det avgjørende første gjennomføringen reaksjonen i satsvis. Som en konsekvens, ble reaksjonen av diphenyldiazomethane først studert i satsvis som en funksjon av temperatur, reaksjonstid og konsentrasjon å få kinetic informasjon og behandle parametere. Glass flyt reaktoren opplegget er beskrevet og kombinerer to modultyper reaksjon med "blande" og "lineær" microstructures. Til slutt, reaksjonen av diphenyldiazomethane med p- nitrobenzoic syre ble vellykket gjennomført i flyt reaktoren, med opp til 95% konvertering av diphenyldiazomethane i 11 min. Dette bevis på konseptet reaksjon som mål å gi innsikt for forskere å flyt-teknologi konkurranseevne, bærekraft og allsidighet i sin forskning.

Introduction

Grønn kjemi og engineering skaper en kultur endring for den fremtidige retningen av industrien1,2,3,4. Kontinuerlig flyt-teknologi har blitt identifisert som for sine miljømessige og økonomiske fordeler utnytte overlegen miksing, varmeoverføring, og kostnadsbesparelser gjennom "skalering ut" strategien i motsetning til den tradisjonelle "skalering opp"5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10.

Selv om industrien produsere høyverdige produkter som den farmasøytiske industrien har lenge foretrukket gruppebehandling, har fordelene ved flyt-teknologi blitt attraktive på grunn av monterer økonomisk konkurranse og kommersiell produksjon fordeler 11. For eksempel når skalere opp satsvise prosesser, pilot enheter må bygges og å fastslå nøyaktig varme og masse overføring mekanismer. Dette er neppe bærekraftig og trekker betydelig fra salgbare patent livet av produktet. Derimot kontinuerlig behandling gir fordeler av skala ut, eliminere pilot-plant fasen og engineering knyttet til produksjon skala-en betydelig økonomisk incentiv. Utover den økonomiske virkningen, kontinuerlig teknologi også gjør Atom og energi effektiv prosesser. For eksempel forbedrer forbedret blande masse overføring for bifasisk systemer, fører til bedre avlinger, katalysator utvinning strategier og påfølgende resirkuleringsprogrammer. I tillegg fører muligheten til å administrere nøyaktig reaksjon temperaturen til nøyaktig kontroll reaksjonen kinetics og produktet distribusjon12. Forbedrede kontrollen, kvaliteten på produktet (produkt selektivitet) og reproduserbarhet er slagkraftige både fra miljømessige og økonomiske standpunktene.

Flyt reaktorene er tilgjengelige kommersielt med en rekke størrelser og design. I tillegg kan lett tilpasning av reaktorer etter prosessen behov oppnås. Her rapporterer vi eksperimenter utført i glass kontinuerlig reaktoren (figur 1). Montering av microstructures (161 mm x 131 mm x 8 mm) laget av glass er kompatible med en rekke kjemikalier og løsemidler og korrosjonsbestandig over et bredt spekter av temperaturer (-25-200 ° C) og press (opptil 18 bar). Microstructures og deres arrangement ble designet for flere injeksjon, høy ytelse miksing, fleksibel botid og presis varmeoverføring. Alle microstructures er utstyrt med to fluidic lag (-25-200 ° C, inntil 3 bar) for varmen utveksling på hver side av reaksjon laget. Varme forflytning ratene er proporsjonal med varme overføring areal og omvendt proporsjonal med volumet. Dermed lette disse microstructures en optimal overflate-til-volum ratio for bedre varmeoverføring. Det finnes to typer microstructures (dvs. moduler): "blande" moduler og "lineær" moduler (figur 2). Hjerte-formet "blande" modulene er utformet for å indusere turbulens og maksimere miksing. I kontrast, gir lineær moduler ekstra botid.

Som bevis på konseptet valgte vi godt beskrevet reaksjonen av diphenyldiazomethane med karboksylsyre,13,,14,,15,,16,,17. Reaksjon ordningen er vist i Figur 3. Første overføring av proton fra karboksylsyre til diphenyldiazomethane er langsom og er rente-bestemme skritt. Det andre trinnet er rask og gir reaksjon produktet og nitrogen. Reaksjonen ble først undersøkt for å sammenligne relative surheten av organisk karboksylsyre i organiske løsemidler (aprotiske og protic). Reaksjonen er første orden i diphenyldiazomethane og første orden i karboksylsyrer.

Eksperimentelt, ble reaksjonen gjennomført i nærvær av store overskudd av karboksylsyre (10 molar ekvivalenter). Som en konsekvens, var hastigheten pseudo første bestillingen med hensyn til diphenyldiazomethane. Andre rekkefølge rate konstant kan deretter hentes ved å dele eksperimentelt innhentet pseudo første bestillingen frekvens konstant første konsentrasjonen av karboksylsyre. I utgangspunktet reaksjonen av diphenyldiazomethane med benzosyre (pKa = 4.2) ble undersøkt. I bunke, reaksjonen syntes å være relativt treg, nå om 90% konvertering i 96 minutter. Som reaksjon frekvensen er direkte proporsjonal med surheten av karboksylsyre, vi valgte som reaksjon partner surere karboksylsyre, p- nitrobenzoic acid (pKa = 3.4) å forkorte reaksjonstid. Reaksjonen av p- nitrobenzoic syre med diphenyldiazomethane i vannfri etanol ble dermed undersøkt i bunke og flyte (Figur 4). Resultatene er gitt i detalj nedenfor.

