Summary
Hypoperfusion intra-utérine douce a été produite par sténose de l’artère avec microressorts métal enroulé autour les artères utérines et des ovaires chez les rats embryonnaires jour 17. Cette procédure produit hypoperfusion prénatale et retard de croissance intra-utérin.
Abstract
Hypoperfusion/ischémie intra-utérine est l’une des principales causes de retard de croissance intra-utérin/foetale, naissance prématurée et faible poids de naissance. La plupart des études de ce phénomène ont été jouées en deux modèles avec une ischémie sévère intra-utérine ou avec degré de hypoperfusion intra-utérine dégradé. Aucune étude n’a été effectuée dans un modèle uniforme hypoperfusion intra-utérine douce (MIUH). Deux modèles ont été utilisés pour l’étude des MIUH : un modèle basé sur la ligature de la suture des deux côtés de l’arcade artérielle formé avec les artères utérines et des ovaires, et un modèle transitoire basé sur coupure les artères ovariennes bilatérales et l’aorte ayant la perméabilité. Ces deux modèles de rongeurs de MIUH ont certaines limites, par exemple, pas tous les fœtus sont soumis à MIUH, selon leur position dans la corne utérine. Dans notre modèle MIUH, tous les fœtus sont soumis à un niveau comparable d’hypoperfusion intra-utérine. MIUH fut réalisée par sténose bénigne de toutes les quatre artères alimentant l’utérus, c'est-à-dire les artères utérines et ovariennes bilatérales.
La sténose artérielle a été induite par microressorts métal enroulé autour de l’alimentation les artères. Produisant la sténose artérielle avec microressorts nous a permis de contrôler, optimiser et reproduire la diminution du flux sanguin avec très peu de variabilité entre les animaux et un taux de mortalité faible, permettant ainsi une évaluation précise. Quand microressorts avec un diamètre intérieur de 0,24 mm ont été utilisés, la circulation du sang dans le placenta et le fœtus a été légèrement diminué (environ 30 % au niveau de la sténose pré dans le placenta). La progéniture de notre modèle MIUH démontre clairement les modifications durables dans les résultats des tests neurologiques, neuroanatomiques et comportemental.
Introduction
Les nourrissons avec restriction de croissance intra-utérine (RCIU) (également connu sous le nom des restriction de croissance fœtale) (poids à la naissance < 10ème percentile pour l’âge gestationnel), prématurité (né à < 37 semaines de gestation), et/ou basse naissance compte poids (< 2500 g) pour près de 10 % sur tous les nouveaux-nés 2,3. Bon nombre de ces enfants présentent des troubles neurologiques comme la paralysie cérébrale et des troubles du développement (p. ex., attention-déficit/hyperactivité (TDAH) et des troubles d’apprentissage) 3,4,5. Ces conditions ont des similitudes et des différences dans leur étiologie et les résultats. L’étiologie de RCIU est multifactorielle et insuffisance placentaire, associée à l’hypoperfusion intra-utérine est considéré comme la cause la plus fréquente en foetus non-anormale 7. L’étiologie de la prématurité est multifactorielle ainsi, et une chorioamniotite est la plus fréquente cause 8.
On ne sait pas l’influence du douce hypoperfusion intra-utérine (MIUH) sur le développement du cerveau. Actuellement disponibles modèles animaux d’hypoperfusion/ischémie intra-utérine consistent principalement en hypoperfusion sévère ou degré de hypoperfusion avec ou sans reperfusion 9,10,11dégradé. En milieu clinique, cependant, des cas de MIUH sont réputées être beaucoup plus fréquentes que celles impliquant des conditions sévères. Les modèles actuellement disponibles de MIUH sont un modèle de rongeur impliquant la ligature de la suture de l’utérus ou l’artère ovarienne et un modèle de rongeur impliquant l’écrêtage les artères ovariennes bilatérales et l’aorte ayant perméabilité 12,13, 14,15,16,17. Un des inconvénients de ces modèles est la grande variabilité inter-foetue, allant des fœtus avec hypoperfusion profonde aux foetus avec perfusion presque intacte, selon la position du fœtus dans l’arcade artérielle de l’utérus et artères ovariennes. Un autre inconvénient de ces modèles est leur incapacité à distinguer la position de chaque fœtus après la naissance ; par conséquent, les chercheurs ne peuvent distinguer la gravité de l’hypoperfusion intra-utérine rencontrée par un chiot individuel après sa naissance.
