Summary
Die Herstellungsverfahren für feine die Elektroden (Lücke und Breite: 20 µm) an der Spitze einer Injektionsnadel (Durchmesser: 720 µm) zeigt sich mit einem Spray Beschichtung und Weichfolie Fotomaske Photolithographie dabei.
Abstract
Haben wir eingeführt, ein Herstellungsverfahren für elektrische Impedanz Spektroskopie (EIS) - auf - ein-Nadel (EoN: EIS-am-Nadel), Zielgeweben im Körper zu finden, durch die Messung und Analyse der Unterschiede in der elektrischen Impedanz zwischen ungleichen Biotissues. Dieses Papier beschreibt die Herstellung feiner die Elektroden (IDEs) an der Spitze einer Injektionsnadel mit Fotolack Spray Beschichtung und Weichfolie Fotomaske Photolithographie dabei. Ein Polyethylen Polyethylenterephthalat (PET) Schrumpfschlauch (HST) mit einer Wandstärke von 25 µm wird als die Isolierung und Passivierung Schicht eingesetzt. Die PET-HST zeigt eine höhere mechanische Festigkeit im Vergleich zu poly(p-xylylene) Polymere, die als Dielektrikum Beschichtungsmaterial verbreitet. Darüber hinaus zeigt die HST gute chemische Beständigkeit gegen die meisten Säuren und Basen, was vorteilhaft für die Begrenzung der chemische Schäden an die EoN ist. Die Verwendung von der EoN ist besonders bevorzugt für die Charakterisierung von Chemikalien/Biomaterialien oder Herstellung, die Verwendung von sauren/Basic Chemikalien. Die fabrizierten Lücke und Breite der IDES sind so klein wie 20 µm und die allgemeine Breite und Länge der IDES sind 400 µm und 860 µm. Die Herstellung Marge von der Spitze der Injektionsnadel (Abstand zwischen der Spitze der Injektionsnadel und Ausgangspunkt der IDES) ist so klein wie 680 µm, was darauf hindeutet, dass unnötig übermäßige Eindringen in Biotissues vermieden werden, während die elektrische Impedanz-Messung. Die EoN hat ein hohes Potenzial für die klinische Anwendung, wie z. B. für Schilddrüse Biopsien und Anästhesie-Drug-Delivery in einem spinalen Raum. Weiter, auch in der Chirurgie, die beinhaltet die partielle Resektion von Tumoren, die EoN kann eingesetzt werden, um zu bewahren als viel normales Gewebe wie möglich durch den Nachweis der chirurgischen Marge (normales Gewebe, das mit der chirurgische Exzision eines Tumors entfernt wird) zwischen der normalen und Läsion Gewebe.
Introduction
Injektionsnadeln sind weit verbreitet in Krankenhäusern für Biopsien und Drug-Delivery eingesetzt, weil sie billig und einfach zu bedienen sind. Sie haben auch ausgezeichnete mechanische Eigenschaften trotz ihres dünnen Durchmessers und eine scharfkantige Struktur geeignet für Invasion. Während einer Biopsie sind die Zielgeweben in der hohlen Injektionsnadel mit Ultraschall Anleitung1abgetastet. Obwohl Ultraschall frei von Strahlung, sicher für Föten und schwangeren Frauen ist und Echtzeit-Bildgebung bietet, es ist schwierig, die Organe zu sehen, die tief in den Körper, vor allem bei adipösen Patienten weil Ultraschallwellen Luft eindringen können oder Fettgewebe2. Darüber hinaus kann kein Chirurg Tiefeninformationen aus der zweidimensionalen Sonographie, die herkömmlich, in den meisten Krankenhäusern verwendet wird, wodurch die Notwendigkeit für mehrere Biopsien wenn Ärzte Geschick fehlt erwerben oder zu erleben. Bei der Medikamentenabgabe für Spinalanästhesie feststellen Ärzte, dass die Nadel den spinalen Raum erreicht hat, wenn der Liquor cerebrospinalis (CSF) rückwärts in die Spritze fließt, während sorgfältig einsetzen der Nadel in den Rücken des Patienten. Nach der Bestätigung des Rückfluss von CSF, ist die Wirbelsäule Platz3das Anästhesie-Medikament injiziert. Allerdings riskieren Ärzte eindringen oder Abschneiden von Nervenfasern im Bereich der Wirbelsäule verursacht starken Schmerzen, Patienten und sogar Paraplegie4,5. Dieses Verfahren erfordert daher auch einen geschickten Arzt. Eine Lösung zu überwinden und die genannten Schwierigkeiten zu mildern ist die Injektionsnadel eine Navigationsfunktion hinzu, so dass objektiver Informationen über die Nadelposition bereitgestellt werden kann. Dies würde einen Arzt ohne weiteres eine Biopsie, Drug-Delivery und sogar eine Operation durchzuführen, ohne unter Berufung auf ihre empirische Urteil nur helfen.