Når reaksjonen utføres i etanol, tre produkter kan dannes: (i) benzhydryl-4-nitrobenzoate, som resultatene fra reaksjonen av p- nitrobenzoic syre med diphenylmethane diazonium mellomliggende; (ii) benzhydryl ethyl Eter som er Hentet fra reaksjon løsemiddel, etanol, med diphenylmethane diazonium; og (iii). Det produkt distribusjonen var ikke studert som det er godt dokumentert i litteratur. snarere fokuserer vi vår oppmerksomhet til teknologioverføring av satsvise reaksjonen til kontinuerlig13,14,15. Eksperimentelt var forsvinningen av diphenyldiazomethane overvåket. Reaksjonen fortsetter med levende fargeendring, som kan observeres visuelt av UV-Vis spektroskopi. Dette skyldes det faktum at diphenyldiazomethane er et sterkt lilla sammensatt mens alle andre produkter fra reaksjonen er fargeløs. Derfor reaksjonen kan visuelt overvåket på kvalitative basis og kvantitativt etterfulgt av UV spektroskopi (i.e. forsvinningen av diphenyl diazometan opptaket på 525 nm). Her rapporterer vi først reaksjonen av diphenyldiazomethane og p- nitrobenzoic syre i etanol satsvis som en funksjon av tid. Dernest var reaksjonen vellykket overført og gjennomført glass flyt reaktoren. Fremdriften av reaksjonen ble konstatert ved å overvåke forsvinningen av diphenyldiazomethane med UV-spektroskopi (i bunke og flyte moduser).

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

helse advarsler og spesifikasjon av reagenser
Benzophenone Hydrazone: Kan forårsake irritasjon i fordøyelsessystemet. Toksikologiske egenskapene for dette stoffet har ikke blitt undersøkt fullstendig. Kan forårsake luftveier irritasjon. Toksikologiske egenskapene for dette stoffet har ikke blitt undersøkt fullstendig. Kan forårsake hudirritasjon og øye irritasjon 18.

aktivert mangan oksid (MnO 2): (helse MSDS rating 2) farlig ved hudkontakt, øyekontakt, fordøyelse og innånding 19.

dibasic kalium fosfat (KH 2 PO 4): (helse MSDS rating 2) farlig ved hudkontakt, øyekontakt, fordøyelse og innånding 20.

diklormetan: (helse MSDS ratifisere av 2, brann rating 1) veldig farlige ved øyekontakt (irriterende), inntak av innånding. Farlig ved hudkontakt (irriterende, permeator). Betennelser på øyet er preget av rødhet, vanning, og kløe 21.

1. syntese av Diphenyldiazomethane (DDM):

  1. før du starter syntese av DDM, sikre alle nødvendige materialer oppført finnes og nødvendig reagensene slik at riktig syntese kan gjennomføres.
  2. Legge til 10 g (.72 tilsvarende) vannfri KH 2 PO 4 og 31 g aktivert mangan dioksid, MnO 2 (3,5 ekvivalenter) en 250 mL 3-hals runde bunnen kolbe (1), og en magnetisk rørestang.
  3. Legge til 20 g benzophenone hydrazone i en separat 100 mL 2-hals runde bunnen kolbe (2), en magnetisk rørestang, og lagre ved romtemperatur.
  4. Legge til 67 mL diklormetan (DCM) og utstyre både flasker (1 og 2) med propper, termometer og thermocouple.
  5. Etter purging både flasker med inert gass i 15 min, bruke en isbadet KH 2 PO 4 og MnO 2 løsning (kolbe 1). Sikre at temperaturen i løsningen forblir konstant ved 0 ° C i minst 30 min.
  6. Etter 30 min konstant temperatur lesing, overføre benzophenone hydrazone (kolbe 2) i flasken inneholder KH 2 PO 4 og MnO 2 (kolbe 1). Bære ut 24 h nå fullført.

2. Rensing av DDM:

  1. etter 24 h, legge til 120 mL pentane reaksjonsblandingen (en dyp, rød lilla løsning).
  2. Filtrere løsningen raskt gjennom nøytral silica gel (50-200 µm). Det er viktig at kontakt tiden produktet med silica gjør ikke overstige 5 min. DDM er syre følsom; betydelig nedbryting utføres med lengre kontakt tid 22.
    1. Utføre filtrering med en middels porøsitet sintered glass trakt, et vakuum filtreringssystem eller et fume hette vakuumsystem.
  3. Overføring av filtratet og fjerne løsemiddel med en roterende fordamperen i vacuo. Råolje sluttproduktet er en dyp-lilla olje.
    1. Wrap aluminium folie rundt kolbe å holde lys fra DDM. DDM er lysfølsom.
  4. Etter dekker flasken aluminiumsfolie, lagre ren DDM i fryseren, forseglet og under en atmosfære av inert gass.
  5. Skjerm for krystallisering skje, som vanligvis tar 2-3 dager. Fjern flasken fra fryseren og la det til romtemperatur. Et steg videre rensing er nødvendig. Legge til 200-bevis etylalkohol kolbe, filtrere og deretter bruke en roterende fordamperen fjerne gjenværende løsemiddelet. På dette punktet, de fleste urenheter igjen bør fjernes.
    1. Analyser den resulterende dypet, rødlig lilla krystaller av DDM av UV spektroskopi. Den eksperimentelle molar absorptivity ble målt skal (ε) 94,8, som matchet litteratur verdier.
      FORSIKTIG: Nedenfor er relevante helse advarsler og spesifikasjoner av reagenser for god og sikker håndtering av gjennomføring reaksjon protokollen for DDM. Når du arbeider med disse stoffene, sikre riktig PPE på alle tider og arbeidsforhold under avtrekksvifte.