Nous avons développé un modèle de rat de MIUH impliquant plusieurs de sténose de l’artère 1. Emballage micro-coils métalliques avec un diamètre intérieur de 0,24 mm autour des artères ovariennes et utérines provoque sténose, mais pas d’obstruction, des vaisseaux sanguins (Figure 1). Appliquant ces microressorts à la partie proximale de l’ensemble des artères fournissant l’utérus, c'est-à-dire les artères utérines et ovariennes bilatérales, embryonnaires jour 17 (équivalent à embryonnaires semaines 20-25 dans les humains 18) induit une diminution significative, mais douce le flux sanguin vers le placenta et le fœtus. La diminution du débit sanguin après que bobines sont appliquées à toutes les quatre artères alimentant l’utérus est essentiellement les mêmes dans chaque placenta et le fœtus. Le taux de mortalité du fœtus est inférieure à 20 %. Les petits naissent par l’intermédiaire de travail spontané 1 ou 2 jours plus tôt (embryonnaire jour 21-22) que la normale. Presque tous les chiots sont nés présentant nettement insuffisant à la naissance poids 1. Volume de matière grise et blanche est a diminué sans endommager les tissus évidente 1. Chiots présentent avec retardée acquisition de réflexes nouveau-né, faiblesse musculaire et une activité spontanée modifiée 1. Ce modèle reproduit les signes cliniques et les symptômes des enfants nés prématurément ou avec RCIU ; pièce de nouveau-nés prématurés nés enfants réduit gris et volume de la substance blanche avec ou sans substance blanche blessures 6, présent retardé jalons de développement neurologique et peut présenter des problèmes de comportement tels que TDAH 3,5; les enfants avec RCIU pièce minimes modifications neuroanatomiques et présentent un risque accru d’altération du développement neurologique tels que motrices et cognitives retard 4,7. Prématurité et RCIU sont des conditions différentes, mais les deux conditions partagent le mécanisme de base, c'est-à-dire les insultes aux cerveaux immatures avant l’âge gestationnel à terme.
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Protocol
Toutes les expériences ont été effectuées conformément aux protocoles approuvés par le Comité de l’utilisation du National Cerebral and Cardiovascular Center, Suita, Japon et d’expérimental animalier.
1. préparer les animaux et les matériaux chirurgicaux MIUH suivants
- Préparer chronométré rates Sprague-Dawley au jour de gestation 17, c'est-à-dire, embryonnaire jour 17 (E17). Poids corporel moyen des barrages sont 307.0 ± 40,7 g (moyenne ± écart-type, n = 9).
- Préparer le métal microressorts ; diamètre intérieur de 0,24 mm, en acier recouvert d’or.
- Préparer tous les documents conformément à la Table des matières.
2. préparer à la chirurgie MIUH
- Réchauffer un coussin chauffant à 37 ° C pour le placement de rat
- Placer une couche stérile sur le coussin chauffant
- Sérum physiologique stérile chaud à 37 ° C dans un bain d’eau
3. effectuer une chirurgie MIUH
- Effectuer des interventions chirurgicales dans des conditions stériles. Stériliser des bobines, pinces, aiguilles avec l’éthanol à 70 % avant utilisation. Utiliser des gants stériles et occasionnellement une désinfection en appliquant la pulvérisation de l’éthanol.
- Place le rat dans la boîte de l’induction de l’anesthésie. Introduire 4 % isoflurane dans la boîte (environ 5 min).
- Placez le rat sur une couche stérile sur le coussin chauffant en position couchée, après que l’animal est anesthésié soigneusement dans la boîte de l’induction. Vérifiez la profondeur de l’anesthésie en l’absence d’une réponse à une pincée d’orteil. Maintenir 1,5 à 2,0 % isoflurane avec un cône de nez.
- Appliquer la mousse dépilatoire sur l’abdomen depuis le nombril jusqu'à la région de l’arc pelvien. Après quelques minutes, essuyer la mousse dépilatoire avec une serviette en papier. Un rasoir peut servir comme un substitut à la mousse dépilatoire.
- Appliquer la gaze trempée dans une solution désinfectante iode à la zone épilée de la peau.
- Placez un drap chirurgical avec une ouverture ronde pour couvrir l’abdomen n’est pas la zone de l’incision chirurgicale. Plusieurs morceaux de gaze peut servir de substitut pour le drapé.
- À l’aide d’un bistouri, faire une incision environ 2,5 cm de long sur le bas-ventre de la partie supérieure de l’os du pubis vers le haut vers le nombril. Ensuite, faites une incision à travers la couche de muscle dessous.
- Placer plusieurs morceaux de gaze stérile autour de l’ouverture du drapé et mouiller la gaze avec une solution saline chauffée.
