Summary
Flöde kemi bär miljömässiga och ekonomiska fördelar genom att utnyttja superior blandning, värmeöverföring och kostnadsfördelar. Häri, ger vi en plan för att överföra kemiska processer från parti till flödet läge. Reaktionen av diphenyldiazomethane (DDM) med p- nitrobenzoic syra, bedrivs i batch och flöde, valdes för bevis av begreppen.
Abstract
Kontinuerligt flödesteknik har identifierats som instrumental för dess miljömässiga och ekonomiska fördelar att utnyttja superior blandning, värmeöverföring och kostnadsbesparingar genom strategin ”skalning ut” i motsats till den traditionella ”skalning upp”. Häri, rapporterar vi reaktionen av diphenyldiazomethane med p- nitrobenzoic syra i både parti och flöde. För att effektivt överföra reaktionen från batch till flödet läge, är det viktigt att första uppträdande reaktionen i batch. Följaktligen var reaktionen av diphenyldiazomethane studerade först i batch som en funktion av temperatur, reaktionstid och koncentration att erhålla kinetiska information och processparametrar. Glas flöde reaktorn set-up beskrivs och kombinerar två typer av reaktion moduler med ”blandning” och ”linjär” mikrostrukturer. Slutligen, reaktionen av diphenyldiazomethane med p- nitrobenzoic syra genomfördes framgångsrikt i flöde reaktorn, med upp till 95% omvandling av diphenyldiazomethane i 11 min. Detta bevis på konceptet reaktion syftar till att ge insikt för forskare att beakta flöde Technologys konkurrenskraft, hållbarhet och mångsidighet i sin forskning.
Introduction
Grön kemi och ingenjörskonst skapar en kulturell förändring för den framtida inriktningen av industrin1,2,3,4. Kontinuerligt flöde tekniken har identifierats som avgörande för dess miljömässiga och ekonomiska fördelar genom att utnyttja superior blandning, värmeöverföring, och kostnadsbesparingar genom strategin ”skalning ut” i motsats till den traditionella ”skalning upp”5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10.
Även om de branscher som producerar produkter med högt värde som läkemedelsindustrin har länge gynnat batchbearbetning, har fördelar med flödesteknik blivit attraktiva på grund av montering ekonomisk konkurrens och kommersiell produktion fördelar 11. exempelvis när uppskalning batchbearbetning, pilotskala enheter måste byggas och drivas att fastställa korrekt värme- och massöverföring mekanismer. Detta är knappast hållbart och subtraherar väsentligen från det säljbara patent livet av produkten. Däremot kontinuerligt flöde bearbetning kan för fördelarna med uppskalning, eliminera den pilot-växt fasen och teknik i samband med produktion skala-en betydande finansiella incitament. Utöver de ekonomiska effekterna, möjliggör kontinuerlig teknik också Atom och energi effektiva processer. Exempelvis förbättrar förbättrade blandning massöverföring för biphasic-system, vilket leder till förbättrad avkastning, katalysator återhämtningsstrategier och efterföljande återvinningssystem. Dessutom leder förmågan att korrekt hantera reaktion temperatur till exakt kontroll av reaktion kinetik och produktens distribution12. Den förbättrad processtyrningen, kvaliteten på produkten (produkt selektivitet) och reproducerbarhet är effektfulla både miljömässiga och ekonomiska ställningstaganden.
Flöde reaktorer finns kommersiellt med en mängd olika storlekar och utföranden. Anpassning av reaktorer för processen behov kan dessutom lätt uppnås. Häri, rapporterar vi experiment som utförs i en glas kontinuerligt flöde reaktor (figur 1). Montering av mikrostrukturer (161 x 131 x 8 mm) av glas är kompatibel med en mängd kemikalier och lösningsmedel och är korrosionsbeständig över ett brett spektrum av temperaturer (-25 – 200 ° C) och tryck (upp till 18 bar). Mikrostrukturer och deras arrangemang var avsedda för flera injektion, högpresterande blandning, flexibla uppehållstid och precisa värmeöverföring. Alla mikrostrukturer är utrustade med två fluidic lager (-25 – 200 ° C, upp till 3 bar) för värmeväxling på vardera sidan av lagrets reaktion. Värme överföringshastigheter är proportionell mot ytan värme överföring och omvänt proportionell mot dess volym. Således underlätta dessa mikrostrukturer en optimal yta till volym-förhållande för förbättrad värmeöverföring. Det finns två typer av mikrostrukturer (dvs moduler): ”blandning” moduler och ”linjär” moduler (figur 2). Hjärtformade ”blandning” modulerna är utformade för att inducera turbulens och maximera blandning. Däremot ger de linjära modulerna ytterligare uppehållstid.
Som proof of concept valde vi väl beskrivna reaktionen av diphenyldiazomethane med karboxylsyror13,14,15,16,17. Reaktionsformel visas i figur 3. Den inledande överföringen av protonen från karboxylsyra till diphenyldiazomethane är långsam och det ränta-bestämma steget. Det andra steget är snabba och ger reaktionsprodukten och kväve. Reaktionen undersöktes initialt för att jämföra relativ surhet av organiska karboxylsyror i organiskt lösningsmedel (aprotiska och Protiskt). Reaktionen är första ordningens i diphenyldiazomethane och första ordningens i karboxylsyror.