      DDM: langvarig eller gjentatt eksponering kan forårsake allergiske reaksjoner i enkelte følsomme individer 23.
      p-nitrobenzoic acid: (MSDS helse rating 2) sikre at reagens holdes unna varmekilder. Holdes vekk fra antennelseskilder. Tomme beholdere utgjør en brann risiko; fordampe rester under avtrekksvifte. Grunnen alt utstyr som inneholder materiale. Svelging, kontakt lege omgående og Vis beholderen eller etiketten. Unngå kontakt med hud og øyne 24.
      Etylalkohol, 200 Proof: (MSDS helse ratifisere av 2, helse ratifisere av 3) farlig ved hudkontakt og øyekontakt innånding. Etanol raskt absorberer fuktighet fra luften, og kan reagere kraftig med oksidanter 25.
      Toluen: (MSDS helse ratifisere av 2, helse ratifisere av 3) farlig ved hudkontakt (irriterende), på øyekontakt (irriterende), inntak og innånding. Litt farlig ved hudkontakt (permeator). Meget brannfarlig 26.
      o-xylen: (MSDS helse ratifisere av 2, helse ratifisere av 3) muligheten for å utvikle teratogene effekter, utviklingsmessige giftighet til reproduktive system i menn og giftig hvis ingested nyrer, lever, øvre luftveissykdommer skrift, hud, øyne og sentral nervesystemet. Hold unna hudkontakt (irriterende, permeator) øyekontakt (irriterende) eller inntak og innånding 27.

3. Forbereder løsning av DDM kontinuerlig Flow:

  1. skyll en 100 mL volumetriske kolbe med etanol.
  2. Tara 6-dram ampuller på en analytical balanse, og legge.1942 g DDM i dram ampullen. Legg vannfri etanol (5 mL) til ampullen i 2 til 3 trinn til alle DDM går i løsning. Med en pipette, overføre løsningen fra 6-dram ampullen i ren 100 mL volumetriske flasken.
    1. Nøye legge til etanol til det laveste punktet på meniscus justert med linje merket på volumetrisk kolbe.
    2. Legge til 1 mL av toluen, interne standard, i flasken. Volumetrisk kolbe kan nå avsluttes og lagres til både DDM løsning og p-nitrobenzoic sur løsning er klar for kontinuerlig reaksjonen.

4. Utarbeidelse av 0.1 M lager løsning av p-nitrobenzoic Acid:

  1. skyll 250 mL volumetriske kolbe flere ganger med vannfri etanol.
  2. Tara 6-dram ampuller på en analytical balanse. Legge 4.1780 g av p-nitrobenzoic syre i dram ampullen. Etter tilføyer syre, legge vannfri etanol (5 mL) i 2-3 trinn til ampullen til alle p-nitrobenzoic syre går inn løsning.
    1. Med en pipette, overføre løsningen fra 6-dram ampullen i ren 250 mL volumetriske flasken.
    2. Nøye legge til etanol til det laveste punktet på meniscus justert med linjen av volumetriske kolbe.
    3. Legge til 1 mL av o-xylen, interne standard, i flspør. Volumetrisk kolbe kan nå avsluttes og lagres behov.

5. Utarbeidelse av kontinuerlig flyt reaktoren:

  1. Kontroller at svingeren er koblet til pumpen kontrolleren i portal A for begge ISCOs, og tom samle kanner på slutten av hver Avslutt samle reaksjon løsninger, avfall og løsemiddel.
    1. Oppsett og sjekk begge ISCO 1 (p-nitrobenzoic acid) og ISCO 2 (DDM), som vist i figur 9.
    2. Oppsett hver ISCO pumpe med sin egen leder uavhengig styre reagens bekker. Dette gir strømningshastigheter justeres uavhengig behov.
  2. i et separat beaker, legge til 400 mL av etanol. Dette vil bli brukt for å spyle reaktoren.
    1. Sving innløp HIP ventilen mot solen til ventilen er helt åpent (betegnet som valve A og B, henholdsvis). Trykk " konstant flyt " på pumpen kontrolleren, og deretter " A ", som angir mengden som svingeren er knyttet til ISCO. Denne handlingen ber brukeren om å angi ønskede.
    2. Angir en strømningshastighet på " 70 ", og trykk " Enter ". Når klar, treffer " påfyll " å kommunisere til systemet for å trekke opp løsningen med en hastighet på 70 mL/min.
    3. Begynner tegning etanol løsemiddelet gjennom røret innløpet. Merk at hvis infusjonshastigheten er tegning løsemiddelet i flow rate på ISCOs bør lese-70.000 mL/min. Løsemiddel nivået i flasken vil begynne å senke.
      ​ Merk: det er helt normalt Hvis volumet løsemiddel ikke samsvarer volumet vises på kontrolleren. Luften trekkes delvis i systemet samt.
  3. Når både ISCO 1 og ISCO 2 har blitt helt fylt og kontrolleren angir dette ved å lese " sylinder Full " og " stoppet ", slå innløp ventilen A og B helt lukket ved å dreie ventilen fullstendig.
  4. Åpner outlet ventilen som opererer på samme måte til innløp ventilen, som ventilen fører til reaktoren, ved å vri det mot klokken. Stikkontakt ventilen strømmer gjennom filteret, forbi enveis ventilen, og fra det siste trykket lindre ventil og til flyt reaktor.
  5. På dette punktet, endre flow rate. Maksimal total infusjonshastigheten anbefalt på en enkelt kjøre bør ikke overstige 30 mL/min.
    1. Rengjør hver ISCO separat, kjører hver på en strømningshastighet på 30 mL/min.
  6. Trykk " A " på ISCO som er satt opp til å kjøre etanol gjennom systemet. Endre infusjonshastigheten ved å angi ønskede flow rate av " 30 ", " Enter ", og til slutt " kjøre ". Denne meddele å systemet å kjøre med en hastighet på 30 mL/min.
    ​ Merk: som flyten equilibrates, løsemiddelet begynner strømmer gjennom systemet.
    1. Skjerm reaktoren for lekkasje eller blokkering, og at det er solvent strømmer gjennom hele reaktoren. Når begge ISCOs renset 2 - 3 ganger, systemet er nå klar til å utføre eksperimentet.