- Pousser doucement, les deux parois latérales de l’abdomen afin qu’une partie de la corne utérine se dégage de l’incision.
- Désinfecter les mains du chirurgien avec l’éthanol à 70 %.
- Tirez doucement la corne utérine complète de la cavité abdominale manuellement sans l’aide de pinces. À l’aide de la pince chirurgicale n’est pas recommandé, car ils peuvent facilement endommager l’utérus fragile, les foetus et les vaisseaux sanguins en les compressant fortement et de façon inégale.
- Placez la corne utérine sur la gaze humide.
- Effectuez la même procédure pour l’autre corne utérine.
- Compter le nombre de fœtus.
- Appliquer une solution saline chauffée fréquemment pour garder l’utérus chaud et humide tout au long de la chirurgie.
- Changer la couche quand elle a absorbé trop d’une solution saline. Pour maintenir la stabilité, répétez les gants de désinfection avec l’éthanol à 70 % avec embouts de l’appareil avec de l’iode. Il est essentiel de garder le doigt non stériles de la les embouts stériles de l’instrument.
- Identifier la partie proximale de l’arcade principale des artères ovariennes et utérines sous un stéréomicroscope.
Remarque : Il est essentiel de distinguer l’arcade principale des branches pour le placenta. Notez que l’opération chirurgicale peut être plus facile quand la corne utérine est retournée. Appliquant une bobine à la partie très proximale de l’arcade est parfois difficile, car il est situé au fond de la cavité abdominale et artères de placenta sont très proches de la partie proximale de l’arcade. Dans ce cas, une bobine peut être appliquée à une partie de l’arcade après la première fourche branche. - Séparer l’artère de la veine parallèle à elle avec une pince et libérer de l’espace entre eux.
- Placez un morceau de ficelle (suture de soie 4.0, 5 cm de long) en dessous de l’artère.
- Soulevez les deux extrémités de la chaîne avec une pince pour que l’artère soit levée et séparée de la veine fragile.
- En tenant le bord de la microcoil avec une pince fine dans l’autre main, placez un microcoil à côté de l’artère levée (Figure 2.1).
- Faire pivoter l’artère soulevé à l’aide de la ficelle autour du microcoil d’envelopper le microcoil autour de l’artère. Il est plus facile faire pivoter l’artère autour de la bobine que pour faire pivoter la bobine autour de l’artère (Figure 2.2).
- Après avoir tourné l’artère 3 ou 4 tours (bobines ont 5 tours), changer le site au cours de laquelle la bobine se tient à l’autre bord. Maintenir le bord de la bobine qui a été enveloppé autour de l’artère avec une pince. Changer le site au cours de laquelle la chaîne soulève l’artère de l’autre côté de la bobine. Faire pivoter l’artère autour de la bobine pour que la bobine complètement (5 tours) encapsule l’artère (Figure 2.3, 2.4).
- Supprimer la chaîne.
- Effectuez la même procédure pour les trois autres artères.
- Notez que, fréquemment, appliquant une solution saline chauffée à l’utérus est cruciale ; Sinon, augmente le taux de mortalité, les foetus et hypothermie peut être neuroprotecteurs.
- Retourner délicatement la corne utérine dans la cavité abdominale. Soulever le bord de l’incision de la paroi abdominale avec une pince peut simplifier cette procédure.
- Stich les muscles abdominaux, puis stich la peau abdominale avec suture (suture de soie 4.0). Attacher la suture après chaque stich, c'est-à-dire les sutures simples interrompus.
- Appliquer la gaze imbibé de solution désinfectante iodée sur et autour de l’incision chirurgicale.
- Administrer l’analgésique meloxicam à 0,5 mg/kg de poids corporel par voie sous-cutanée.
- Prévoir 30 min de récupération dans une cage chauffée. Vérifier les animaux si pleinement éveillé et émouvante autour de la cage, retour à la maison cage.
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Representative Results
Après avoir appliqué les microressorts à l’ensemble des artères alimentant l’utérus, c'est-à-dire les artères utérines et ovariennes bilatérales, tous les fœtus sont soumis à des niveaux comparables de l’hypoperfusion. L’application de microressorts avec un diamètre intérieur de 0,24 mm provoque sténose bénigne de ces artères, provoquant ainsi une légère diminution dans le flux sanguin vers le placenta et le fœtus (Figure 3; environ 30 % au niveau de la sténose pré dans le placenta, voir Référence 1 pour plus de détails). Chiots nés le barrage de démontrent RCIU (tableau 1).