Um elektrisch lokalisieren die Zielgeweben im Körper, eine Injektionsnadel unter Einbeziehung einer elektrische Impedanz Spektroskopie wurde (EIS) Sensor als EIS-am-a-Nadel (EoN)6eingeführt. Der EIS-Sensor ist derzeit auf dem Gebiet der biomedizinischen Technik für Anwendungen wie DNA-Detektion7,8,9, Bakterien/Viren Erkennung10,11,12 genutzt. , und Analyse am Gewebe bzw. Zellen13,14,15,16,17,18,19,20 , 21 , 22. die EoN können unterschiedliche Materialien in einem Frequenzbereich, die aufgrund ihrer elektrischen Leitfähigkeit und der Permittivität unterscheiden. Die Fähigkeit, Diskriminierung der EoN wurde für verschiedene Konzentrationen von Phosphat gepufferte Kochsalzlösung (PBS)23, Schweine Fett/Muskel Gewebe6,23und sogar menschliche Normal/Nierenkrebs Gewebe24 überprüft. ,25. Diese Fähigkeit der EON wird voraussichtlich deutlich erhöhen die Genauigkeit der Biopsie durch Auffinden der Zielgewebe basierend auf die Unterschiede der elektrischen Impedanz zwischen den Zielgeweben Läsion und die benachbarten normalen Gewebe. In ähnlicher Weise untersucht Unterschiede in der elektrischen Impedanz zwischen der Injektion von Drogen Raum (spinal oder epidural Raum) und umgebende Gewebe kann helfen Ärzten eine Narkose Droge am genauen Zielort zu liefern. Darüber hinaus kann die EoN genutzt werden, um elektrisch stimulieren den Gehirn/Muskel eine optimale operative Marge während Operationen zu bestimmen, bei denen die partielle Resektion eines Tumors, z. B. partielle Nephrektomie, als viel normales Gewebe als zu erhalten möglich.
Eine der größten Herausforderungen bei der Realisierung der EoN ist die Herstellung von Elektroden auf der gekrümmten Oberfläche einer Injektionsnadel mit einem kleinen Radius der Krümmung. Direkten Metall Musterung mit einem konventionellen Fotolithografie-Verfahren gilt als ungeeignet für die Herstellung von Mikro-Größe Elektroden auf einem gekrümmten Substrat mit einem Durchmesser von mehreren Millimetern oder weniger. So weit, verschiedene Methoden, einschließlich der winkeltreue Drucken26, flexible Trocknen Film Photoresist27, mikrofluidischen Methode28, Nanoimprint Lithographie29und Substrat-rotierenden Lithographie30, wurden eingeführt, um Metall/Polymer-Muster auf einer gekrümmten Oberfläche herzustellen. Allerdings gibt es noch Einschränkungen aufgrund der EoN-Anforderungen, wie z. B. das gewünschte Substrat mit einem Durchmesser von weniger als 1 mm, total Elektrodenlänge von 20 mm oder mehr, Breite und Abstand der Elektroden in zehn Mikrometer und hohe Stückzahlen bis hin.
In der vorliegenden Studie wird direkte Metall Musterung durch den Einsatz von Fotolack Spray Beschichtung und einer flexiblen Folie Fotomaske vorgeschlagen, Kleinstunternehmen Elektroden auf der gekrümmten Oberfläche einer Injektionsnadel zu realisieren. Der Durchmesser der Nadel ist so klein wie 720 µm (22-Spur), die häufig für Biopsien und Drug-Delivery in Krankenhäusern verwendet wird. Die Produktionsausbeute des vorgeschlagenen Herstellungsverfahren ist auch ausgewertet, um festzustellen, die Machbarkeit der Bulk-Produktion zu einem erschwinglichen Preis.
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Protocol
(1) elektrische Isolierung der Injektionsnadel
Hinweis: Eine transparente Schrumpfschlauch (HST) ist für die elektrische Isolierung von einer Injektionsnadel eingesetzt, die 720 µm im Durchmesser und 32 mm in der Länge ist. Die HST setzt sich aus Polyethylenterephthalat (PET), welche zeigt gute chemische Beständigkeit gegen die meisten Säuren und Basen, ausgezeichnete mechanische Festigkeit und Biokompatibilität. Die anfänglichen inneren Durchmesser und Wandstärke von der HST sind 840 µm und 25 µm. Der Durchmesser der HST tendenziell um mehr als 50 % bei einer Temperatur von 100 ° C, mit noch größeren Reduktion bei höheren Temperaturen verringert werden bis zu 190 ° C. Beachten Sie, dass PET HST eine duroplastische Material, das die Eigenschaft immer dauerhaft hart und steif ist wenn geheilt hat. Die Größe der Injektionsnadel und Schrumpfschlauch kann je nach Zweck der Forschung und Anwendungen angepasst werden. Der gesamte Fertigungsprozess wird grafisch in Abbildung 1zusammengefasst.