6. Sette opp.01 M DDM ISCO 2 pumpe:

  1. sted mengden fôr i 100 mL volumetriske flasken av DDM. Åpne innløp ventilen B (Feed 2 i figur 9).
  2. Sette ISCO en strømningshastighet på 70 mL/min. Begin tegning løsningen til alt er tatt opp i sprøyten ved å treffe " påfyll ".
  3. Merk at volumet av løsning i ISCO og originale volumet av løsning i flasken kan være litt annerledes. Luften er også trukket i ISCO pumpen.
    1. Hvis det er leftover DDM etter ISCO har nådd maksimalt volum etter opptaket av løsning, trykk " løpe " å presse ut luften som ble trukket sammen med flasken fra mengden. Når DDM begynner skyve ut, traff " stoppe ", og deretter " påfyll " å begynne påfylling av ISCO.
    2. Holde gjenta fremgangsmåten til alle DDM har blitt tatt (dette vil bli brukt til p-nitrobenzoic syre samt).
    3. Flyte ca 1 mL av DDM fra pumpen. ISCO 2 pumpen er nå klar til å kjøres. Løsemiddel er i linjen og klar til å starte strømmer gjennom kontinuerlig reaktoren.
  4. Nær inntak ventil B ved å slå HIP ventilen klokken før den kan ikke slås ytterligere, og åpne stikkontakt ventilen som strømmer til kontinuerlig reaktor ved å slå den ventilen mot urviseren inntil det er helt åpen. Overføre den 1 mL av toluen og DDM løsning til søppel for UV-Vis analyse.
  5. Sett flow rate til 1,42 mL/min. Ikke treffer " kjøre " til p-nitrobenzoic syre ISCO 1 er satt opp av den samme protokollen på en strømningshastighet på 3.58 mL/min og er klar til å kjøres parallelt.

7. Definere.1 M p - nitrobenzoic Acid ISCO 1 pumpe:

  1. Åpne inntak ventil A av ISCO 1 pumpen, med 250 mL volumetriske kolbe p-nitrobenzoic syre på slutten av materøret.
  2. Når materøret er helt under vann i volumetriske kolbe, sett ISCO til en strømningshastighet på 70 mL/min. Igjen, sjekk å se hvis flow rate på kontrolleren leser 70,00 mL/min ved å treffe " påfyll ".
  3. Begynner tegning løsningen inntil alt er tatt opp i sprøyten, bruke den samme teknikken ovenfor for å få alle løsningen i systemet.
  4. Lukker innløpet ventilen ved snu HIP ventilen klokken til den er helt lukket. Åpne stikkontakt ventilen som strømmer til kontinuerlig reaktor ved å slå ventil telleren med klokken til den er helt åpen.
  5. Sett flow rate til 3.58 mL/min. Totalt infusjonshastigheten inkludert 1,42 mL/min av DDM blir 5,00 mL/min, for en samlet botid i reaktoren ca 11 minutter med en 10:1 p-nitrobenzoic syre til DDM.

8. Gjennomføre reaksjon i flyten med 10:1 Molar ekvivalens p-nitrobenzoic syre og DDM:

  1. når hver pumpe er klar med reagensen ' s løsninger, ventilene riktig justert og de flyter prisene er angitt, hit " kjøre " på begge pumpene. Etter enveis ventilen Press har equilibrated, reagensen ' s løsninger vil starte strømmer inn reaktoren modulene.
    1. Skjerm flyt. DDM ' s feed inn på modul 1 p-nitrobenzoic syre ' s mate inn modul 2, og miksing foregå på modul 3. Botid er ca 11 minutter.
    2. Monitor fargeendring (indikativ av reaksjon fremgang). Fargen i modul 2, før miksing, er sterk rosa. Fargeintensiteten reduseres, blir fainter rosa modul 3 og blek rosa i modul 4. Modulene etterpå er fargeløs.

9. Rengjøring kontinuerlig flyt reaktoren:

  1. når begge går DDM og p-nitrobenzoic syre er fullført, fylle et beaker med 400 mL etanol. Dette vil bli brukt til å rense reaktoren og ISCO pumpene.
  2. Slå innløp HIP ventilen mot urviseren til den ventilen er helt åpen.
  3. Satt infusjonshastigheten til 70, trykk " Enter " og " påfyll " å begynne å tegne etanol løsemiddelet gjennom innløpet røret (Merk at hvis infusjonshastigheten er tegning løsemiddelet i flow rate på ISCOs bør lese 70 mL/min).
  4. Når ISCOs vært fylt av ISCOs stopper automatisk og kontrolleren vil lese " sylinder Full " og " stoppet ". På dette punktet, slår innløp ventilen helt lukket, ved å dreie ventilen til HIP ventilen ikke kan slås ytterligere.
  5. Åpner outlet ventilen som fungerer på lignende måte inntak ventil, ved å vri det mot klokken. Stikkontakt ventilen strømmer gjennom filteret, passerer enveis ventilen, og fra det renner gjennom trykket lindre ventil og inn i flyten reaktoren.
  6. Justere infusjonshastigheten ikke overstige 30 mL/min.
  7. Trykk " A " på ISCO som er satt opp til å kjøre etanol gjennom systemet. Endre infusjonshastigheten ved å angi ønskede flow rate av " 10 " traff " Enter ", og trykk " kjøre ". Sjekk systemet å se der er ingen lekkasje eller blokkering, og at det er solvent flyter over hele systemet.
    Merk: Når begge ISCOs har blitt renset 2 ganger med etanol og en gang med bare luft følge fremgangsmåtene ovenfor, systemet er nå klar til å kjøre for senere eksperimenter.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

Satsvise reaksjon
Diphenyldiazomethane ble utarbeidet etter litteratur28,29. Sammensatt ble krystallisert fra petroleum Eter: ethyl acetate (100:2) og lilla krystallinsk solid ble analysert ved H1 NMR, Smeltepunkt og MS. Analysene var i samsvar med strukturen og rapportert litteratur verdier.