Les barrages semblent être hypoactifs pendant quelques jours après la chirurgie. Other than that, les barrages ne présentent aucune complication notable et se remettre complètement en une semaine après la chirurgie. Les barrages sont capables de vivre pendant une longue période après l’accouchement (la mortalité est de 0 % pour l’observation de période) et à petits infirmière. Les bobines de restent au même endroit.
Tableau 1. Poids du corps à la naissance (jour après la naissance 0, P0) et le jour correspond au jour embryonnaire 29 (E29), qui était de 6-8. Programmes potentiellement indésirables dans le groupe témoin non-chirurgie sont nés le E23, tandis que ceux du groupe de sham-chirurgie sont nés 1 jour plus tôt (E22) ; ceux du groupe doux hypoperfusion intra-utérine (MIUH) sont nés 1-2 jours plus tôt (E21-22) par l’intermédiaire de travail spontané. Par conséquent, E29 équivalents ont été P6 à P8 selon la période de gestation du pup. (n = 8-14 dans chaque groupe, pour chaque sexe et chaque point dans le temps) *P < 0,01 par rapport à une chirurgie non contrôler groupe ainsi qu’un groupe de sham-chirurgie. ANOVA à, suivi d’un test de Tukey-Kramer.
Figure 1. Schéma du système artériel anatomique dans l’utérus. Quatre microcoils ont été installés autour des artères en amont des artères ovariennes et utérines bilatéraux. Les flèches en pointillés indiquent le sens d’écoulement de sang artériel. Ce chiffre a été modifié de celle de notre précédente publication 1. S’il vous plaît cliquez ici pour visionner une version agrandie de cette figure.
Figure 2. Illustration de l’application d’une bobine à une artère. 1. Soulevez l’artère avec une chaîne. Placez un microcoil à côté de l’artère. 2. en tournant l’artère autour de la microcoil, la microcoil est enroulé autour de l’artère. 3. après la rotation de l’artère, 3 ou 4 tours (la bobine a 5 tours), changer le site au cours de laquelle la bobine se tient à l’autre bord. Maintenir le bord de la bobine ainsi que l’artère à l’aide de pinces. Changer le site au cours de laquelle la chaîne soulève l’artère de l’autre côté de la bobine. 4. faire pivoter l’artère autour de la bobine pour que la bobine complètement (5 tours) encapsule l’artère. S’il vous plaît cliquez ici pour visionner une version agrandie de cette figure.
Figure 3. Une image représentative d’un utérus produites avec laser speckle débitmétrie1. Cette image montre la diminution du flux sanguin dans la corne utérine gauche mais pas le droit, après qu’une sténose bobine a été réalisée dans les artères ovariennes et utérines gauche. * : emplacements de la sténose de la bobine dans l’arcade des artères ovariennes et utérines ; astérisque supérieure correspond à la partie proximale de l’artère ovarienne, et partie inférieure correspond à la partie proximale de l’artère utérine. Ligne pointillée indique l’arcade des artères ovariennes et utérines dans la corne utérine gauche. Couleur rougeâtre indique plus la circulation sanguine, alors qu’une couleur bleuâtre indique moins la circulation sanguine. S’il vous plaît cliquez ici pour visionner une version agrandie de cette figure.
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Discussion
La microcoil de sténose des artères fois ovariens et utérins dans les deux cornes utérines produit hypoperfusion intra-utérin constant et reproductible dans tous les placentas et les foetus. Le niveau d’hypoperfusion peut être modifié en utilisant microressorts avec différents diamètres intérieurs. Ratons nés d’un barrage sur lequel la sténose de l’artère a été réalisée avec microressorts 0,24 mm de diamètre intérieur démontrent RCIU et naissance prématurée (voir référence 1 pour plus de détails). Les chiots présentent des modifications neuroanatomiques et comportements qui ressemblent à des signes et des symptômes observés chez les enfants prématurés. Ces modifications neuroanatomiques, on retrouve l’élargissement ventriculaire, amincissement du cortex et de corps calleux et une diminution du poids du cerveau mais aucune perte évidente de cellules ou lésions kystiques 1. Les altérations comportementales observées incluent un retard réflexe néonatale, une diminution de la force musculaire et modifié l’activité spontanée 1.
Pour étudier l’ischémie intra-utérine, modèles animaux, basées sur une ischémie sévère sur une courte durée avec reperfusion sont fréquemment utilisés 10,11. Lorsque les deux extrémités de l’arcade de l’artère, formé à partir des artères ovariennes et utérines sont bloquées par le découpage, l’apport sanguin à la corne utérine (y compris le placenta et le fœtus) est complètement interrompue. Par conséquent, la durée de la coupure doit être courte, ou les fœtus mourra. En milieu clinique, cependant, les auteurs spéculent que hypoperfusion douce prolongée peut-être être plus fréquemment rencontrée au lieu de blocage brutal du débit sanguin dans l’utérus et de son rétablissement complet moins d’une heure.
Modèles de rongeurs impliquant la ligature de suture d’un ou des deux côtés de l’arcade de l’artère utérine et ceux impliquant le découpage qui laisse peu d’espace intérieur entre les artères ovariennes bilatérales et l’aorte ont été les modèles uniquement disponibles de légère prolongée hypoperfusion intra-utérine 13,14,16,19,20. Ces modèles de détourage et de ligature ont faible reproductibilité, c'est-à-dire, seulement quelques foetus survivent et souffrent de l’hypoperfusion. Lorsque le flux sanguin dans l’artère ovarienne est bloqué par la ligature de la suture, les foetus situés le plus près possible à l’ovaire, c'est-à-dire, dans la partie supérieure de la corne utérine, est soumis à une ischémie profonde, tandis que les foetus situés plus près du col de l’utérus et le vagin sont soumis à peu ou aucuns baisses de sang ne fournissent 12.
Il y a trois étapes essentielles dans le protocole. Il est essentiel d’identifier la partie proximale de l’arcade principale des artères ovariennes et utérines. L’arcade artérielle principale a plusieurs branches vers les placentas. Certains de ces artères de branche sont de grands diamètre et sont parfois presque aussi grands que l’artère principale. Donc, il peut être déroutant de distinguer l’artère principale parmi plusieurs autres artères ramifiées. Notez que l’arcade artérielle principale n’est pas grand en diamètre. La veine qui à côté de l’arcade est plusieurs fois supérieure au diamètre de l’artère. Artères peuvent devenir encore plus étroites, en raison d’une constriction en réponse à la stimulation chirurgicale. Séparant l’artère de la veine en longeant c’est une tâche délicate. L’adventice de l’artère est en contact étroit avec la veine pendant la majeure partie de l’arcade. Sachez que la veine saigne facilement quand ils sont touchés par les pinces. Garder l’utérus, chaud et humide est critique ; dans le cas contraire, le barrage et le fœtus peuvent souffrir de stress et déshydratation, et de nombreux fœtus peuvent être perdus avant la livraison. La limitation de cette technique de modèle de sténose de bobine est la durée de temps chirurgicale nécessaire. Une période d’environ 60 min est nécessaire pour terminer l’opération en appliquant quatre bobines. Cette durée de temps chirurgicale peut causer du stress supplémentaire pour les foetus et le barrage.
Nous croyons que le modèle présenté dans cet article est le plus cliniquement pertinents et reproductible de MIUH. Ce modèle permet d’évaluation de l’impact longitudinal et temporelle des MIUH sur RCIU.
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Disclosures
Les auteurs n’ont rien à divulguer.
Acknowledgments
Ce travail a été soutenu par le programme d’échange de recherche l’exercice 2013 entre JSP et CNRS, JSPS KAKENHI Grant nombre 26860858 et la Narishige Neuroscience Research Foundation. Nous remercions les Drs Mariko Harada-Shiba et Kyoko Shioya de discussions utiles. Nous remercions Mari Furuta, Mutsumi Sakamoto, Ritsuko Maki et Dr Emi Tanaka pour l’assistance technique excellente.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Stereomicroscope | |||
| Isoflurane anesthesia machine | |||
| Anesthesia induction box | |||
| Heating pad | |||
| Diaper 30x40 cm | |||
| Depilatory foam or shaver | |||
| Iodine disinfectant solution | |||
| Gauze 10x20 cm | |||
| Surgical drape 45x45 cm with a round opening 5 cm in diameter | |||
| Spray bottle with ethanol for disinfection | |||
| Cotton swab | |||
| Forceps with large blunt tips | |||
| Forceps with angled fine tips | |||
| Scissors | |||
| Surgical scalpel, blade size is 27mm long (no.10, Axel, AS ONE Corporation, Osaka, Japan) | |||
| Surgical suture needle | |||
| Metal microcoils; inner diameter 0.24 mm, made from gold-coated steel (SAMINI Co. Ltd., Shizuoka, Japan) | |||
| Silk suture 4-0 | |||
| Sterile saline (0.9% sodium chloride) | |||
| Heating water bath | |||
| Plastic syringes (50ml) and needles (18G) |
References
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