- Schneiden Sie die HST auf eine Länge von 3 cm. Stellen Sie die Länge des Rohres abhängig von der Eindringtiefe der Injektionsnadel.
- Legen Sie die Injektionsnadel in den Schnitt HST.
- Verkleinern Sie das Rohr mit einer Heißluftpistole bei einer Temperatur von 150 ° C, das festgelegt wird, um unerwünschte zusätzliche Kontraktion zu verhindern, wenn Dehydratisierung bei 105 ° C im Reinigungsprozess (in Schritt 1.6) durchgeführt wird.
- Trennen Sie die Injektionsnadel von ihrem Drehkreuz.
- Reinigen Sie die Injektionsnadel isoliert durch die HST deionisiertes (DI) Wasserbad (20 ° C) mit Agitation mit Ultraschall bei 30 kHz und 350 W Leistung.
- Entwässern Sie die Injektionsnadel durch die HST auf einer Herdplatte bei 105 ° C für 10 min isoliert.
2. Au Ablagerung mit Sputtern
Hinweis: In dieser Studie Sputterprozess, die verfügbar ist dient zur Einzahlung einer Au Schicht für Elektroden, obwohl ein Elektronenstrahl-Verdampfung eine alternative Methode sein kann. Es wurde bestätigt, dass die Temperaturerhöhung induziert in der Sputterprozess selten zusätzliche Schrumpfung der HST verursacht. Allerdings könnte ein Prozess, der für mehr als ein paar Minuten weiter die HST oberhalb der ersten Schrumpfung Temperatur erhitzen. Dies kann weitere Schrumpfung des HST, führen, was zu einem Anstieg in der Fertigung-Marge von der Spitze.
- Ordnen Sie die gereinigten Injektionsnadeln isoliert durch die HST nebeneinander auf einem Objektträger mit doppelseitigem Klebeband für Cr/Au Ablagerung.
-
Mit Sputter Ausrüstung, Cr/Au zahlen Sie auf den gereinigten hypodermatische Nadeln durch die HST isoliert ein.
Hinweis: In diesem Fall waren die dicken von Cr und Au 10 nm und 100 nm, bzw. (Cr diente für die Adhäsion Schicht zwischen den HST und der Au-Schicht).- Arrangieren Sie so viele Nadeln wie möglich, um Produktion Kosten und Produktion zu verkürzen. Der Sputter Nutzungsbedingungen unter Einzahlung 10 nm Cr und 100 nm Au.
- Für Cr-Sputtern, set Cr Ziel Durchmesser: 4 Zoll, HF-Leistung: 300 W, Argon-Druck: 5 mTorr und Shutter öffnen: 20 s (10 nm).
- Für Sputter-Au, Au Ziel Durchmesser zu verwenden: 4 Zoll, DC-Netzteil: 300 W, Argon-Druck: 10 mTorr und Shutter öffnen: 80 s (100 nm).
(3) Spray Beschichtung
Hinweis: Ein dünnflüssiges (14 cp) Fotolack dient im Lackierprozess Spray, um Spray-Effizienz zu steigern. Der Fotolack kann leicht auf die Nadel Au gesputtert beschichtet werden, nur, wenn die Nadel erwärmt wird.
- Beheben eines Au gesputtert Injektionsnadeln auf einem Objektträger mit doppelseitigem Klebeband.
- Legen Sie die Folie Glas auf ein Futter der Spray Coater, die bei 100 ° c erwärmt wird Warten Sie die Nadel ausreichend erhitzt wird 2 – 3 min..
- Sprühen Sie den Fotolack auf Au gesputtert Nadel während der Heizung der Nadel bei 100 ° C. Führen Sie den Spritzen Prozess mit den folgenden Bedingungen. Eingestellten Düsendurchmesser: 400 µm, Düse Bewegungsgeschwindigkeit: 70 mm/s, Spritzdruck: 500 kPa und Abstand zwischen Chuck und Düse: 13,5 cm.
- Nach Spritzen beendet ist, verlassen Sie die Objektträger auf dem Futter bei 100 ° C für 3 min um eine weiche Backen durchzuführen.
- Überprüfen Sie das Ergebnis mit einem Mikroskop-set, 100 X Vergrößerung um festzustellen, ob der Fotolack auf der Au gesputtert Nadel gleichmäßig beschichtet ist.
4. UV-Exposition und Entwicklung
Hinweis: im Allgemeinen ist vor UV-Exposition, eine flexiblen Folie Fotomaske eine flache Sichtscheibe entfernen den Luftspalt zwischen der Fotomaske und der Probe UV-Licht ausgesetzt werden beigefügt. Jedoch wird in dieser Studie der Fotomaske ohne flache Sichtscheibe zur direkten Metall-Strukturierung auf der gekrümmten Oberfläche der Injektionsnadel zu realisieren. Die Fotomaske kann gebogen erklaerte entlang der Kurve der Injektionsnadel, die beste Auflösung machbar mit den Kontakt-Aligner-Strukturierung zu erreichen. Die Biegung ermöglicht die flexible Photomaske, die Kontaktfläche zwischen der Fotomaske und der gekrümmten Oberfläche der Injektionsnadel so groß wie möglich zu halten. Unter einem nassen Ätzverfahren (kein Lift-off-Prozess) für Metall Musterung zu berücksichtigen, ist die Verwendung von einem positiven Photoresist vorteilhafter als die Verwendung von einer negativen Fotolack. Und zwar deshalb, weil das gesamte Gebiet mit Ausnahme der Muster transparent ist, wodurch ein weites Sichtfeld um das Muster mit der Mitte der Nadel leicht auszurichten.
-
Zur Minimierung von Keil Fehler heben Sie langsam eine frei bewegliche Stichprobe Halteblech, bis es vollständig das feste Fotomaske Halteblech Kontakte. Befestigen Sie die Stichprobe Halteblech mit einem pneumatischen Pumpe.
- Führen Sie diesen Vorgang, um möglicherweise zu vermeiden unerwünschte Muster, gebildet durch die Streuung von UV-Licht im Luftspalt und durch die unvollständige Kontakt zwischen der Probe und der Fotomaske verursacht werden können.
Hinweis: Darüber hinaus gewährleistet die Minimierung der Keil Fehler, dass die Injektionsnadel Fotolack beschichtete nicht bewegt wenn es Kontakt mit eine Film-Fotomaske Ausrichtung als nächstes, obwohl die Kontaktfläche der Injektionsnadel eine Runde Form hat.
- Führen Sie diesen Vorgang, um möglicherweise zu vermeiden unerwünschte Muster, gebildet durch die Streuung von UV-Licht im Luftspalt und durch die unvollständige Kontakt zwischen der Probe und der Fotomaske verursacht werden können.
- Die Stichprobe Halteblech der Aligner Fotolack beschichtete Injektionsnadel aufsetzen.
-
Richten Sie das projizierte Bild der Fotolack beschichtete Injektionsnadel mit das Ausrichtungsmuster Film Fotomaske.
Hinweis: In diesem Fall wurde das Ausrichtungsmuster Film Fotomaske als zwei parallele Linien in einer Entfernung von 800 µm, unter Berücksichtigung der Dicke des HST und beschichtete Fotolack entwickelt.- Richten Sie zwei Grenzlinien des projizierten Bildes mit zwei parallele Ausrichtung der Fotomaske (Abbildung 1e); Somit kann der Fotolack beschichtete hypodermatische Nadel in der Mitte von zwei parallele Ausrichtung Zeilen ein Ausrichtungsfehler von 10 µm oder weniger positioniert werden.
- Überwachen den Alignment-Prozess in Echtzeit über dem Monitor angeschlossen – Coupled Ladegerät (CCD) Kamera und Mikroskop.
- Bringen Sie den Fotolack beschichtete Injektionsnadel in Kontakt mit den festen flexible Fotomaske durch die Nadel in Richtung der Fotomaske langsam anheben.
- Führen Sie UV-Exposition für 30 s (UV-Intensität: 15 mJ/cm2) und folgen Sie dieser durch den Entwicklungsprozess für 3 min.
- Spülen Sie die Entwickler aus der Probe mit VE-Wasser.
- Überprüfen Sie das Ergebnis durch ein Mikroskop auf 200 X Vergrößerung festlegen, um festzustellen, ob der Fotolack eindeutig auf der Au gesputtert Injektionsnadel gemustert ist. Wenn die ausgesetzten Photoresist nicht perfekt nach dem Entwicklungsprozess entfernt wird, wiederholen Sie den Entwicklungsprozess in Intervallen von 30 s.
(5) Cr/Au nass Radierung
Achtung: Vermeiden Sie Haut/Augen Kontakt mit der Cr und Au nassen Ätzmittel.
- Benutzen Sie eine Pinzette, um die Probe (Fotolack-gemusterten Injektionsnadel) fest auf den Objektträger zu lösen.
- Tauchen Sie die Probe in der Au nassen Ätzmittel für 1 min.
- Spülen Sie die Au-Ätzmittel aus der Probe mit VE-Wasser.
- Überprüfen Sie das Ergebnis durch ein Mikroskop-set, 200 X Vergrößerung. Wenn das Gold sein noch Reste entfernt, wiederholen Sie den nassen Ätzverfahren in Intervallen von 10 s. Überlange Nassätzen Zeit macht die Elektrode (IDE) dünner.
- Tauchen Sie die Probe in der Cr-Ätzmittel für 30 s.
- Spülen Sie die Cr-Ätzmittel aus der Probe mit VE-Wasser.
6. Beseitigung der restliche Fotolack und Passivierung
- Die Probe (Metall-gemusterten Injektionsnadel) in einer Aceton-Lösung für 1 min eintauchen.
- Die Probe mit VE-Wasser spülen und auf einer heißen Platte bei 105 ° C für 10 min zu entwässern.
- Für elektrische Passivierung der Anschlussleitungen, den Schrumpfschlauch schneiden, so dass es ca. 2-3 mm länger als die Elektrode (20 mm, die maximale Tiefe eindringen) ist wie in Abbildung 2gezeigt, da die Länge der HST reduziert wird, nachdem die HST schrumpft.
- Erhöhen Sie nach der Positionierung der HST so weit wie möglich vom Ende der IDE die Temperatur von der HST mit einer Heißluftpistole bei 150 ° C, die Nadel fest passiviert.
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Representative Results
Die Elektroden (IDEs), wie in Abbildung 2gezeigt, führen zu einer größeren Sensor Nutzfläche auf einer begrenzten Fläche im Vergleich zu anderen Formen der Elektroden. Die Gesamtlänge der IDEs soll 860 µm zu erkennen und analysieren die Impedanz-Änderungen bei weniger als 1 mm Abständen in die Biotissues, die eine hohe Genauigkeit der Ortung in Biopsie und Drug Delivery Verfahren zur Verfügung stellt. Die Gesamtbreite der IDEs ist 400 µm, was eine geometrisch möglich Dimension auf der gekrümmten Oberfläche der Injektionsnadel ist, wenn die vorgeschlagene Photolithographie-Prozess verwendet. Die Lücke und die Breite der IDES sind so klein wie 20 µm, in der Nähe die Mindestabmessungen von einer handelsüblichen Film Fotomaske. Die maximale Eindringtiefe von EoN in Biotissues soll 20 mm, werden unter Berücksichtigung der Schilddrüse/Prostata-Biopsien und Spinalanästhesie. Die Gesamtlänge der EON kann je nach Anwendung angepasst werden.
Wie in Abbildung 3dargestellt, die Iden sind erfolgreich hergestellt an der Spitze der hypodermatischen Nadel mit einem Durchmesser von 720 µm. Überdosierung während UV-Lithographie war erforderlich, um für die UV-Dosis Ungleichgewicht infolge der unvollkommenen Kontakt zwischen der äußeren kompensieren Teil der Fotomaske und der gekrümmten Oberfläche der Injektionsnadel. Dies erhöht die Lücke und verringern Sie die Breite des IDEs im Falle einer positiven Photoresist. Um die negativen Auswirkungen der Maßänderungen zu beheben, die Breite und die Lücke absichtlich sollen 25 µm und 15 µm auf der Fotomaske betragen. Dabei können die Breite und den Abstand von den Iden erfolgreich um 20 µm werden durch Optimierung der UV-Exposition-Zeit hergestellt werden. Die Herstellung Marge von der Spitze der Injektionsnadel ist so klein wie 680 µm, wodurch unnötig übermäßige Eindringen in Biotissues während der elektrischen Impedanzmessung vermieden wird. Eine PET-HST wurde die elektrische Isolierung Schicht für die IDEs und die Anschlussleitungen sowie auch der elektrischen Passivierungsschicht für die Anschlussleitungen eingesetzt. Die HST-Features niedrige elektrische Leitfähigkeit/Permittivität, dauerhafte mechanische Eigenschaften im Vergleich zu einem poly(p-xylylene) Polymer Beschichtung, chemische Beständigkeit gegen die meisten Säuren und Basen und Biokompatibilität.
Aus der Sicht der mechanische Haltbarkeit, Geräteausfall (zum Beispiel die Dämmschicht, Passivierungsschicht und/oder Elektroden abziehen) wurde nicht beobachtet, auch nach Eindringen in Biotissues mehr als 100-Mal, während ein poly(p-xylylene) Polymer mit einer Mauer haben Dicke von 1,5 µm nicht ertragen Penetration in porcinen Gewebe mehr als 20 Mal. Dies bedeutet, dass die PET-HST starken Adhäsion mit dem gesputterten Elektroden sowie die hohe Haltbarkeit für klinische Studien zeigten. Darüber hinaus zeigt die HST gute chemische Beständigkeit, die meisten Säuren und Basen, die ermöglicht die EoN, die elektrischen Eigenschaften von verschiedenen Arten von Chemikalien oder Biomaterialien zu erkennen und hält die HST dauerhaft während der elektrochemischen Abscheidung von Au-Elektroden mit saure Lösung (H2SO4). In der elektrochemischen Abscheidung häufig die Au Elektrodenschicht wächst in Fraktale Strukturen, wodurch die effektive Fläche der Messelektroden erheblich auf der begrenzten Fläche der Nadel, um eine höhere Empfindlichkeit zu erreichen.
Um die Diskriminierung Fähigkeit der EoN und seine tiefe Profilierung Fähigkeit in Biotissue, verschiedenen Konzentration, die Ebenen der PBS und vier Schichten porcinen Gewebe beschäftigt waren, bzw.23zu bewerten. Der Impedanz-Analyzer wurde an die EoN und einen Laptop angeschlossen, wie in Abbildung 4dargestellt. Um Tiefe Profilierung in der vier-lagiger porcinen Gewebe durchzuführen, wurde die EoN an den Höhe-Controller mit einer Auflösung von 10 µm fixiert. Die verschiedenen Konzentrationen von PBS waren bereit, als 1 X 0,5 x 0,25 x 0,125 x und 0.0625 x seriell 1 X PBS mit VE-Wasser verdünnen. Die Längen der IDEs und Verbindung in das Experiment verwendet betrug 300 µm bzw. 28 mm. Wie in Abbildung 5agezeigt, konnte die EoN erfolgreich verschiedene Konzentrationen von PBS diskriminieren. Weil 1 X PBS seriell mit VE-Wasser verdünnt wurde, verringerte sich die elektrische Leitfähigkeit des verdünnten PBS wegen der sehr kleine Leitfähigkeit von VE-Wasser. Damit erhöht sich das Ausmaß der Impedanz als die Konzentration von PBS verringert. Basierend auf die Diskriminierung Fähigkeit, EoN, die Tiefe Profilierung des vier-lagiger porcinen Gewebes mit der Frequenz von 1 MHz erfolgte als die optimale Frequenz in der bisherigen Forschung beschlossen wurde. Die EoN wurde in vier Schichten porcinen Gewebe in Schritten von 1 mm eingesetzt. Wie in Abbildung 5 bgezeigt, war das Ausmaß der Impedanz gemessen vom Fettgewebe deutlich von Muskelgewebe, dem zufolge die Eindringtiefe der EON diskriminiert.
Abbildung 1: Schematische insgesamt EIS-am-a-Nadel (EoN) Fertigungsprozess. (A) Vorbereitung der Injektionsnadel, (B) elektrische Isolierung der Injektionsnadel mit Hitze schrumpfen Rohr (HST, Wandstärke: 25 µm), (C) Cr/Au Abscheidung mittels Sputtern oder Verdampfer, (D) Spray Beschichtung von Photoresist (positive Typ), (E) Alignment-Prozess der Film Photomaske und Fotolack beschichtete Injektionsnadel gefolgt von UV-Exposition. Der Film Fotomaske enthält Muster die Elektroden (IDEs) und Ausrichtung (F) Entwicklungsprozess, (G) Cr/Au nass Radierung, (H) Entfernung der restliche Fotolack mit Aceton und (I) Passivierung auf Anschlussleitungen mit HST. Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.
Abbildung 2: detaillierte strukturelle schematische Darstellung der EoN. Die Form der Messelektroden wurde entwickelt, um feine die Elektroden zu eine größeren Fernerkundung Nutzfläche auf begrenzt die Injektionsnadel zu sichern sein. Eine PET-Schrumpfschlauch (HST) diente als die galvanische Schicht für die Elektroden (IDEs) und die Anschlussleitungen, und diente auch als die elektrische Passivierungsschicht für die Anschlussleitungen. Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.
Abbildung 3: mikroskopische Aufnahmen erfolgreich hergestellt EON. Die Breite und Abstand von den Iden sind so niedrig wie 20 µm. Die Länge und Breite der die Elektroden (IDEs) sind 860 µm bzw. 400 µm. Die Fertigung von der Spitze ist so klein wie 680 µm. Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.
Abbildung 4: Bilder vom Versuchsaufbau. Um die Diskriminierung Fähigkeit der EoN und seine tiefe Profilierung Fähigkeit in der Biotissue zu bewerten, wurden verschiedene Konzentrationen von PBS und vier Schichten porcinen Gewebe bzw. eingesetzt. Um Tiefe Profilierung in der vier-lagiger porcinen Gewebe durchzuführen, wurde die EoN auf der Höhe-Controller mit einer Auflösung von 10 µm fixiert. Die verschiedenen Konzentrationen von PBS waren bereit, als 1 X 0,5 x 0,25 x 0,125 x und 0.0625 x seriell 1 X PBS mit entionisiertem Wasser (DI) verdünnen. (ein) Gesamtaufbau, (b), EoN, eingebettet in die PBS und (c) 4-lagiger porcinen Gewebe. Diese Zahl wurde aus der zuvor veröffentlichten Studie23geändert. Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.
Abbildung 5: Versuchsergebnisse mit PBS und vier Schichten porcinen Gewebe. Bewertung der Diskriminierung Fähigkeit von EoN mit (einem) verschiedene Konzentrationen von PBS und (b) vier-lagiger porcinen Gewebe. Weil 1 X PBS seriell mit VE-Wasser verdünnt wurde, verringerte sich die elektrische Leitfähigkeit des verdünnten PBS mit erhöhten Verdünnung wegen der niedrigen Leitfähigkeit von VE-Wasser. Damit erhöht sich das Ausmaß der Impedanz als die Konzentration von PBS verringert. Die Tiefe Profilierung des porcinen Gewebes erfolgte auf der Frequenz von 1 MHz, bestimmt die optimale Frequenz in unseren vorherigen Studie23sein. Das Ausmaß der Impedanz von Fettgewebe gemessen wurde deutlich von derjenigen Muskelgewebe nach der Eindringtiefe der EoN diskriminiert. F1, F2, M1 und M2 stehen für fat1, fat2, muscle1 und muscle2 in Abbildung 4 (c), bzw. dargestellt. Diese Zahl wurde aus der zuvor veröffentlichten Studie23geändert. Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.
Abbildung 6: Schematische von einer Lochmaske, Metall-Elektroden für Massenproduktion zu hinterlegen. Die Lochmaske kann mit einem 3D-Drucker mit feinen Auflösung erfolgen. Die Lochmaske kann körperlich Bereich blockieren, wo Metallabscheidung während einer physikalischen Abscheidung wie Sputtern und/oder Verdunstung unerwünscht ist. Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.
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Discussion
Wir bewiesen, dass Photolithographie mit Spritzen und einer Fotomaske Film ist ein gangbarer Weg, feine IDEs auf der gekrümmten Oberfläche einer Injektionsnadel mit kleinem Durchmesser von weniger als 1 mm zu fabrizieren. Die Breite und den Abstand von den Iden sind so niedrig wie 20 µm und die Fertigung Marge von der Spitze ist so klein wie 680 µm. Im Rahmen des Protokolls ist der Alignment-Prozess, z. B. Keil Fehler entfernen, ein entscheidender Schritt. Die Produktionsausbeute lag über 90 Prozent, wenn die EoN individuell durch eine rigorose Alignment-Prozess gefertigt wurde. Dies bedeutet, dass die vorgeschlagenen Herstellungsverfahren hat das Potenzial für Bulk-Produktion zu einem erschwinglichen Preis entwickelt werden.
Die Fähigkeit, Diskriminierung der EoN wurde zuvor für PBS, Schweine Fett/Muskel Gewebe und sogar menschliche renal Gewebe6,23,24überprüft. Eine klinische Anwendung ist für die Chirurgie, die die partielle Resektion von Tumoren, als viel normales Gewebe wie möglich zu bewahren, indem er erkennt die operative Marge zwischen der normalen und der Läsion Gewebe25beinhaltet. Darüber hinaus dürfte die EoN in anderen klinischen Anwendungen wie Schilddrüse/Prostata-Biopsien und Anästhesie-Drug-Delivery in einem spinalen Raum genutzt werden.
Obwohl die Breite und Abstand von den Iden hergestellt wurden, um 20 µm in der vorliegenden Studie werden, können sie bis 10 µm reduziert werden, sobald die Auflösung der druckbaren Film Photomasks erhöht. Eine weitere Möglichkeit, die Abmessungen des Spaltes und Breite von den Iden zu reduzieren ist es, kleinere Muster einer Chrom-Maske auf einer flexiblen Folie Fotolithografie-Verfahren übertragen. Unterdessen kann die Wandstärke der HST von 25 µm auf eine kleinere Größe reduziert werden, die im Handel erhältlich ist. Ein kleiner HST mit einer Wandstärke von 6 µm wurde experimentell verifiziert, für elektrische Isolierung und die Passivierungsschicht, die mit den gleichen Fertigungsprozess verwendet werden. Dies erleichtert Einfügung Experimente in tierischen Geweben und sogar verringern die Schmerzen des Patienten im klinischen Einsatz.
Die Herstellungsverfahren der Fotolithografie-Verfahren kann durch die Anordnung viele Kanülen zusammen und durch die Gestaltung einer Fotomaske Array für Bulk-Produktion mit einem hohen Ertrag zu einem erschwinglichen Preis entwickelt werden. Ein weiterer gangbarer Weg für Massenproduktion ist, verwenden Sie ein Array von Schatten Maske Formen von einem 3D Drucker mit hoher Auflösung gemacht, wie in Abbildung 6dargestellt. Die Lochmaske kann körperlich Bereich blockieren, wo Metallabscheidung während einer physikalischen Abscheidung wie Sputtern und/oder Verdunstung unerwünscht ist. CR/Au hinterlegt auf der Lochmaske können ohne weiteres mit Cr/Au nassen Ätzmittel für die Wiederverwendung der Schattenmaske entfernt werden. Die erwarteten Einschränkungen zu richten sind wie folgt: (1) ein 3D Drucker mit hoher Auflösung erforderlich ist, (2) die Materialien für den 3D Drucker sollte chemisch resistent gegenüber der Cr/Au nassen Ätzmittel für die Wiederverwendung der Lochmaske, und (3) die Materialien für das 3D Drucken Er sollte bei Temperaturen oberhalb 150 ° C verformt sich nicht, die während der Sputterprozess induziert werden kann. Die nächste Plan der vorliegenden Studie ist, die Masse Produktionsmethode zu einem erschwinglichen Preis zu entwickeln und um die Anwendbarkeit der EoN in Spinalanästhesie und Schilddrüse/Prostata-Biopsien zu überprüfen.
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Disclosures
Die Autoren haben nichts preisgeben.
Acknowledgments
Diese Arbeit wurde durch das "Biomedizinische Technik Verbundforschung" Projekt durch einen Zuschuss zur Verfügung gestellt von GIST im Jahr 2017 unterstützt.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Heat shrink tube | VENTION MEDICAL, Inc. | 103-0655 | |
| Hypodermic needle (22G) | HWAJIN MEDICAL co. ltd | - | http://www.hwajinmedical.com |
| Heat gun | Weller | WHA600 | http://www.weller-tools.com/en/Home.html |
| Ultrasonic cleaner | HWASHIN INSTRUMENT CO, LTD. | POWERSONIC 620- | http://www.hwashin.net |
| Hotplate | AS ONE Corporation | 006560 | |
| Sputtering | A-Tech System. Ltd. | ATS/SPT/0208F | http://www.atechsystem.co.kr |
| Glass slide | Paul Marienfeld GmbH & Co. KG | 1000412 | |
| Spray coater | LITHOTEK | LSC-200 | |
| Photoresist | AZ electronic materials | GXR 601 | http://www.merck-performance-materials.com/en/index.html |
| Developer (solution) | AZ electronic materials | MIF 300 | http://www.merck-performance-materials.com/en/index.html |
| Aligner | MIDAS SYSTEM CO.,Ltd. | MDA-400M | http://www.midas-system.com |
| Microscope | NIKON Corporation | L200 | http://www.nikonmetrology.com |
| Au wet etchant | TRANSENE COMPANY, Inc. | Au etchant type TFA | http://transene.com |
| Cr wet etchant | KMG Electronic. Chemicals, Inc. | CR-7 | http://kmgchemicals.com |
| Au target | Thin films and Fine Materials | - | http://www.thifine.co.kr |
| Cr target | Thin films and Fine Materials | - | http://www.thifine.co.kr |
| Argon gas (99.999%) | SINIL Gas Co.Ltd | - | http://www.sigas.kr |
| Acetone solution | OCI Company Ltd | - | http://www.ocicorp.co.kr/company/index.asp |
| Impedance analyzer | Gamry Instruments Inc | Reference 600 | https://www.gamry.com |
| Height Controller | Mitutoyo Corporation | 192-613 | |
| Phosphate buffered saline | Life Technologies Corporation | 10010023 |
References
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