Reaksjonen av diphenyldiazomethane (1.0 mM) med benzosyre (10 mM) i vannfri etanol ble gjennomført på 21 ° C i tørr etanol. Fremdriften av reaksjonen var overvåket ved bruk av UV-Vis massespektrometri (λmax = 525 nm). Etter 96 minutter, ble ca 90% av diphenyldiazomethane konsumert. Pseudo første bestillingen frekvens konstant ble beregnet for å bli 0.0288 min-1 og den resulterende andre rate konstant skal 0.58 mol-1.min-1. L. Andre-ordens rate konstanten er med litteratur verdier (~ 0,7 mol-1.min-1. L på 26 ° C)17. Reaksjonen ble deretter undersøkt med surere p- nitrobenzoic syre. Reaksjonen av diphenyldiazomethane (1 mM) med p- nitrobenzoic syre (10 mM) i vannfri etanol ble gjennomført på 21 ° C og overvåket på plass av UV-Vis på λ = 525 nm (figur 5). UV-vis spectra ble tatt i 1,5 minutter intervaller. Figur 6 viser et representativt utvalg av UV-absorbansen av diphenyldiazomethane som en funksjon av utviklingen av reaksjon med p- nitrobenzoic syre i vannfri etanol.

Tall 7 og 8 viser konsentrasjonen av DDM som en funksjon av tid og pseudo første ordre ln (Abs/Abs0) som en funksjon av tid. Fra den siste tomten, en tilsynelatende førsteklasses reaksjon av 0.135 min-1 ble innhentet, noe som tilsvarer en andre ordre rate konstant av 1,80 mol-1.min-1. L. Dataene er i samsvar med rapporterte litteratur verdier17. Viktigere, reaksjonen når ca 94% fullført innen 20 min (Figur 8), som er mottakelig for flyt reaktoren. Neste skritt var å overføre reaksjonen til glass flyt reaktoren.

Flyt reaksjon
Til dem og fotografi av flyt prosessen brukes her er vist i figur 9. To reactant bekkene er innført i en heating/kjøling modul (1 og 2 i figur 9). Moduler 1 og 2 tillater for å kontrollere temperaturen i hver innkommende strømmer. Blanding av to reactant feeds skjer i modulen 3 (figur 9) før du fortsetter til tre blande moduler (4, 5, & 6 i figur 9) og to lineær moduler (7 & 8 i figur 9). Hver reactant stream var uavhengig kontrollert og introdusert via sprøyte pumper. Reactant løsninger ble hver utarbeidet med interne standarder (1vol % toluen/Orto-xylol) å måle nøyaktig konsentrasjonen av reactant. Residence tider reaksjonene kontrolleres ved å endre total flow rate. For eksempel tilsvarte residence ganger 1 min 52 s, 3 min 44 s og 11 min 12 s totale strømningshastigheter 30 mL/min, 15 mL/min og 5 mL/min.

Operativt, to lager løsninger ble utarbeidet: (1) en løsning av diphenyldiazomethane i vannfri etanol (0.02M) og (2) en løsning av p- nitrobenzoic syre (0.1 M). Begge løsninger ble matet til reaktor (Feeds 1 & 2 i figur 9) på 1,42 mL/min og 3.58 mL/min henholdsvis. Regnskap for første konsentrasjonen av diphenyldiazomethane og p- nitrobenzoic og deres respektive vannmengde, var molar forholdet mellom diphenyldiazomethane til p- nitrobenzoic syre 1 til 10. Eksperimentelt, var total flow rate ca 5 mL/min fører til en botid 11 minutter. Dele ble tatt som en funksjon av tid og analysert av GC-FID (gass kromatografi med flammen ionisering detektor) og UV-Vis spektroskopi. GC-FID analyser ble brukt til å måle nøyaktig konsentrasjon forholdet reagenser bruke interne standarder. Toluen ble brukt som den interne standarden (0.107 M) i diphenyldiazomethane løsningen og Orto-xylen var til stede i p- nitrobenzoic syre (0.072 M). UV-Vis analysene målt kvantitativt fremdriften av reaksjonen ved å overvåke forsvinningen av diphenyldiazomethane som en funksjon av tid (metoden ble etablert og beskrevet for satsvis reaksjonen).

Resultatene som vises i Figur 10 viser er at 95% fullført tilgjengelig i 11 min botid. For å nå komplett konvertering, kan botid være utvidet til 33 minutter eller mindre. Operativt, kan full konvertering fås med tregere flow rate (som vist) eller ved å øke botid (ekstra microstructures/moduler) og/eller økt temperatur. Bevis på konseptet viser imidlertid at reaksjonen kan med hell utføres i flyten med 95% konvertering i 11 min.