Experimentellt, utfördes reaktionen i närvaro av stora överskott av karboxylsyra (10 molar ekvivalenter). Följaktligen var pseudo första ordningen med avseende på diphenyldiazomethane. Den andra ordern konstanten kan sedan erhållas genom att dividera de experimentellt erhållna pseudo första ordning konstanten med den ursprungliga koncentrationen av karboxylsyra. Inledningsvis, reaktionen av diphenyldiazomethane med bensoesyra (pKa = 4.2) undersöktes. I batch, reaktionen tycktes vara relativt långsam, nå ca 90% omvandling i 96 minuter. Reaktionshastigheten är direkt proportionell mot surhetsgraden i karboxylsyra, vi valde som reaktionspartner den surare karboxylsyra, p- nitrobenzoic syra (pKa = 3.4) att förkorta reaktionstiden. Reaktionen av p- nitrobenzoic syra med diphenyldiazomethane i vattenfri etanol undersöktes således i batch och flöde (figur 4). Resultaten finns i detalj i följande avsnitt.
När reaktionen utförs i etanol, tre produkter kan bildas: (i) benzhydryl-4-nitrobenzoate, som resulterar från reaktionen av p- nitrobenzoic syra med den difenylmetan diazonium mellanliggande; (ii) benzhydryl etyleter som erhålls från reaktionen av lösningsmedlet, etanol, med den difenylmetan-diazonium; och (iii) kväve. Produktdistribution studerades inte så det är väl dokumenterat i litteraturen; snarare fokuserat vi vår uppmärksamhet på tekniköverföring av batch reaktionen till kontinuerligt flöde13,14,15. Experimentellt övervakades försvinnandet av diphenyldiazomethane. Reaktionen fortsätter med en levande färgförändring, som kan observeras visuellt av UV-Vis-spektroskopi. Detta resulterar från faktumet att diphenyldiazomethane är en starkt lila förening medan alla andra produkter från reaktionen är färglös. Därför reaktionen kan visuellt övervakas på basis av kvalitativt och kvantitativt följt av UV-spektroskopi (dvs försvinnandet av difenyl diazometan absorption på 525 nm). Häri, rapporterar vi första reaktionen av diphenyldiazomethane och p- nitrobenzoic syra i etanol i batch som en funktion av tiden. För det andra reaktionen framgångsrikt överfördes och utförs i glas flöde reaktorn. Utvecklingen av reaktionen konstaterades genom att övervaka försvinnandet av diphenyldiazomethane med UV-spektroskopi (i batch och flöde lägen).
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
hälsovarningar och specifikation av reagenser
Bensofenon Hydrazon: Kan orsaka irritation i mag-tarmkanalen. De toxikologiska egenskaperna hos detta ämne har inte undersökts helt. Kan orsaka irritation i andningsvägarna. De toxikologiska egenskaperna hos detta ämne har inte undersökts helt. Kan orsaka hudirritation och öga irritation 18.
aktiveras manganoxid (MnO 2): (hälsa MSDS värdering av 2) farligt vid hudkontakt, ögonkontakt, förtäring och inandning 19.
dibasiskt kaliumfosfat (KH 2 PO 4): (hälsa MSDS värdering av 2) farligt vid hudkontakt, ögonkontakt, förtäring och inandning 20.
diklormetan: (hälsa MSDS värdering av 2, Fire betyg 1) mycket farliga vid ögonkontakt (irriterande), förtäring, för inandning. Farligt vid hudkontakt (irriterande, permeator). Inflammation i ögat kännetecknas av rodnad, vattning och klåda 21.
1. syntes av Diphenyldiazomethane (DDM):
- innan du börjar syntes av DDM, säkerställa alla nödvändiga material förtecknas finns liksom nödvändigt reagens att säkerställa att korrekt syntes kan föras.
- Lägg till 10 g (.72 motsvarande) vattenfri KH 2 PO 4 och 31 g aktiverat mangandioxid, MnO 2 (3,5 ekvivalenter) till en 250 mL 3-hals rund botten kolv (1), och en magnetisk omrörare.
- Tillsätt 20 g Bensofenon Hydrazon i en separat 100 mL 2-hals rund botten kolv (2), en magnetisk omrörare, och förvara i rumstemperatur.
- Lägga till 67 mL diklormetan (DCM) och utrusta både kolvar (1 och 2) med proppar, termometer och termoelement.
- Efter rensning båda kolvarna med inert gas för 15 min, applicera ett isbad till KH 2 PO 4 och MnO 2 lösning (kolv 1). Säkerställa att temperaturen hos lösningen förblir konstant vid 0 ° C i minst 30 min.
- Efter 30 min av konstant temperatur läsning, överföra den Bensofenon Hydrazon (kolv 2) till destillationsapparatens kolv som innehåller KH 2 PO 4 och MnO 2 (kolv 1). Genomföra reaktionen för 24 h att nå slutförande.
2. Rening av DDM:
- efter 24 h, tillsätt 120 mL pentan till reaktionsblandningen (en djup, röd lila lösning).
- Filtrera lösningen snabbt genom neutrala kiselgel (50-200 µm). Det är viktigt att kontakttiden av produkten med kiseldioxid gör inte överstiga 5 min. DDM är syra känslig; betydande nedbrytning sker med längre kontakttid 22.
- Utföra filtrering med en medellång porositet sintrad glastratt, fäst ett vakuum filtreringssystem eller ett dragskåp hood vakuumsystem.
- Överför filtratet och avlägsna lösningsmedel med en rotationsindunstare i vakuum. Den resulterande rå produkten är en djup-lila olja.
- Wrap aluminium folie runt kolven att hålla ljuset från DDM. DDM är ljuskänsligt.
- Efter täcker mätkolven i aluminiumfolie, förvara ren DDM i frysen, förseglade och under en atmosfär av inert gas.
- Monitor för kristallisering förekommer, vilket tar 2-3 dagar. Ta ut kolven ur frysen och låt den anta rumstemperatur. En ytterligare reningssteg är nödvändigt. Lägga till 200-bevis etylalkohol i kolven, filtrera och sedan använda en rotationsindunstare ta bort resterande lösningsmedel. Vid denna punkt, de flesta föroreningar kvar bör tas bort.