Figure 1
Figur 1: Skjematisk av kontinuerlig microstructures. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

Figure 2
Figur 2: Blanding (venstre) og lineær (høyre) microstructures. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

Figure 3
Figur 3: Reaksjon av diphenyldiazomethane med syre (X-H). Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

Figure 4
Figur 4: Reaksjon av diphenyldiazomethane med p-nitrobenzoic syre i vannfri etanol. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

Figure 5
Figur 5: Reaksjon av diphenyldiazomethane (1eq) med etanol og p- nitrobenzoic syre (10 eq). Klikk her for å se en større versjon av dette tallet./ a >

Figure 6
Figur 6 : Absorbans som en funksjon av bølgelengde for reaksjonen mellom diphenyldiazomethane med p- nitrobenzoic syre. Maksimal absorbansen for diphenyldiazomethane er 525 nm. Hver linje representerer en spectra tatt på ulike tidsintervaller (hver 1,5 min) fra tid = 0. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

Figure 7
Figur 7 : pseudo første ordre reaksjon (ln(Abs/Abs0) vs tid (min) som en funksjon av tid for reaksjonen mellom diphenyldiazomethane og p- nitrobenzoic syre på 21 ° C i etanol i batch. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

Figure 8
Figur 8 : Konsentrasjonen av diphenyldiazomethane som en funksjon av tid for reaksjonen mellom diphenyldiazomethane og p- nitrobenzoic syre på 21 ° C i etanol i batch. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

Figure 9
Figur 9: Skjematisk av kontinuerlig reaktoren. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

Figure 10
Figur 10 : Konsentrasjonen av diphenyldiazomethane som en funksjon av tid for reaksjonen mellom diphenyldiazomethane og p- nitrobenzoic syre på 21 ° C i etanol i flyten. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

Figure 11
Figur 11 : Reaksjon av diazoketone, tert-butyl (S)-(4-diazo-3-oxo-1-phenylbutan-2-yl) Carbamate. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

Flyt kjemi har fått mye oppmerksomhet nylig med et gjennomsnitt på rundt 1500 publikasjoner om emnet årlig i forskningsområder kjemi (29%) og Engineering (25%). Mange vellykkede prosesser er gjennomført i flyt. I mange tilfeller flyt kjemi ble demonstrert viser overordnede forestillinger til bunke for mange programmer som forberedelsene til pharmaceutically aktive ingredienser30,31, naturlige produkter32, og spesialitet, høy verdi kjemikalier som høy ytelse polymerer33,34,35,36. Vi utnyttet og rapportert kontinuerlig prosesser og reaksjon av diazoketone37, Meerwein-Ponndorf-Verley reduksjon av keton og aldehyder alkoholer38 og metall-katalysert Homo-Nazarov cyclization39 . Spesielt interessant er eksempelet på forberedelse og reaksjon av termisk ustabil og svært reaktive anhydride reaksjon av diazoketone, tert-butyl (S)-(4-diazo-3-oxo-1-phenylbutan-2-yl) carbamate (Figur 11)37 , 40.

På grunn av den forbedrede temperaturkontroll og miksing, flyt-teknologi ble vist for å være overlegen satsvis prosess for følgende kriterier: (i) gjennomføringen av en rimeligere blandet anhydride, (ii) bruk av den relativt tryggere trimethyl silyldiazomethane enn diazometan, (iii) temperatur, 4 ° C i flyt i stedet for 20 ° C i batch med konsekvent 100% avkastning, (iv) forkortet reaksjonstid (10 min) og (v) betydelig reduksjon i avfall-stream (Atom økonomi).

Her har vi gitt en blåkopi for vellykket overføring av diphenyldiazomethane med p- nitrobenzoic syre reaksjon fra satsvis modus på kontinuerlig. Våre blåkopi understreker at det er avgjørende å gjennomføre studier i batch-modus til å opprette nøyaktig reaksjon hastighet, reaksjon profilen som en funksjon av tid og optimal konsentrasjon og temperatur. Disse parametrene er viktig å ta i betraktning før du overfører reaksjonen til kontinuerlig flyt-teknologi. Utformingen av reaktoren ble beskrevet i detalj og var skreddersydd for å være medgjørlig med hensyn til reaksjon egenskaper. Endelig var reaksjonen vellykket gjennomført i flyt og overvåket kvalitativt av visuell observasjon (dvs. tap av farge). Kvantitativ vurdering av fremdriften for reaksjonen (f.eks forsvinningen av diphenyldiazomethane) ble innhentet av UV-Vis. Ca 94% forbruk ble oppnådd med 11 min botid i flyt på 21 ° C.

Begrensning og hensyn
Dannelsen av faste stoffer (i.e. precipitates) under reaksjonen er en viktig parameter når flyten prosesser. I slike tilfeller, må man vurdere: (i) å endre protokollen i batch-modus for å opprettholde homogenitet reaksjon (dvs. endring reagenser, løsemiddel, temperatur, etc.) eller (ii) design reaktoren å tillate behandling av slam. Det andre alternativet kan være levedyktig med optimalisering og skreddersydd reaktoren design. I praksis de to mest begrensende faktorer for flyt prosesser (i) tyktflytende løsninger: muligheten til å pumpe viskøse væsker og presset slippe er ofte prohibitive og (ii) bruke heterogene (solid og væske) fôring bekker. Det er vanskelig å konsekvent og effektivt pumpe fine suspensjoner (for eksempel i tilfeller av heterogene katalysator). I tillegg kan opphopning av partikler i reaktoren føre til blokkering, og til slutt feil.

Samlet flyt kjemi har vist seg for å være overlegen (satsvis behandling) for syntetiske transformasjoner at (i) krever nøyaktig temperatur kontroll (dvs. unngå aktiveringspunktet, konkurransedyktig reaksjon, etc.) (ii) involverer dannelsen av svært reaktive eller ustabil mellomprodukter, eller (iii) krever forbedret blande med flere flytende faser for eksempel. Den påfølgende økningen av produktkvalitet og reproduserbarhet (via forbedrede og presis kontroll over prosessen parameterne) er slagkraftige både fra et miljø- og et finansielt ståsted. Flyt-teknologi kan ikke være universell løsning men kan åpne nye muligheter for kjemiske veier som var ikke anses levedyktig i batch (dvs. for reaktive eller for ustabilt mellomprodukter) samt gi prosessen optimalisering i form av energiforbruk , atom økonomi og nedstrøms-rensing. For å konkludere, er det et kraftig verktøy for å effektivt utføre flere trinn prosesser for høy verdi lagt kjemikalier.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Disclosures

Ingen av forfatterne i denne protokollen har noen konkurrerende økonomiske interesser eller interessekonflikt.

Acknowledgments

Vi vil gjerne takke Corning for gave glass flyt reaktoren.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Thermometer HB-USA/ Enviro-safe Any other instrument scientific company provider works
Benzophenone hydrazone Sigma-Aldrich Store at 2-8 °C, 96% purity
Activated MnO2 Fluka ≥ 90% purity, harmful if inhaled or swallowed. Refer to MSDS for more safety precautions
Dibasic KH2PO4 Sigma-Aldrich Serious eye damage, respiratory irritant. Refer to MSDS for more safety precautions
Dichloromethane (DCM) Alfa Aesar ≥ 99.7% purity, argon packed
Rotovap Büchi accessory parts include Welch self-cleaning dry vacuum model 2027, and Neuberger KNP dry ice trap 
Bump trap Chemglass Any other instrument scientific company provider works 
Neutral Silica Gel (50-200 mM) Acros Organic/ Sorbent Technology Respiratory irritant if inhaled, refer to MSDS for more safety precautions
Inert Argon Gas Airgas Always ensure proper regulator is in place before using
Medium Porosity Sintered Funnel Glass Filter Sigma-Aldrich Any other instrument scientific company provider works
Aluminum Foil Reynolds Wrap Any other company works. Used to prevent photolytic damage towards DDM
Para-NO2 benzoic acid Sigma-Aldrich Skin contact irritant, eye irritant, respiratory irritant. Refer to MSDS for more safety precautions
Pure ethyl alcohol (200 proof) Sigma-Aldrich ≥ 99.5% purity, anhydrous. Highly flammable
Toluene Sigma-Aldrich ≥ 99.8% purity, anhydrous. Skin permeator, flammable
Ortho-xylene Sigma-Aldrich 99% purity, anhydrous. Toxic to organs and CNS. Adhere to specifications dictated within MSDS
Diphenyl diazo methane Produced in-house Respiratory irritant, refer to MSDS for more safety precautions
Corning reactor Corning Proprietary Manufactured in 2009. model number MR 09-083-1A
Stop watch Traceable Calibration Control Company Any other company that provides monitoring with laboratory grade accredidation works
Analytical balance Denver Instruments Model M-2201, or any analytical balance that has sub-milligram capabilities
Dram vials VWR 2 dram, 4 dram, and 6 dram vials 
Micropipettes Eppendorf 2-20 μL and 100-1000 μL micropipettes work
Glass pipettes VWR Any other instrument scientific company provider works
GC-MS Shimadzu GC Software associated: GC Real Time Analysis
GC vials VWR Any other providing company works
Beakers Pyrex 500 mL beakers 
Syringe pumps Sigma Aldrich Teledyne Isco Model 500D
Relief valve Swagelok Spring loaded relieve valve 
One-way valves Nupro  10 psi grade
Two-way straight valves HiP 15,000 psi grade