- Analysera den resulterande djupet, rödaktig lila kristaller av DDM av UV-spektroskopi. Den experimentella molar absorptivity mättes för att vara (ε) 94,8, som matchade litteratur värden.
FÖRSIKTIGHET: Nedan finns de relevanta hälsovarningar och specifikationer av reagenser för korrekt och säker hantering av genomföra protokollet reaktion för DDM. När man arbetar med dessa ämnen, säkerställa lämplig personlig skyddsutrustning vid alla tidpunkter och arbetsförhållanden under dragskåp.
DDM: långvarig eller upprepad exponering kan orsaka allergiska reaktioner i vissa känsliga individer 23.
p-nitrobenzoic syra: (MSDS hälsa rating 2) se till att reagens hålls borta från värme. Förvaras åtskilt från antändningskällor. Tomma behållare utgör en brandrisk; avdunsta återstoden under ett dragskåp. Jorda all utrustning som innehåller material. Vid förtäring, kontakta genast läkare och Visa behållaren eller etiketten. Undvik kontakt med hud och ögon 24.
Etylalkohol, 200 bevis: (MSDS hälsa rating av 2, hälsa Rating 3) farligt vid hudkontakt, ögonkontakt och inandning. Etanol som snabbt absorberar fukt från luften, och kan reagera kraftigt med oxiderande ämnen 25.
Toluen: (MSDS hälsa rating av 2, hälsa Rating 3) farligt vid hudkontakt (irriterande), av ögonkontakt (irriterande), förtäring och inandning. Något farligt vid hudkontakt (permeator). Mycket brandfarliga 26.
o-xylen: (MSDS hälsa rating av 2, hälsa Rating 3) möjligheten att utveckla teratogena effekter, utvecklingstoxicitet till reproduktionssystemet hos hanar, och giftiga vid förtäring till njurarna, levern, övre luftvägarna, hud, ögon och central nervsystemet. Undvik kontakt med huden (irriterande, permeator), ögonkontakt (irriterande), eller intag och inandning 27.
- Analysera den resulterande djupet, rödaktig lila kristaller av DDM av UV-spektroskopi. Den experimentella molar absorptivity mättes för att vara (ε) 94,8, som matchade litteratur värden.
3. Förbereda lösning av DDM för kontinuerligt flöde:
- skölj en 100 mL mätkolv med etanol.
- Taravikt en 6-dram injektionsflaskan på en Analysvåg, och tillsätt.1942 g DDM i injektionsflaskan dram. Lägga till vattenfri etanol (5 mL) i injektionsflaskan i steg om 2 till 3 tills alla DDM går i lösning. Med en pipett, överför lösningen från injektionsflaskan 6-dram i den rena 100 mL mätkolven.
- Tillsätt försiktigt etanol tills den lägsta punkten av menisken linje med markeringen för betecknas på mätkolven.
- Tillsätt 1 mL toluen, den interna standarden, i kolven. Mätkolven kan nu vara maximerad och lagras tills både DDM lösning och p-nitrobenzoic syra lösning är redo för kontinuerligt flöde reaktionen.
4. Beredning av 0,1 M lager lösning av p-nitrobenzoic syra:
- skölj 250 mL mätkolven flera gånger med vattenfri etanol.
- Taravikt en 6-dram injektionsflaskan på en Analysvåg. Tillsätt 4.1780 g av p-nitrobenzoic syra i injektionsflaskan dram. Efter tillsats av syra, tillsätt vattenfri etanol (5 mL) i 2 till 3 steg till injektionsflaskan tills alla p-nitrobenzoic syra går in lösning.
- Med en pipett, överför lösningen från injektionsflaskan 6-dram i den rena 250 mL mätkolven.
- Tillsätt försiktigt etanol tills den lägsta punkten av menisken justerar med fodra av mätkolven.
- Tillsätt 1 mL av o-xylen, den interna standarden, i flfråga. Mätkolven kan nu vara maximerad och lagras som behövs.
5. Beredning av kontinuerlig flöde reaktorn:
- Kontrollera att givaren är ansluten till pumpstyrningen Portal A för båda ISCOs, och Tom samlande bägare i slutet av varje avfart tube att samla reaktion lösningar, avfall och vätska.
- Set-up och kontrollera både ISCO-1 (p-nitrobenzoic syra) och ISCO 2 (DDM), som visas i figur 9.
- Set-up varje ISCO pump med en egen controller att självständigt styra reagens strömmar. Detta tillåter för flödesvärden justeras självständigt som krävs.
- i en separat bägare, tillsätt 400 mL etanol. Detta kommer att kunna utnyttjas för att spola reaktorn.
- Tur HIP inloppsventilen moturs tills ventilen är fullt öppen (betecknas som ventil A och B, respektive). Tryck på " konstant flöde " på pumpstyrningen, och sedan " A ", som betecknar inloppet som givaren är kopplad till ISCO. Denna åtgärd uppmanar användaren att ange det önska flödet.
- Ange ett flöde av " 70 ", och tryck på " ange ". När du är redo, slå " Refill " att kommunicera till systemet för att utarbeta lösningen med en hastighet av 70 mL/min.
- Börja rita etanol lösningsmedlet genom inloppet röret. Observera att om flödet är ritning lösningsmedlet i flödet på ISCOs bör läsa-70.000 mL/min. Lösningsmedel nivån i kolven kommer att börja minska.
Obs: det är helt normalt om volymen spädningsvätska som inte matchar den volym som visas på handkontrollen. Luften kommer att delvis dras in i systemet samt.
- När både ISCO 1 och ISCO 2 har fyllts helt och registeransvarige visar detta genom att läsa " Cylinder Full " och " stoppad ", slå inloppsventilen A och B helt stängd genom att vrida ventilen fullt medurs.
- Öppna utloppsventilen som fungerar på samma sätt att inloppsventilen, som ventilen leder till reaktorn, genom att vrida det moturs. Utloppsventilen feeds genom filtret, förbi enkelriktad ventil, och från det förflutna trycket lindra ventil och flöde reaktorn.
- Vid denna punkt, ändra flödet. Det maximala totala flödet som rekommenderas på en enda körning bör inte överstiga 30 mL/min.
- Rengör varje ISCO separat, kör varje med en flödeshastighet av 30 mL/min.
- Press " A " på den ISCO som konfigurerats för närvarande upp att köra etanol genom systemet. Ändra flödet genom att ange önskad flödet klassar av " 30 ", " Enter ", och slutligen " kör ". Detta kommunicerar till systemet för att köra med en hastighet av 30 mL/min.
Obs: eftersom flödet balanserar, vätskan börjar flödar genom systemet.- Monitor reaktorn för läckage eller blockering och att det är solvent flödar under hela reaktorn. När båda ISCOs har rengjorts 2 - 3 gånger, systemet är nu redo att köra experimentet.
6. Ställa in den.01 M DDM ISCO 2 Pump:
- plats inlopp foder i en 100 mL mätkolv DDM. Öppna inloppsventilen B (Feed 2 i figur 9).
- Ange ISCO till ett flöde av 70 mL/min. börja rita lösningen fram till allt det tas upp i sprutan genom att träffa " Refill ".
- Observera att volymen av lösningen i ISCO och den ursprungliga volymen av lösning i kolven kan vara något annorlunda. Luften dras också i ISCO pumpen.
- Om överblivna DDM efter ISCO har nått max volym efter upptaget av lösning, tryck på " kör " att pressa ut luften som drogs tillsammans med kolven från inlopp. När DDM börjar trycka ut, slå " stoppa ", och sedan " Refill " att börja påfyllning ISCO.
- Fortsätta att upprepa dessa steg tills alla DDM har tagits upp (detta kommer att tillämpas på p-nitrobenzoic syra samt).
- Flöde ca 1 mL DDM från pumpen. ISCO 2 pumpen är nu redo att köras. Lösningsmedel är i linje och redo att börja flöda genom kontinuerligt flöde reaktorn.
- Nära inloppsventil B genom att vrida höften ventilen medurs tills den inte kan vridas ytterligare och öppna utloppsventilen som matar in i kontinuerligt flöde reaktorn genom att vrida räknaren ventilen medurs tills den är helt öppen. Överför 1 mL av DDM och toluen lösning till en kyvetten för UV-Vis analys.
- Ställa in flödet till 1,42 mL/min. Slå inte " köra " tills p-nitrobenzoic syra ISCO 1 har satts upp av samma protokoll med en flödeshastighet av 3.58 mL/min och är redo att köras parallellt.
7. Ställa in den.1 M p - nitrobenzoic syra ISCO 1 Pump:
- Öppna inlopp ventil A av ISCO 1 pumpen, med de 250 mL-mätkolven p-nitrobenzoic syra i slutet av inmatningsröret.
- När röret är helt nedsänkt i mätkolven, ange ISCO till ett flöde av 70 mL/min. Igen, kontrollera att se om flödet på handkontrollen läser 70.00 mL/min vid hitting " Refill ".
- Börja rita lösningen tills allt det tas upp i sprutan, med samma teknik som anges ovan för att få all lösning in i systemet.
- Stänger inloppsventilen genom att vrida höften ventilen medurs tills den är helt stängd. Öppna utloppsventilen som matar in i kontinuerligt flöde reaktorn genom att vrida räknaren ventilen moturs tills den är fullt öppen.
- Ställa in flödet till 3.58 mL/min. Det totala flödet inbegripet 1.42 mL/min av DDM kommer att 5,00 mL/min, för en total uppehållstid i reaktorn av cirka 11 minuter med förhållandet 10:1 p-nitrobenzoic syra till DDM.
8. Genomföra reaktionen i flöde med 10:1 Molar likvärdighet av p-nitrobenzoic syra och DDM:
- när varje pump är klar med reagens ' s lösningar, ventilerna korrekt justerade och rätt flödesområde har registrerats, hit " kör " på både pumpar. Efter envägsventil trycket har jämviktas, reagens ' s lösningar börjar flöda in i reaktorn modulerna.
- Monitor flöde. DDM ' s foder går in på modul 1, p-nitrobenzoic syra ' s foder i modul 2 och blandande ske på modul 3. Uppehållstiden är ca 11 minuter.
- Monitor färgförändring (vägledande reaktion framsteg). Färgen i modul 2, före blandning, är stark rosa. Färgintensiteten minskar, blir det svagare rosa i modul 3 och ljusrosa i modul 4. Modulerna är därefter färglös.
9. Rengöring kontinuerlig flöde reaktorn:
- en gång båda körningar av DDM och p-nitrobenzoic syra är slutförda, Fyll en bägare med 400 mL etanol. Detta kommer att användas för att rengöra reaktorn och ISCO pumpar.
- Slå HIP inloppsventilen moturs tills den ventilen är fullt öppen.
- Ställa in flödet till 70, tryck på " ange " och " Refill " att börja rita etanol lösningsmedlet genom inloppet röret (Observera att om flödet är ritning lösningsmedlet i flödet på ISCOs bör läsa 70 mL/min).
- När ISCOs har fyllts, ISCOs stannar automatiskt och handkontrollen läser " Cylinder Full " och " stoppad ". Vid denna punkt, slå inloppsventilen helt stängd, genom att vrida ventilen medurs tills HIP ventilen inte kan vridas ytterligare.
- Öppna utloppsventilen som fungerar på samma sätt att inloppsventilen, genom att vrida det moturs. Utlopp ventil feeds genom filtret, passerar enkelriktad ventilen, och från det strömmar genom trycket lindra ventil och flöde reaktorn.
- Justera flödet inte överskrida 30 mL/min.
- Press " A " på den ISCO som konfigurerats för närvarande upp att köra etanol genom systemet. Ändra flödet genom att ange önskad flödet klassar av " 10 ", hit " Enter ", och då slå " kör ". Kontrollera systemet för att se det är inget läckage eller blockering, och det finns vätska rinner genom hela systemet.
Obs: När båda ISCOs har rengjorts 2 gånger med etanol och en gång med bara luft i enlighet med förfaranden som nämnts ovan, systemet är nu redo att köra för framtida experiment.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Batch reaktion
Diphenyldiazomethane var beredd enligt litteraturen28,29. Föreningen var kristalliserad från petroleum eter: etylacetat (100:2) och lila kristallin heltäckandea analyserades genom H1 NMR, smältpunkt och MS. Analyserna som överensstämde med struktur och rapporterade litteratur värden.
Reaktionen av diphenyldiazomethane (1,0 mM) med bensoesyra (10 mM) i vattenfri etanol genomfördes vid 21 ° C i torr etanol. Reaktionen var övervakas med hjälp av UV-Vis-spektrometriska (λmax = 525 nm). Efter 96 minuter, var ca 90% av diphenyldiazomethane konsumeras. Den pseudo första ordning konstanten beräknades vara 0.0288 min-1 och den resulterande andra Betygsätt konstant vara 0,58 mol-1.min-1. L. Andra ordningens konstant är överens med litteratur värden (~ 0,7 mol-1.min-1. L vid 26 ° C)17. Reaktionen var sedan undersökas med surare p- nitrobenzoic syra. Reaktionen av diphenyldiazomethane (1 mM) med p- nitrobenzoic syra (10 mM) i vattenfri etanol genomfördes vid 21 ° C och övervakas i situ-av UV-Vis vid λ = 525 nm (figur 5). UV-vis spektra togs med 1,5 minuter intervall. Figur 6 visar ett representativt spektrum av UV-absorbans diphenyldiazomethane som en funktion av progressionen av reaktionen med p- nitrobenzoic syra i vattenfri etanol.
Figur 7 och 8 visar koncentrationen av DDM som funktion av tid och den pseudo första ordning ln (Abs/Abs0) som en funktion av tiden. Från sistnämnda tomten, en skenbar förstklassigt reaktion 0.135 min-1 erhölls, vilket motsvarar efter en andra beställning konstant 1.80 mol-1.min-1. L. Uppgifterna överensstämmer med rapporterade litteratur värden17. Ännu viktigare, reaktionen når ca 94% avslutad inom 20 min (figur 8), som är mottagliga för flöde reaktorn. Nästa steg var att överföra reaktionen till glas flöde reaktorn.
Flöde reaktion
Den schematiska och fotografi av processen flöde används häri visas i figur 9. De två reaktant strömmarna introduceras i en pre-heating kyla modul (1 och 2 i figur 9). Modulerna 1 och 2 tillåter för att styra temperaturen i varje inkommande flöden. Blandning av de två reaktant flöden uppstår på modul 3 (figur 9) innan du fortsätter till tre blandning moduler (4, 5, & 6 i figur 9) och två linjära moduler (7 & 8 i figur 9). Varje reaktant ström var självständigt kontrolleras och förs in via sprutpumpar. Reaktant lösningarna utarbetades varje med interna standarder (1vol % toluen/Orto-xylen) för att mäta exakt koncentrationerna av reaktant. Residence tider av reaktioner styrs genom att ändra det totala flödet. Till exempel motsvarade residence gånger 1 min 52 s, 3 min 44 s och 11 min 12 s totala flöden av 30 mL/min, 15 mL/min och 5 mL/min.
Operativt, två stamlösningar utarbetades: (1) en lösning av diphenyldiazomethane i vattenfri etanol (0.02M) och (2) en lösning av p- nitrobenzoic syra (0,1 M). Båda lösningarna matades in i reaktorn (Feeds 1 & 2 i figur 9) 1,42 mL/min och 3.58 mL/min respektive. Redovisning för de initiala koncentrationerna av diphenyldiazomethane och p- nitrobenzoic och deras respektive flödet, var molar förhållandet av diphenyldiazomethane p- nitrobenzoic syra 1 till 10. Experimentellt, var det totala flödet cirka 5 mL/min vilket leder till en uppehållstid på 11 minuter. Alikvoter togs som en funktion av tiden och analyseras av GC-FID (gaskromatografi med flamjonisationsdetektor) och UV-Vis spektroskopi. GC-FID analyser användes för att mäta korrekt koncentrationsgraden av reagenser med interna standarder. Toluen används som intern standard (0,107 M) i den diphenyldiazomethane lösningen och Orto-xylen var närvarande i p- nitrobenzoic syra (0.072 M). UV-Vis analyserna mätas kvantitativt förloppet för reaktionen genom att övervaka försvinnandet av diphenyldiazomethane som en funktion av tiden (metoden var etablerad och beskrivs för batch reaktionen).
Resultaten visas i figur 10 visar uppnås att 95% avslutad inom 11 min uppehållstid. För att nå fullständig omvandling, kan uppehållstid vara utökade till 33 min eller mindre. Operativt, kan full konvertering erhållas med långsammare flöde (som visas) eller genom att öka uppehållstid (ytterligare mikrostrukturer/moduler) och/eller ökning av temperaturen. Bevis på konceptet visar dock att reaktionen framgångsrikt kan föras i flödet med 95% omvandling i 11 min.
Figur 1: Schematisk av kontinuerligt flöde mikrostrukturer. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 2: Blandning (vänster) och linjär (höger) mikrostrukturer. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 3: Reaktion av diphenyldiazomethane med en syra (X-H). Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 4: Reaktion av diphenyldiazomethane med p-nitrobenzoic syra i vattenfri etanol. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 5: Reaktion av diphenyldiazomethane (1eq) med etanol och p- nitrobenzoic syra (10 eq). Klicka här för att se en större version av denna siffra./ a >
Figur 6 : Absorbans som en funktion av våglängden för reaktionen av diphenyldiazomethane med p- nitrobenzoic syra. Maximal absorbans för diphenyldiazomethane är 525 nm. Varje rad representerar en spectra som tas vid olika tidpunkter (varje 1,5 min) från tid = 0. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 7 : pseudo första ordning reaktion (ln(Abs/Abs0) vs tid (min) som en funktion av tiden för reaktionen av diphenyldiazomethane och p- nitrobenzoic syra vid 21 ° C i etanol i batch. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 8 : Koncentrationen av diphenyldiazomethane som en funktion av tiden för reaktionen av diphenyldiazomethane och p- nitrobenzoic syra vid 21 ° C i etanol i batch. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 9: Schematisk av kontinuerligt flöde reaktorn. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 10 : Koncentrationen av diphenyldiazomethane som en funktion av tiden för reaktionen av diphenyldiazomethane och p- nitrobenzoic syra vid 21 ° C i etanol i flödet. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 11 : Reaktion av diazoketone, tert-butyl (S)-(4-diazo-3-oxo-1-phenylbutan-2-yl) karbamat. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Flöde kemi har fått mycket uppmärksamhet nyligen med ett genomsnitt på ca 1500 publikationer om ämnet årligen inom forskningsområden kemi (29%) och teknik (25%). Många framgångsrika processer har utförts i flödet. I många fall flödet kemi påvisades för att uppvisar överlägsen föreställningar att partiet för många applikationer såsom förberedelserna för farmaceutiskt aktiva ingredienser30,31, naturliga produkter32, och specialitet, högt värde kemikalier som högpresterande polymerer33,34,35,36. Vi lånefinansierade och rapporteras kontinuerligt flöde processer för att upprätta och reaktion av diazoketone37, Meerwein-Ponndorf-Verley minskning av keton och aldehyder alkoholer38 och metall-katalyseras Homo-Nazarov ringbildning39 . Särskilt intressant är exempel på förberedelse och reaktion av termiskt instabil och mycket reaktiva ättiksyraanhydrid i reaktionen av diazoketone, tert-butyl (S)-(4-diazo-3-oxo-1-phenylbutan-2-yl) karbamat (figur 11)37 , 40.
På grund av ökad temperaturkontroll och blandning, flöde tekniken visades vara överlägsen batchprocessen för följande kriterier: (i) genomförande av en billigare blandat ättiksyraanhydrid, (ii) användning av den relativt säkrare trimetyl silyldiazomethane än diazometan, (iii) temperaturen 4 ° C i flöde istället för-20 ° C i batch med konsekvent 100% avkastning, (iv) förkortad reaktionstid (10 min) och (v) betydande minskning av avfall-stream (atomic ekonomi).
Häri, som medföljer en blåkopia för framgångsrik överföring av diphenyldiazomethane p- nitrobenzoic sura reaktion från batch-läget kontinuerligt flöde. Vår blueprint betonar att det är viktigt att genomföra studier i batch-läge att upprätta korrekta reaktionshastigheten, reaktion profilen som en funktion av tid, och optimal koncentration och temperatur. Dessa parametrar är viktiga att beakta före överföring reaktion vid kontinuerligt flödesteknik. Konstruktionen av reaktorn beskrevs i detalj och var anpassat för att vara mottagliga när det gäller reaktion egenskaper. Slutligen var reaktionen framgångsrikt genomfördes i flödet och övervakas kvalitativt genom visuell observation (dvs förlust av färg). Kvantitativ bedömning av framstegen i reaktionen (t.ex. försvinnandet av diphenyldiazomethane) erhölls genom UV-Vis. Cirka 94% förbrukning uppnåddes med 11 minuters uppehållstid i flödet vid 21 ° C.
Begränsning och överväganden
Bildandet av fasta ämnen (dvs fällningar) under reaktionen är en viktig parameter när man överväger flöde processer. I de fall, man måste tänka på: (i) ändra protokollet i batch-läge för att upprätthålla enhetligheten i hela reaktionen (dvs föränderliga reagenser, lösningsmedel, temperatur, etc.) eller (ii) designa reaktorn till möjliggöra behandling av slam. Det andra alternativet kan vara lönsamt med optimering och skräddarsydda reaktorkonstruktioner. I praktiken, de två mest begränsande faktorer för flöde processer är a viskösa lösningar: förmågan att pumpa viskösa vätskor och resulterande trycket släppa är ofta oöverkomliga och (ii) använda heterogena (fast/flytande) utfodring strömmar. Det är svårt att konsekvent och effektivt pumpa fina suspensioner (till exempel i fall av heterogena katalysator). Ansamling av partiklar i reaktorn kan dessutom leda till blockering, och slutligen misslyckande.
Sammantaget flöde kemi har visat sig vara överlägsen (satsvisa processer) för syntetiska transformationer att (i) kräva exakt temperatur kontroll (dvs. Undvik het fläck, konkurrenskraftiga reaktion, etc.) (ii) innebär bildandet av mycket reaktiva eller instabila mellanprodukter, eller (iii) kräver förbättrad blandning med flera flytande faser t.ex. Den resulterande ökningen av produktkvalitet och reproducerbarhet (via förbättrad och exakt kontroll över processparametrarna) är effektfulla både ur miljösynpunkt och en finansiell synvinkel. Flödesteknik kan inte vara den universella lösningen men kan öppna nya vägar för kemisken pathways som inte ansågs lönsamt i batch (dvs alltför reaktiv eller alltför instabil intermediärer) samt ge processoptimering när det gäller energiförbrukning , atom ekonomi och nedströms-rening. Avslutningsvis, är det ett kraftfullt verktyg för att effektivt genomföra flera steg processer för högt värde extra kemikalier.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Ingen av författarna inom detta protokoll har någon konkurrerande ekonomiska intressen eller intressekonflikter.
Acknowledgments
Vi vill tacka Corning för gåvan av glas flöde reaktorn.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Thermometer | HB-USA/ Enviro-safe | Any other instrument scientific company provider works | |
| Benzophenone hydrazone | Sigma-Aldrich | Store at 2-8 °C, 96% purity | |
| Activated MnO2 | Fluka | ≥ 90% purity, harmful if inhaled or swallowed. Refer to MSDS for more safety precautions | |
| Dibasic KH2PO4 | Sigma-Aldrich | Serious eye damage, respiratory irritant. Refer to MSDS for more safety precautions | |
| Dichloromethane (DCM) | Alfa Aesar | ≥ 99.7% purity, argon packed | |
| Rotovap | Büchi | accessory parts include Welch self-cleaning dry vacuum model 2027, and Neuberger KNP dry ice trap | |
| Bump trap | Chemglass | Any other instrument scientific company provider works | |
| Neutral Silica Gel (50-200 mM) | Acros Organic/ Sorbent Technology | Respiratory irritant if inhaled, refer to MSDS for more safety precautions | |
| Inert Argon Gas | Airgas | Always ensure proper regulator is in place before using | |
| Medium Porosity Sintered Funnel Glass Filter | Sigma-Aldrich | Any other instrument scientific company provider works | |
| Aluminum Foil | Reynolds Wrap | Any other company works. Used to prevent photolytic damage towards DDM | |
| Para-NO2 benzoic acid | Sigma-Aldrich | Skin contact irritant, eye irritant, respiratory irritant. Refer to MSDS for more safety precautions | |
| Pure ethyl alcohol (200 proof) | Sigma-Aldrich | ≥ 99.5% purity, anhydrous. Highly flammable | |
| Toluene | Sigma-Aldrich | ≥ 99.8% purity, anhydrous. Skin permeator, flammable | |
| Ortho-xylene | Sigma-Aldrich | 99% purity, anhydrous. Toxic to organs and CNS. Adhere to specifications dictated within MSDS | |
| Diphenyl diazo methane | Produced in-house | Respiratory irritant, refer to MSDS for more safety precautions | |
| Corning reactor | Corning Proprietary | Manufactured in 2009. model number MR 09-083-1A | |
| Stop watch | Traceable Calibration Control Company | Any other company that provides monitoring with laboratory grade accredidation works | |
| Analytical balance | Denver Instruments | Model M-2201, or any analytical balance that has sub-milligram capabilities | |
| Dram vials | VWR | 2 dram, 4 dram, and 6 dram vials | |
| Micropipettes | Eppendorf | 2-20 μL and 100-1000 μL micropipettes work | |
| Glass pipettes | VWR | Any other instrument scientific company provider works | |
| GC-MS | Shimadzu GC | Software associated: GC Real Time Analysis | |
| GC vials | VWR | Any other providing company works | |
| Beakers | Pyrex | 500 mL beakers | |
| Syringe pumps | Sigma Aldrich | Teledyne Isco Model 500D | |
| Relief valve | Swagelok | Spring loaded relieve valve | |
| One-way valves | Nupro | 10 psi grade | |
| Two-way straight valves | HiP | 15,000 psi grade |
References
- Jimenez-Gonzalez, C., et al. Engineering Research Areas for Sustainable Manufacturing: A Perspective from Pharmaceutical and Fine Chemicals Manufacturers. Org Process Res Dev. 15 (4), 900-911 (2011).
- Constable, D. J. C., et al. Key green chemistry research areas - a perspective from pharmaceutical manufacturers. Green Chem. 9 (5), 411-420 (2007).
- Plutschack, M. B., Pieber, B., Gilmore, K., Seeberger, P. H. The Hitchhiker's Guide to Flow Chemistry. Chem Rev. , (2017).
- Dallinger, D., Kappe, C. O. Why flow means green - Evaluating the merits of continuous processing in the context of sustainability. Curr Opin Green Sustain Chem. 7, 6-12 (2017).
- Movsisyan, M., et al. Taming hazardous chemistry by continuous flow technology. Chem Soc Rev. 45 (18), 4892-4928 (2016).
- Hessel, V., Ley, S. V. Flow Chemistry in Europe. J Flow Chem. 6 (3), 135-135 (2016).
- Mascia, S., et al. End-to-End Continuous Manufacturing of Pharmaceuticals: Integrated Synthesis, Purification, and Final Dosage Formation. Angew Chem Int Edit. 52 (47), 12359-12363 (2013).
- Newman, S. G., Jensen, K. F. The role of flow in green chemistry and engineering. Green Chem. 15 (6), 1456-1472 (2013).
- Watts, P., Haswell, S. J. The application of micro reactors for organic synthesis. Chem Soc Rev. 34 (3), 235-246 (2005).
- Wiles, C., Watts, P. Continuous flow reactors: a perspective. Green Chem. 14 (1), 38-54 (2012).
- Roberge, D. M., et al. Microreactor technology and continuous processes in the fine chemical and pharmaceutical industry: Is the revolution underway. Org Process Res Dev. 12 (5), 905-910 (2008).
- Degennaro, L., Carlucci, C., De Angelis, S., Luisi, R. Flow Technology for Organometallic-Mediated Synthesis. J Flow Chem. 6 (3), 136-166 (2016).
- Roberts, J. D., Watanabe, W. The Kinetics and Mechanism of the Acid-Catalyzed Reaction of Diphenyldiazomethane with Ethyl Alcohol. J Am Chem Soc. 72 (11), 4869-4879 (1950).
- Roberts, J. D., Watanabe, W., Mcmahon, R. E. The Kinetics and Mechanism of the Reaction of Diphenyldiazomethane and Benzoic Acid in Ethanol. J Am Chem Soc. 73 (2), 760-765 (1951).
- Roberts, J. D., Watanabe, W., Mcmahon, R. E. The Kinetics and Mechanism of the Reaction of Diphenyldiazomethane with 2,4-Dinitrophenol in Ethanol. J Am Chem Soc. 73 (6), 2521-2523 (1951).
- Roberts, J. D., Regan, C. M. Kinetics and Some Hydrogen Isotope Effects of the Reaction of Diphenyldiazomethane with Acetic Acid in Ethanol. J Am Chem Soc. 74 (14), 3695-3696 (1952).
- Oferrall, R. A., Kwok, W. K., Miller, S. I. Medium Effects Isotope Rate Factors + Mechanism of Reaction of Diphenyldiazomethane with Carboxylic Acids in Solvents Ethanol + Toluene. J Am Chem Soc. 86 (24), 5553 (1964).
- Aldrich, S. Material Safety Data Sheet: Benzophenone Hydrazone. 4.2, Sigma-Aldrich Corporation. Saint Louis, Missouri. 3-6 (2014).
- Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. Material Safety Data Sheet: Manganese dioxide MSDS. , Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. Houston, Texas. (2005).
- Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. Material Safety Data Sheet: Potassium phosphate dibasic MSDS. , Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. Houston, Texas. 1-5 (2005).
- Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. Material Safety Data Sheet: Methylene Chloride MSDS. , Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. 3-5 (2005).
- Smith, L. I., Howard, K. Diphenyldiazomethane. Org. Synth. 3 (351), (1955).
- Capot Chemical Co. Material Safety Data Sheet, diphenyldiazomethane. 2017, (2010).
- Science Lab. Material Safety Data Sheet: P-nitrobenzoic acid MSDS. , Houston, Texas. 3-5 (2005).
- Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. Material Safety Data Sheet Ethyl Alcohol 200 proof MSDS. , Houston, Texas. (2005).
- Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. Material Safety Data Sheet Toluene MSDS. , Houston, Texas. 4-5 (2005).
- Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. Material Safety Data Sheet o-Xylene MSDS. , Houston, Texas. 3-5 (2005).
- Zheng, J., et al. Cross-Coupling between Difluorocarbene and Carbene-Derived Intermediates Generated from Diazocompounds for the Synthesis of gem-Difluoroolefins. Organic Letters. 17, 6150-6153 (2015).
- Reimlinger, H. 1,5-Dipolar cyclizations, I. Definition and contributions to the Imidazide/Tetrazole tautomerism. Chem. Ber. 103, 1900 (1970).
- Baumann, M., Garcia, A. M. R., Baxendale, I. R. Flow synthesis of ethyl isocyanoacetate enabling the telescoped synthesis of 1,2,4-triazoles and pyrrolo-[1,2-c] pyrimidines. Org Biomol Chem. 13 (14), 4231-4239 (2015).
- Baumann, M., Baxendale, I. R. The synthesis of active pharmaceutical ingredients (APIs) using continuous flow chemistry. Beilstein J Org Chem. 11, 1194-1219 (2015).
- Pastre, J. C., Browne, D. L., Ley, S. V. Flow chemistry syntheses of natural products. Chem Soc Rev. 42 (23), 8849-8869 (2013).
- Pirotte, G., et al. Continuous Flow Polymer Synthesis toward Reproducible Large-Scale Production for Efficient Bulk Heterojunction Organic Solar Cells. Chemsuschem. 8 (19), 3228-3233 (2015).
- Kumar, A., et al. Continuous-Flow Synthesis of Regioregular Poly(3-Hexylthiophene): Ultrafast Polymerization with High Throughput and Low Polydispersity Index. J Flow Chem. 4 (4), 206-210 (2014).
- Helgesen, M., et al. Making Ends Meet: Flow Synthesis as the Answer to Reproducible High-Performance Conjugated Polymers on the Scale that Roll-to-Roll Processing Demands. Adv Energy Mater. 5 (9), 1401996 (2015).
- Grenier, F., et al. Electroactive and Photoactive Poly[lsoindigo-alt-EDOT] Synthesized Using Direct (Hetero)Arylation Polymerization in Batch and in Continuous Flow. Chem Mater. 27 (6), 2137-2143 (2015).
- Pollet, P., et al. Production of (S)-1-Benzyl-3-diazo-2-oxopropylcarbamic Acid tert-Butyl Ester, a Diazoketone Pharmaceutical Intermediate, Employing a Small Scale Continuous Reactor. Ind Eng Chem Res. 48 (15), 7032-7036 (2009).
- Flack, K., et al. Al(OtBu)(3) as an Effective Catalyst for the Enhancement of Meerwein-Ponndorf-Verley (MPV) Reductions. Org Process Res Dev. 16 (3), 1301-1306 (2012).
- Aponte-Guzman, J., et al. A Tandem, Bicatalytic Continuous Flow Cyclopropanation-Homo-Nazarov-Type Cyclization. Ind Eng Chem Res. 54 (39), 9550-9558 (2015).
- Liotta, C. L., et al. Synthetic Transformations Employing Continuous Flow. ACS- Fall 2013.Synthetic Transformations Employing Continuous Flow. , (2013).