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Jimenez-Gonzalez, C., et al. Engineering Research Areas for Sustainable Manufacturing: A Perspective from Pharmaceutical and Fine Chemicals Manufacturers. Org Process Res Dev. 15 (4), 900-911 (2011).
  2. Constable, D. J. C., et al. Key green chemistry research areas - a perspective from pharmaceutical manufacturers. Green Chem. 9 (5), 411-420 (2007).
  3. Plutschack, M. B., Pieber, B., Gilmore, K., Seeberger, P. H. The Hitchhiker's Guide to Flow Chemistry. Chem Rev. , (2017).
  4. Dallinger, D., Kappe, C. O. Why flow means green - Evaluating the merits of continuous processing in the context of sustainability. Curr Opin Green Sustain Chem. 7, 6-12 (2017).
  5. Movsisyan, M., et al. Taming hazardous chemistry by continuous flow technology. Chem Soc Rev. 45 (18), 4892-4928 (2016).
  6. Hessel, V., Ley, S. V. Flow Chemistry in Europe. J Flow Chem. 6 (3), 135-135 (2016).
  7. Mascia, S., et al. End-to-End Continuous Manufacturing of Pharmaceuticals: Integrated Synthesis, Purification, and Final Dosage Formation. Angew Chem Int Edit. 52 (47), 12359-12363 (2013).
  8. Newman, S. G., Jensen, K. F. The role of flow in green chemistry and engineering. Green Chem. 15 (6), 1456-1472 (2013).
  9. Watts, P., Haswell, S. J. The application of micro reactors for organic synthesis. Chem Soc Rev. 34 (3), 235-246 (2005).
  10. Wiles, C., Watts, P. Continuous flow reactors: a perspective. Green Chem. 14 (1), 38-54 (2012).
  11. Roberge, D. M., et al. Microreactor technology and continuous processes in the fine chemical and pharmaceutical industry: Is the revolution underway. Org Process Res Dev. 12 (5), 905-910 (2008).
  12. Degennaro, L., Carlucci, C., De Angelis, S., Luisi, R. Flow Technology for Organometallic-Mediated Synthesis. J Flow Chem. 6 (3), 136-166 (2016).
  13. Roberts, J. D., Watanabe, W. The Kinetics and Mechanism of the Acid-Catalyzed Reaction of Diphenyldiazomethane with Ethyl Alcohol. J Am Chem Soc. 72 (11), 4869-4879 (1950).
  14. Roberts, J. D., Watanabe, W., Mcmahon, R. E. The Kinetics and Mechanism of the Reaction of Diphenyldiazomethane and Benzoic Acid in Ethanol. J Am Chem Soc. 73 (2), 760-765 (1951).
  15. Roberts, J. D., Watanabe, W., Mcmahon, R. E. The Kinetics and Mechanism of the Reaction of Diphenyldiazomethane with 2,4-Dinitrophenol in Ethanol. J Am Chem Soc. 73 (6), 2521-2523 (1951).
  16. Roberts, J. D., Regan, C. M. Kinetics and Some Hydrogen Isotope Effects of the Reaction of Diphenyldiazomethane with Acetic Acid in Ethanol. J Am Chem Soc. 74 (14), 3695-3696 (1952).
  17. Oferrall, R. A., Kwok, W. K., Miller, S. I. Medium Effects Isotope Rate Factors + Mechanism of Reaction of Diphenyldiazomethane with Carboxylic Acids in Solvents Ethanol + Toluene. J Am Chem Soc. 86 (24), 5553 (1964).
  18. Aldrich, S. Material Safety Data Sheet: Benzophenone Hydrazone. 4.2, Sigma-Aldrich Corporation. Saint Louis, Missouri. 3-6 (2014).
  19. Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. Material Safety Data Sheet: Manganese dioxide MSDS. , Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. Houston, Texas. (2005).
  20. Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. Material Safety Data Sheet: Potassium phosphate dibasic MSDS. , Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. Houston, Texas. 1-5 (2005).
  21. Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. Material Safety Data Sheet: Methylene Chloride MSDS. , Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. 3-5 (2005).
  22. Smith, L. I., Howard, K. Diphenyldiazomethane. Org. Synth. 3 (351), (1955).
  23. Capot Chemical Co. Material Safety Data Sheet, diphenyldiazomethane. 2017, (2010).
  24. Science Lab. Material Safety Data Sheet: P-nitrobenzoic acid MSDS. , Houston, Texas. 3-5 (2005).
  25. Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. Material Safety Data Sheet Ethyl Alcohol 200 proof MSDS. , Houston, Texas. (2005).
  26. Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. Material Safety Data Sheet Toluene MSDS. , Houston, Texas. 4-5 (2005).
  27. Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. Material Safety Data Sheet o-Xylene MSDS. , Houston, Texas. 3-5 (2005).
  28. Zheng, J., et al. Cross-Coupling between Difluorocarbene and Carbene-Derived Intermediates Generated from Diazocompounds for the Synthesis of gem-Difluoroolefins. Organic Letters. 17, 6150-6153 (2015).
  29. Reimlinger, H. 1,5-Dipolar cyclizations, I. Definition and contributions to the Imidazide/Tetrazole tautomerism. Chem. Ber. 103, 1900 (1970).
  30. Baumann, M., Garcia, A. M. R., Baxendale, I. R. Flow synthesis of ethyl isocyanoacetate enabling the telescoped synthesis of 1,2,4-triazoles and pyrrolo-[1,2-c] pyrimidines. Org Biomol Chem. 13 (14), 4231-4239 (2015).
  31. Baumann, M., Baxendale, I. R. The synthesis of active pharmaceutical ingredients (APIs) using continuous flow chemistry. Beilstein J Org Chem. 11, 1194-1219 (2015).
  32. Pastre, J. C., Browne, D. L., Ley, S. V. Flow chemistry syntheses of natural products. Chem Soc Rev. 42 (23), 8849-8869 (2013).
  33. Pirotte, G., et al. Continuous Flow Polymer Synthesis toward Reproducible Large-Scale Production for Efficient Bulk Heterojunction Organic Solar Cells. Chemsuschem. 8 (19), 3228-3233 (2015).
  34. Kumar, A., et al. Continuous-Flow Synthesis of Regioregular Poly(3-Hexylthiophene): Ultrafast Polymerization with High Throughput and Low Polydispersity Index. J Flow Chem. 4 (4), 206-210 (2014).
  35. Helgesen, M., et al. Making Ends Meet: Flow Synthesis as the Answer to Reproducible High-Performance Conjugated Polymers on the Scale that Roll-to-Roll Processing Demands. Adv Energy Mater. 5 (9), 1401996 (2015).
  36. Grenier, F., et al. Electroactive and Photoactive Poly[lsoindigo-alt-EDOT] Synthesized Using Direct (Hetero)Arylation Polymerization in Batch and in Continuous Flow. Chem Mater. 27 (6), 2137-2143 (2015).
  37. Pollet, P., et al. Production of (S)-1-Benzyl-3-diazo-2-oxopropylcarbamic Acid tert-Butyl Ester, a Diazoketone Pharmaceutical Intermediate, Employing a Small Scale Continuous Reactor. Ind Eng Chem Res. 48 (15), 7032-7036 (2009).
  38. Flack, K., et al. Al(OtBu)(3) as an Effective Catalyst for the Enhancement of Meerwein-Ponndorf-Verley (MPV) Reductions. Org Process Res Dev. 16 (3), 1301-1306 (2012).
  39. Aponte-Guzman, J., et al. A Tandem, Bicatalytic Continuous Flow Cyclopropanation-Homo-Nazarov-Type Cyclization. Ind Eng Chem Res. 54 (39), 9550-9558 (2015).
  40. Liotta, C. L., et al. Synthetic Transformations Employing Continuous Flow. ACS- Fall 2013.Synthetic Transformations Employing Continuous Flow. , (2013).

Tags

Kjemi problemet 129 flyt kjemi kontinuerlig teknologi bærekraft diphenyldiazomethane
Kontinuerlig kjemi: Reaksjon av Diphenyldiazomethane med <em>p</em>- Nitrobenzoic syre
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Aw, A., Fritz, M., Napoline, J. W.,… More

Aw, A., Fritz, M., Napoline, J. W., Pollet, P., Liotta, C. L. Continuous Flow Chemistry: Reaction of Diphenyldiazomethane with p-Nitrobenzoic Acid. J. Vis. Exp. (129), e56608, doi:10.3791/56608 (2017).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter