Waiting
Login processing...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
JoVE Journal Chemistry
Click here for the English version

Chemistry

Pålidelig Mechanochemistry: Protokoller for reproducerbare resultater af pæn og flydende bistået bold-møllen slibning eksperimenter

Published: January 23, 2018 doi: 10.3791/56824
Automatic Translation
1, 1,2, 1
1Department of Chemistry, University of Cambridge, 2Department of Earth Sciences, University of Cambridge

Summary

Vi præsenterer detaljerede procedurer for at producere eksperimentelle ligevægt kurver af fase sammensætning som en funktion af opløsningsmiddel koncentration i en solid state system under fræsning betingelser.

Abstract

Ligevægt resultater af bolden møllen slibning kan dramatisk ændre som en funktion af selv små variationer i de eksperimentelle betingelser såsom tilstedeværelsen af meget små mængder af tilsat oploesningsmiddel. For at reproducerbar og præcist indfange denne følsomhed, skal experimentalist nøje overveje hver enkelt faktor, der kan påvirke bolden møllen slibning reaktion under undersøgelsen, fra at sikre formaling krukker er rene og tørre inden brugen, til præcist føje støkiometrisk af udgangsmaterialer, til validering, levering af opløsningsmiddel volumen er korrekt, at sikre, at samspillet mellem oploesningsmidlet og pulveret er godt forstået, og eventuelt en specifik iblødsætning tid er tilføjet procedure. Kinetic forundersøgelser er vigtigt at finde frem til den nødvendige fræsning at opnå ligevægt. Først derefter kan udsøgt fase sammensætning kurver fås som en funktion af opløsningsmiddel koncentrationen under bolden mill flydende assisteret slibning (LAG). Ved hjælp af strenge og omhyggelige procedurer svarende til dem, der her præsenteres, kan sådanne fræsning ligevægt kurver fås til stort set alle fræsning systemer. Det system, vi bruger til at vise disse procedurer er en disulfid exchange reaktion fra den equimolar blanding af to homodimers at opnå på ligevægt kvantitative heterodimer. Sidstnævnte er dannet af bolden møllen slibning som to forskellige polymorphs, formular A og Formular B. Forholdet R = [Formular B] / ([formular A] + [Formular B]) på fræsning ligevægt afhænger af arten og koncentrationen af opløsningsmiddel i fræsning krukke.

Introduction

Mechanochemistry ved hjælp af manuel eller bolden møllen slibning udstyr er blevet stadig mere populære i de seneste år som en attraktiv og bæredygtig alternativ til traditionelle løsningsmetoder til syntese af materialer. 1 det er attraktivt, fordi det giver mulighed for reaktion mellem faste stoffer skal nås effektivt og kvantitativt. Det er en "grøn" bæredygtig teknik, der kræver lidt eller ingen opløsningsmidler. Formaling og manuel slibning kan udføres pæn, dvs uden tilsat opløsningsmidler eller opløsningsmiddel bistået: i sidstnævnte, kendt som "flydende assisteret slibning" (LAG),2,3,4 meget små mængder af ekstra væske kan fremskynde eller endda aktivere ellers utilgængelige mechanochemical reaktioner mellem stoffer. Mechanochemical metoder er blevet brugt til et stigende antal forskellige kemiske reaktioner og sammenstillinger af uorganiske og organiske forbindelser,5,6,7,8,9 ,11 såvel hvad angår dannelsen af Supramolekylær arkitekturer som Molekylær Co krystaller,12,13,14 metalorganic rammer,15, 16 , 17 og endda bure18 og rotaxanes19. Det lader til at mange processer kan fortsætte i mangel af opløsningsmiddel eller med opløsningsmiddel i minimale substoichiometric mængder. 2 , 3 , 4 mekanismerne og de drivende kræfter involveret i de kemiske synteser og Supramolekylær reaktioner, der fremkaldes af mechanochemical betingelser er genstand for debat. 1 , 13 , 20 , 21 , 22 , 23 , 24

Vores forskning fokuserer på de endelige ligevægt udfald af bolden møllen slibning proces og rollen som opløsningsmiddel ved ligevægt bolden mill LAG betingelser. Faktisk, efter bolden møllen slibning reaktion når afsluttet, termodynamisk ligevægt er opnået i de to systemer vi har undersøgt indtil videre i vores system, med en stabil fase sammensætning. 25 de faktorer, der kan påvirke den endelige ligevægt er talrige og forskelligartede: bold mill krukke størrelse og form og materiale, kugleleje størrelse og vægt og materiale, fræsning frekvens, temperatur, og opløsningsmidlets art og koncentration. Det gælder åbenbart, når det termodynamiske resultatet af slibning reaktion ændringerne dramatisk som svar på en ændring i den solvente volumen tilføjet, som kan være engang så lavt som 1µL pr 200 mg samlede pulver. 25 forsigtig og strenge eksperimentelle procedurer har til at blive testet og fulgt for at opnå reproducerbare præcision og nøjagtighed af de eksperimentelle resultater fra opbevaring af reaktanter og produkter, til pipettering og blande før fræsning operationer. Det er vanskeligt at styre eller selv overvåge parametre i en fræsning krukke. Brug af en mekanisk mixer mill (også kaldet vibrerende mill), som giver mulighed for at reproducere og kontrolleret fræsning frekvenser og gange, og forseglet fræsning krukker er derfor afgørende. At sikre, at alle bold møllen slibning reaktioner kræver reach ligevægt nogle indledende kinetisk undersøgelse af de eksperimentelle betingelser. Den mekaniske mixer anvendes til kurver vi præsenterer her blev ændret. For at forhindre krukker fra varmer op gennem en kontinuerlig strøm af udstødning af motor i den lukkede afdeling i lange perioder af slibning, sikkerhed dække forsegling den forreste del af vinkelsliberen blev fjernet, og en ekstern sikkerhed skærmen var placeret i dens pla CE.

Det system, som vi brugte som en første eksempel er disulfid exchange reaktion mellem bis-2-nitrophenyldisulfide (navnet 1-1) og bis-4-chlorophenyldisulfide (kaldet 2-2) i nærværelse af en lille mængde af base katalysator 1,8-diazabicyclo [ 5.4.0]undec-7-ene (dbu) til at producere på bolden mill pæn slibning (NG) og halter den sammensatte 4-chlorphenyl-2-nitrophenylfosfat-disulfid (kaldet 1-2). 26 , 27 den sidstnævnte er dannet af bolden møllen slibning som to forskellige polymorphs, formular A og Formular B. For mange forskellige LAG opløsningsmidler er formular A den termodynamiske produkt bolden mill NG betingelser, eller når ikke nok opløsningsmiddel bruges i slibning reaktion taget til ligevægt, mens Formular B er fremstillet som den termodynamiske produkt under bold Mill LAG betingelser ved ligevægt når nok opløsningsmiddel føjes til fræsning krukke. Faktisk kan formular A fremstillet af Formular B under bolden mill NG, mens Formular B kan opnås fra formular A ball mill LAG. Sådan direkte transformation i fræsning eksperimenter er blevet rapporteret, før i andre systemer,28,29 , og det er blevet rapporteret at arten og koncentrationen af opløsningsmiddel bestemme polymorph opnået under LAG betingelser. 30 vores offentliggjorte eksperimentelle resultater omfatter undersøgelse af fræsning ligevægt kurver for en række organiske opløsningsmidler. Her ligevægt fase sammensætning forholdet R = [Formular B] / ([formular A] + [Formular B]) er plottes mængden af LAG opløsningsmiddel tilføjet til hvert eksperiment. Indtræden af ligevægt kurve og skarpheden af kurven blev fundet for at afhænge af natur og kindtand mængde opløsningsmiddel tilføjet til fræsning krukke.

Figure 1
Figur 1: Reaktion ordningen af bolden møllen slibning eksperimenter og nøglebegrebet i opløsningsmiddel ligevægt kurver ved hjælp af R-værdien.
Disse ligevægt kurver viser grafisk effekten af tilsætning af et par dråber af opløsningsmiddel (x-akse) på fase sammensætningen af produktet (y-akse) når bolden møllen slibning længe nok til at opnå ligevægtsforhold. Den nederste del af grafen konti for formular A kvantitativt ved at blive dannet, den øverste del af grafen for Formular B kvantitativt dannet mens en blanding af formular A og Formular B er dannet for rækken volumen af opløsningsmidlet tegner sig for den sigmoidal del af grafen. Dette tal er blevet genoptrykt med mindre ændringer af de supplerende oplysninger i Chem. Sci., 2016, 7, 6617 (Ref. 25). Venligst klik her for at se en større version af dette tal.

Termodynamiske aspekter er generelle og gælder for enhver given fræsning system. Som et yderligere eksempel for at vise det generelle indhold af vores observationer, en analog ligevægt kurve blev også produceret for et andet system: de to polymorphs af 1:1 Co krystal af theophyllin (tp) med benzamide (bzm), danner jeg og form II, hvor de resultatet afhænger af mængden af vand i slibning blandingen. 25 disse fase sammensætning versus opløsningsmiddel koncentration ligevægt kurver er afgørende for at undersøge samspillet mellem nanocrystal overflader og de solvent molekyler ved ligevægt på bolden møllen slibning reaktioner. Vores resultater viser, at nogle ligevægt kurver er meget skarpe, viser en "alt eller intet" adfærd, som er karakteristisk for partikler med et stort antal adsorption websteder og positiv cooperativity af den bindende proces. 31 lavvandede ligevægt kurver angiver et lavere niveau af cooperativity og foreslår, at tilstedeværelsen af en tredje fase, eventuelt en amorf fase med opløsningsmidlet, selv. Sådanne fræsning ligevægt kurver er blevet fremstillet for intet andet system til vores viden. Vi mener, at dette til dels skyldes den iboende følsomhed af solid state system til selv meget små miljøforandringer bolden mill LAG betingelser.

Forberedelse af god og pålidelig opløsningsmiddel koncentration kurver kan kun opnås, hvis experimentalists grundigt validere deres pipettering færdigheder med uddannelse sæt, og hvis de fuldt ud forstår (i) hvordan pipetter og sprøjter arbejde og (ii) hvis udstyret de har valgt for levere nøjagtige og præcise mængde opløsningsmiddel er egnet til at udføre den planlagte opgave. Levering af en præcis mængde opløsningsmiddel kan opnås med en bred vifte af udstyr, dette er pipetter eller sprøjter og deres valg kan afhænge af tilgængeligheden, bruger præferencer og færdigheder, damptryk af opløsningsmidlet anvendes og bestemt program for den bolden møllen slibning eksperimenter.

Pipetter er kommercielt tilgængelige som air forskydning eller positive fortraengningspumpes dækker mange opløsningsmidler intervaller. Begge typer af pipetter er kommercielt tilgængelige som manuelt betjente eller elektronisk automatiseret. Automatiske pipetter er generelt foretrækkes, da de er mindre afhængige af experimentalist færdigheder til at kunne Aspirér eller undvære et opløsningsmiddel jævnt ved en given hastighed. Experimentalist må stole på pipetter evne til at levere den nøjagtige mængde opløsningsmiddel. Dette kan kun ske, hvis pipetter er nøjagtige til at starte med, velholdt, serviceret og regelmæssigt kalibreret. Typisk, ydre pipette kalibrering tjenester vil kalibrere pipetter til ISO 8655 standard bruger vand som opløsningsmiddel. Derfor, for hver organisk opløsningsmiddel i experimentalist bør validere deres nøjagtighed og præcision af pipettering gennem præcis vejning eksperimenter over påtænkte volumen spænder til udleveres.

De mest almindeligt anvendte opløsningsmidler levering udstyr er luft forskydning pipetter som et tip må være udstyret til at sprøjte tønde. De arbejder på en luftpude princippet; opadgående bevægelse af stemplet producerer et undertryk i spidsen, forårsager væske til at blive trukket ind i spidsen, som er adskilt fra slutningen af stemplet af luftpude. Vapor fase af den pipetted opløsningsmiddel vil begynde at reagensglasset i en luftpude, omfanget af fordampning vil afhænge af dens damptryk. Tørstofmængden er afgørende, når du bruger variabelt volumen pipetter sat på deres laveste volumen spænder, da forholdet mellem luftrummet til væske og potentialet for fordampningen stiger dramatisk i forhold til Hvornår pipetten ligger på toppen af sin volumen spænder. Experimentalist vil vide, hvornår denne ligevægt er opnået, som opløsningsmiddel alikvot bliver hængende, men adskilt fra slutningen af stempel fra et spring, opløsningsmiddel i slutningen af spidsen opholder sig fast, når pipetten holdes i lodret position over et par sekunder : opløsningsmiddel inde i spidsen bør ikke synke eller dryppe. Air forskydning pipetter kan bruges på to måder; den mest almindeligt anvendte er fremad pipettering mode hvor alle indsugning opløsningsmidlet er kvantitativt udleveres af en fuld bevægelighed stemplet. Anden tilstanden er den omvendte pipettering tilstand; i denne tilstand en beregnede overskud af opløsningsmiddel er indsugning af en pipette, og derfor efter kvantitative udlevering, en residualvolumen opløsningsmiddel forbliver i pipette spids, som skal bortskaffes til spilde. Omvendt pipettering tilstand kan være mere egnet til tyktflydende og udlevering meget lille mængde af opløsningsmidler. Dog for højt damptryk opløsningsmidler som dichlormethan (DCM) eller diethylether, ækvilibrering i luften forskydning pipette kan ikke blive nemt at opnå. Positive fortraengningspumpes pipetter eller sprøjter er mere passende i denne sag.

Vi foreslår, at ligevægt fase sammensætning versus opløsningsmiddel koncentration kurver kunne opnås for ethvert system tilstrækkeligt godt designet, udført og kontrolleret ball mill LAG betingelser.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

1. validering af den præcise udlevering af organiske opløsningsmidler

  1. Validering af præcis Pipettering af organiske opløsningsmidler i omvendt pipette tilstand
    Bemærk: Air forskydning pipetter i omvendt pipettering tilstand blev udvalgt til en vifte af LAG opløsningsmidler (acetone, acetonitril (MeCN), tetrahydrofuran (THF), ethylacetat (EtOAc), chloroform (CHCl3) og dimethylformamid (DMF)) fordi de gennemblødt meget effektivt i pulvere med udgangsmaterialer (1-1 og 2-2). Foreløbige kalibrering af den omvendte pipettering tilstand med denne række opløsningsmidler havde givet mere nøjagtige og præcise udlevering af mængder i forhold til videresendelse pipettering tilstand. Anvendelsen af omvendte pipettering tilstand tilladt kvantitative overførsel af mængden af dosisdispenserede opløsningsmiddel til pulveret inde den slibning krukke af hvilende pipette spids på indersiden væg af krukken i slutningen af dosisdispensering processen. Opløsningsmidler, levet op til rustfrit stål væg af krukken ville være hurtigt og kvantitativt adsorberet af pulveret under slibningen. En iboende del af denne strategi var at undgå berøring af den våde pipette spids med pulver, da det ville kraftigt klump omkring våde pipette tip, at eksperimentet ugyldige.
    1. Brug en 5 figur balance. For samlingen bruger fartøjet en udjævnede 2 mL hætteglas.
    2. Sæt 5-120 µL elektronisk luft forskydning pipette til "reverse pipettering" mode, indstille aspiration og udlevering hastigheden til den laveste værdi.
    3. Indstille volumen, for eksempel til 10,0 µL.
    4. Passe den pipette dyse til pipette spidsen med en fast lodret bevægelse for at opnå en perfekt forsegling. Ikke vride eller flytte pipette sidelæns under montering, da dette vil skade pipette tip og kompromittere segl. Pre våd pipetten 5 gange af sugning og udlevering 10,0 µL i en kontinuerlig sekvens med den valgte opløsningsmiddel.
    5. Opsug umiddelbart efter pre befugtning 10,0 µL opløsningsmiddel sikrer pipetten holdes lodret. Fordyb tip 2-3 mm under overfladen, flydende. I "reverse pipettering" mode er et sæt overskud af opløsningsmiddel automatisk indsugning.
    6. Undvære 10 µL lydstyrken til et tareret udjævnede hætteglas, sikre pipetten er holdt i en 30-45o vinkel på indersiden mur af hætteglasset. Forsigtigt tryk enden af spidsen mod indersiden af hætteglasset at fange eventuelle udsatte droplet forlod på spidsen. Cap hætteglasset straks og vejer det. Optage vægten. Bortskaffe affald det sæt overskydende opløsningsmiddel inde i spidsen.
    7. Erstatte pipette spidsen for en ny. Gentag punkt 1.1.4 til 1.1.6 mindst 3 gange med den samme sæt volumen. Optage vægtene.
    8. Sæt nu volumen af pipetten til en anden værdi, dvs 20,0 µL. Gentag punkt 1.1.4 til 1.1.7 bruger 20,0 µL volumen. Gøre den samme procedure med 30,0 µL, 40.0 µL, 50,0 µL, 60,0 µL, 70.0 µL, 80.0 µL, 90.0 µL og 100 µL.
    9. Give afkald på en 1 µL præcision for en smallere sortiment kræves for bolden møllen slibning eksperiment. For eksempel: for acetonitril, afpipetteres mellem 20 µL og 27 µL med 1 µL præcision. Gentag punkt 1.1.4 til 1.1.7 bruger 21.0 µL, 22,0 µL, 23,0 µL, 24.0 µL, 25,0 µL, 26.0 µL og 27,0 µL MeCN.
    10. Beregne gennemsnitsvægten. Opdele den gennemsnitlige vægt af tætheden af opløsningsmiddel til at få den gennemsnitlige værdi af de dosisdispenserede volumen. Angiv værdierne for den pipetted mængde opløsningsmiddel i µL i x-aksen og værdierne i µL for de mængder, der er beregnet ud fra den gennemsnitlige vægt i y-aksen. Figur 5 viser et eksempel på disse grafer.
      Bemærk: Korrelationskoefficienten for linearitet grafen skal være r2> 0,99 for den brede vifte (10-100 µL) samt for det snævre interval (20-30 µL).

Figure 5
Figur 5: Validering af nøjagtigheden og præcision af volumen undværes elektronisk luft forskydning pipette indstillet til reverse pipettering tilstand, kalibreret ved vejning eksperimenter. (a, b)
a) sortiment 10-100µL MeCN; b) udvidet smalle spænder fra 20-30 µL MeCN. Dette tal er blevet genoptrykt med mindre ændringer af de supplerende oplysninger i Chem. Sci., 2016, 7, 6617 (Ref. 25). Venligst klik her for at se en større version af dette tal.

  1. Validering af præcis Pipettering af organiske opløsningsmidler i fremad pipette tilstand
    Bemærk: Air forskydning pipetter i fremad pipettering (den normale tilstand af pipettering) blev udvalgt til en vifte af LAG opløsningsmidler (methanol (MeOH), ethanol (EtOH), isopropanol (IPA), dimethyl sulfoxid DMSO, benzen, toluen og vand (H2O)), som gjorde ikke suge eller gennemblødt meget for langsomt til pulvere med udgangsmaterialer (1-1 og 2-2). Det var derfor afgørende for at undgå udlevering opløsningsmidler på de indvendige vægge af krukken eller på overfladen af kugleleje, som disse opløsningsmidler restkoncentrationer ikke ville være adsorberet effektivt nok af fast under slibning og derfor ikke kan deltage i bolden mill slibning reaktion. Strategien var at overføre kvantitativt volumen af opløsningsmidlet direkte til pulver af hviler den våde pipette spids på toppen af pulver i slutningen af dosisdispensering processen uden risiko for pulver Jokke rundt om den våde tip. Anvendelsen af omvendte pipettering ville have været uegnet til dette udvalg af opløsningsmidler, som opløsningsmiddel rester, der skal bo i pipette spidsen for enden af pipettering procedure ville har fejlagtigt overført af kapillaritet når fugtet spidsen var hvilede på pulver og derfor udleveret flere opløsningsmiddel end beregnet.
    1. Følg 1.1.1 til 1.1.2 men Indstil elektronisk luft forskydning pipette til "normal pipettering" mode.
    2. Indstille lydstyrken, for eksempel, at 65,0 µL for methanol, og følg trin 1.1.4.
    3. Aspirat 65.0 µL methanol efter instruktion på 1.1.5. Under "normale pipettering" er kun den nøjagtige mængde opløsningsmiddel automatisk indsugning.
    4. Dispensere 65,0 µL methanol til hætteglas som 1.1.6 kvantitativt overføre alle volumen. Cap hætteglasset straks og vejer det. Optage vægten og følg trin 1.1.7.
    5. Sæt nu lydstyrken i pipette til 25,0 µL og Gentag punkt 1.2.2 til 1.2.4 bruger 25,0 µL. Gør det samme med 50,0 µL, 60,0 µL, 75,0 µL, 80.0 µL og 85,0 µL methanol.
    6. Give afkald på en 1 µL præcision mellem 63 µL og 70 µL for methanol. Gentag punkt 1.2.2 til 1.2.4 bruger 63.0 µL, 64,0 µL, 66,0 µL, 67.0 µL, 68.0 µL og 69.0 µL methanol.
    7. Følg 1.1.10. Den brede vifte for methanol er 25 til 100 µL, og det snævre interval er 60-79 µL.

2. Sammenfatning af formular A og formular B af bolden møllen slibning

  1. Indledende undersøgelse af den slibning tid kræves for at syntetisere formular A ball mølle NG til ligevægt
    1. Ren slibning krukker af sonicating dem i acetone. Vask med vaskemiddel, skylles med vand og derefter med acetone. Tør slibning krukker i tørreskab ved 70 ° C i mere end 30 min. tillade slibe glassene afkøles før brug.
    2. Vejer 104.82 ± 0,1 mg 1-1 krystaller (0,34 mmol, 1,0 tilsvarende) ved hjælp af en 5 decimal tal balance. Overføres kvantitativt vejes pulveret til den mandlige halvdel af en 14 mL rustfrit stål snap-lukning slibning krukke.
      Bemærk: Det fungerer bedst, når en vejer båden er lavet af vejer bagepapir skåret i en U-form, som pulver ikke holde på vejer båden når overført. Gør det lille nok til at passe nemt inde i åbningen af slibning krukken at undgå spild. Som en sikkerhedsforanstaltning, bruge bred klinge afrundet pincet, som de greb bedre, for at transportere fyldt vejer båden fra saldoen på indersiden af slibning krukken. Brug dem også senere til at håndtere kuglelejer.
    3. Vejer 97.66 ± 0,1 mg 2-2 krystaller (0,34 mmol, 1,0 tilsvarende). Overføre den vejes pulver kvantitativt til den mandlige halvdel af slibning krukken. Krukken indeholder allerede 1-1.
    4. Bland to legemer reagenserne inde slibning krukken grundigt med en mikro spatel.
    5. Indsæt to 7,0 mm diameter (1.37 g) hærdet rustfrit stål kuglelejer. Placere dem omhyggeligt på toppen af pulveret.
    6. Der afpipetteres 2 µL dbu ved hjælp af en 1-10 µL pipette og levere den base katalysator på toppen af en af de to kuglelejer.
      Bemærk: Sørg for ikke for at tillade kugleleje med dbu at rulle over pulveret. Dette ville resultere i pulveret bliver belagt med dbu inden slibning er startet.
    7. Snap tæt slibning krukken. Sikre, at ingen hul er venstre ved krydset. Sikre ydersiden af krydset med isolerende tape som en yderligere sikkerhedsforanstaltning.
    8. Installere den slibning krukke i den justerbare klemme fra et af de to grene af bolden mill grinder. Stram skruen på sikkerhed clamp, indtil krukken er immobiliseret.
    9. Drej den selvlåsende fastspænding anordning til positionen lås til at forhindre, at krukken udsprøjtning mens slibning. Sikre anden arm bærer en lignende vægt til krukken, saa vinkelsliberen er velafbalancerede samtidig med formaling og ikke blive beskadiget. Installere en sikkerhed skærm foran vinkelsliberen.
      Bemærk: Indbygget sikkerhed skærmen er fjernet fra bolden mill grinder og erstattet med en ekstern sikkerhed skærmen. Dette er for at undgå den varme udluftning fra motor varme op den forseglede rum, hvor de slibning krukker er installeret og varme dem under slibningen.
    10. Indstil frekvens af bolden mill grinder til 30 Hz, og timeren til, for eksempel, 5.0 min.
    11. Nu, starte vinkelsliberen ved at trykke på knappen START . Når tiden er gået, vil vinkelsliberen stoppe automatisk. Straks, fjerne den isolerende tape fra krydset og åbne slibning krukken.
    12. Analysere produktet straks på færdiggørelse af slibning. Kør først pulver X-ray diffractogram (PXRD) scan.
    13. Overføre pulveret fra slibning krukken til en lille agat mørtel. Bryde klumper med agat pistil, indtil pulveret er glat. Overføre nogle pulver i 2 mm rektangulære fordybning på glas PXRD eksempeldias. Komprimere pulver med et glas dias at jævnt flade pulver overfladen på samme niveau som resten af glas dias. Fjern de resterende pulver på overfladen. Label diaset.
    14. Mount PXRD eksempeldias på slide beslag af pulver Xray diffractometer. Skan prøven. Pulver Xray diffractometer brugt er udstyret med Cu Kα stråling og en detektor, der opererer i refleksion geometri med følgende parametre: spænder 5 til 45° i 2θ, skridt nummer 0,03 °, tid/trin 100 s med en samlet tid på 13 min, 0,04 rad soller, VxA 40 x 40. Luk PXRD og start PXRD scanning på dataindsamleren software.
    15. Udføre en Rietveld raffinement (Find Rietveld raffinement retningslinjer i afsnit 4.1) på de indsamlede data, PXRD. Dette giver solid stikprøvens fase sammensætning i % wt. Beregn fase sammensætning som %M start materialer 1-1 og 2-2 og hver polymorph produktets formular A og Formular B.
    16. Analysere den kemiske sammensætning af pulver af High Performance Liquid Chromatography (HPLC). Forbered prøve fortyndingsmiddel ved at tilføje 0,2 mL trifluoreddikesyre (TFA) ved hjælp af et glas gas stramme sprøjte til 100 mL af HPLC grade acetonitril til formularen "MeCN+0.2% TFA" løsning. Bland godt.
    17. Forberede HPLC-analysen i en koncentration på 1mg/mL i "MeCN+0.2% TFA" prøveopløsningen. Bruger en 5 figur balance, nul en 1,8 mL klart HPLC glas hætteglas. Tilføje en lille mængde af pulver til at nå en vægt mellem 0,7 og 1,0 mg. post vægt (fx 0,88 mg). Justere en 1 mL automatisk pipette for at give et volumen i µL svarer til det beløb, vejes (f.eks. 880 µL til 880 µg vejes). Der afpipetteres dette volumen af prøven fortyndingsmiddel (MeCN+0.2%TFA). Det bør resultere i en 1 mg/mL prøveopløsning.
    18. Cap HPLC hætteglasset med en egnet HPLC cap med septa. Swirl hætteglas manuelt for at få pulveret i løsning. Der sonikeres hætteglas til maksimalt 5 min til at sikre, at pulveret er i opløsning. Tjek mod lyset for at sikre, at der er ingen uopløst partikler. Dette eksempel er nu klar til HPLC-analysen.
    19. Installere en C18 HPLC kolonne på HPLC-udstyr. Installere indfaldende HPLC kolonne på outlet af varmeveksleren beliggende i kolonneovnen og outlet af HPLC kolonne på indløb af ultraviolet/synligt (UV/VIS) Spektrofotometer flowcell.
    20. Forberede HPLC system med opløsningsmiddel A som "Vand +0.1% myresyre" og opløsningsmiddel B som "acetonitril +0.1% myresyre". Rense HPLC-system med både opløsningsmidler. Sat UV/VIS-detektor til λ = 260 nm, med en 8 nm båndbredde og λREFERENCE = 550 nm med en 100 nm båndbredde. Skal Injektionsvolumen til 1 µL og angive HPLC kolonne varmelegeme til 60 ° C. Ekvilibreres HPLC kolonne med 75% opløsningsmiddel B. Inject og Kør det opløsningsmiddel gradient fra 75 til 85% opløsningsmiddel B over 2 min. med en gennemstrømningshastighed på 2 mL/min. reagensglasset over 1 min før den næste indsprøjtning. Injicere prøven. 1-1 eluerer 0,55 min., 1-2 eluerer 0,9 min. og 2-2 eluerer på 1,65 min.
      Bemærk den UV/VIS parametre er eksperimentelt markeret, så topareal af 1-1 er den samme som for 2-2. 1-1 og 2-2 forventes at være altid equimolar i dette solid state reaktion. Bedst match af peak områder for 1-1 og 2-2 er fremstillet med UV/VIS detektoren anvendes med λ = 260 nm (peak bredde 8nm); ΛREF = 550 nm (peak bredde 100nm).
    21. Toparealet bestemmes for hver af disse 3 toppe og beregne den samlede topareal. Beregne % forholdet mellem toparealerne (% PAR) ved at dividere toparealer af enkelte toppe af den samlede topareal. Rapport de opnåede som koncentration udtrykt som %M 1-1, 2-2 og 1-2værdier. Disse værdier er svarende til deres tilsvarende % PARI.
    22. Gentage forsøget (trin 2.1.2 til 2.1.21) ved blot at ændre længden i slibning tid til 10 min, 15 min, 20 min, 25 min, 30 min, 32 min, 34 min, 36 min., 38 min, 40 min og 45 min som 2.1.10. Altid køre et ekstra forsøg efter at have nået ligevægt ved slibning for længere tid til at sikre, at ligevægtsniveau er konstant.
      Bemærk: Disse specifikke slibning gange er blevet valgt til at definere den eksponentielle segment af kinetic kurven ender i ligevægte efter den indledende forsinkelsesperiode. Ved ligevægt er fase sammensætning i overensstemmelse med kvantitative formular A mens den kemiske sammensætning er i overensstemmelse med 97% M 1-2, 1,5 M 1 - 1 og 1,5% M 2 -2.
    23. Plot kemiske sammensætning fremstillet af HPLC-analysen af 1-1, 2-2 og 1-2 som %M i den slibning tidspunkt i min i x-aksen og y-aksen. Dette giver en kinetisk kurven for den kemiske sammensætning. Figur 3a viser et eksempel på kinetic kurve plotte den kemiske sammensætning i ball mill pæn slibning versus slibning tid.
      Bemærk: Kvantitative dannelsen af 1-2 viser, at forsøget har nået termodynamisk ligevægt.
    24. Plot fase sammensætningen fra Rietveld forfinelse af 1-1, 2-2, formular A og Formular B som %M i y-aksen og slibning tid i min i x-aksen. Dette giver en kinetisk kurve plotte fase sammensætning. Figur 3b) viser et eksempel på kinetic kurven for fase sammensætning i ball mill pæn slibning versus slibning tid.

Figure 2
Figur 2: Rietveld raffinement plot eksempel for ligevægt blandingen under fræsning betingelser, når du bruger 67 µL methanol.
Eksperimentel mønster (sort streg), beregnede mønster for formular A (blå), beregnede mønster for Formular B (rød) og forskellen mønster (grå). Forfinelse konvergeret med Rwp=10,82% og χ2 = 2,65. I dette specifikke eksempel R forhold var 41%, og krystal størrelse blev anslået til at være 71 og 86 nm for formular A og Formular B henholdsvis. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.

Figure 3
Figur 3: Kinetic kurver opnået for bolden mill pæn slibning reaktion af 1-1 + 2-2 + 2 %M dbu (a, b).
Ingen montering blev udført - linjerne er kun en vejledning til øjet. Grafen viser sammensætningen af reaktanter (1-1 & 2-2) og heterodimer dannet (formular A og Formular B) som %M versus slibning tid en) HPLC analyser viser kemiske sammensætning af pulveret på hver kinetic punkt; b) Rietveld forfinelse af PXRD scanninger viser fase sammensætning af pulver på hver kinetic punkt. Det viser, at formular A udelukkende er dannet, mens Formular B ikke dannes på nogen kinetic punkt. Genoptrykt med tilladelse fra JACS, 2014, 136, 16156 (Ref. 27). Copyright 2014 American Chemical Society. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.

  1. Indledende undersøgelse af slibning tidsforbruget til at syntetisere formular B af bolden mill LAG med 50µL MeCN til ligevægt
    1. Følg trin 2.1.2 til 2.1.6.
    2. Undvære 50 µL MeCN over pulver med en 100 µL pipette, undgå kontakt med våd pipette tip med pulveret. Se afsnit 1.1 og 1.2 på anbefalede procedurer for pipettering organiske opløsningsmidler i omvendt pipettering og normal pipettering tilstand.
      NOTE: Rør ikke pulveret med pipette spidsen indeholdende MeCN rester. Pulveret vil straks klump omkring våde pipette spidsen resulterer i dårlig støkiometrisk for pulver og solvens. Dette vil påvirke kinetik og gøre forsøget void. Enhver manuel pipette eller automatisk pipette i omvendt pipettering eller normal pipettering vil være egnet til dette eksperiment. 50 µL MeCN er godt over de 23 µL MeCN kræves for at udføre denne reaktion. Præcis pipettering er derfor ikke nødvendigt her.
    3. Følg trin 2.1.7 til 2.1.12.
    4. Analysere fase sammensætning af Rietveld raffinement i trin 2.1.13 til 2.1.15 og den kemiske sammensætning af HPLC som i 2.1.16 til 2.1.21.
      Bemærk: Formular A er aldrig observeret bolden mill LAG betingelser.
    5. Gentage forsøget (trin 2.2.1. til 2.2.4) ved blot at ændre varigheden af de slibning til 10 min., 13 min, 14 min., 15 min, 17 min, 18 min, 20 min, 25 min og 30 min. altid køre et ekstra forsøg efter at have nået ligevægt ved slibning for længere tid til at sikre at th e ligevægtsniveau er konstant.
      Bemærk: Disse slibning gange er blevet valgt til at definere den eksponentielle segment af den kinetisk undersøgelse slutter i ligevægte efter den indledende forsinkelsesperiode. Ved ligevægt, fase sammensætning er i overensstemmelse med kvantitative formular B mens den kemiske sammensætning er i overensstemmelse med 97 %M 1-2, 1.5%M 1 - 1 og 1.5%M af 2-2.
    6. Forberede kinetic grafen for den kemiske sammensætning som i 2.1.23 (jf. figur 4a) og fase sammensætning som i 2.1.24 (Se figur 4b)

Figure 4
Figur 4: Kinetic kurver opnået for bolden mill LAG reaktion af 1-1 + 2-2 + 2 %M dbu + 50 µL MeCN. (a, b)
Ingen montering blev udført - linjerne er kun en vejledning til øjet. Grafen viser sammensætningen af reaktanter (1-1 & 2-2) og heterodimer dannet (formular A og Formular B) som %M versus slibning tid en) HPLC analyser viser kemiske sammensætning af pulveret på hver kinetic punkt; b) Rietveld forfinelse af PXRD scanninger viser fase sammensætning af pulver på hver kinetic punkt. Det viser, at Formular B udelukkende er dannet, mens formular A ikke er dannet på ethvert kinetic punkt. Genoptrykt med tilladelse fra JACS, 2014, 136, 16156 (Ref. 27). Copyright 2014 American Chemical Society. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.

  1. Syntese af formular A ball mølle NG
    1. Følge alle trin i afsnit 2.1. Male kun for 45 min på 30 Hz, som er tilstrækkeligt til at nå ligevægt.
      Bemærk: Formular A dannes kvantitativt. Den kemiske sammensætning af produktet er i overensstemmelse med 97 %M 1-2, 1.5%M 1 - 1 og 1.5%M af 2-2.
  2. Syntese af formular B af bolden mill LAG
    1. Følge alle trin i afsnit 2.2. Grind kun i 30 min på 30 Hz, som er tilstrækkeligt til at nå ligevægt.
      Bemærk: Formular B dannes kvantitativt. Den kemiske sammensætning af produktet er i overensstemmelse med 97 %M 1-2, 1.5%M 1 - 1 og 1.5%M af 2-2.

3. forberedelse af formular A og/eller formen B af bolden mill LAG ved hjælp af forskellige typer og mængder af organiske opløsningsmidler som LAG opløsningsmidler.

  1. Procedure 1: Bold mill LAG reaktion ved hjælp af LAG opløsningsmidler med høj affinitet for pulver
    Bemærk: Procedure 1 har været designet til LAG opløsningsmidler, der udviser høj affinitet for den equimolar blanding af 1-1 og 2-2. Eksempler er MeCN, Acetone, THF, DMF, EtOAc og CHCl3. Som et eksempel på denne fremgangsmåde vil vi diskutere tilsætning af 17,0 µL acetone som LAG opløsningsmiddel.
    1. Følg 2.1.1 til 2.1.6 men bruge en 14 mL skrue lukning slibning krukke.
      Bemærk: For disse præcise LAG eksperimenter, brug skrue-lukning rustfrit stål slibning krukker med en Teflon seal indarbejdet på krydset for at fælde kvantitativt opløsningsmidlet og solid under slibningen indeni krukken. En snap lukning slibning krukke kan lække opløsningsmidlet fra krydset.
    2. Lave den nederste del af den mandlige halvdel af slibning krukke til bænken med genbrugelige klæbende kit, at forhindre kuglelejer fra rullende senere i proceduren.
    3. Indstil elektronisk luft forskydning pipette til "reverse pipettering", den sugning og udlevering hastighed den langsomste indstilling og volumen, eksempelvis til 17,0 µL til acetone. Følg fremgangsmåderne drøftet for brug af "reverse pipettering" i afsnit 1.1.
    4. Vær særlig forsigtig at homogen måde dryppe 17,0 µL acetone på de eksponerede overflade af pulver.
      NOTE: Rør ikke pulveret med pipette spidsen indeholdende acetone rester. Pulveret vil straks klump omkring våde pipette spidsen resulterer i dårlig støkiometrisk for pulver og solvens. Denne hændelse vil gøre forsøget void. Der er ikke noget problem med høj affinitet opløsningsmiddel efterlades på indvendigt væg af slibning krukken eller på at kugleleje, der ikke er indlæst med dbu. Disse opløsningsmidler har en høj affinitet for pulver, at de vil være kvantitativt absorberet af pulveret under slibningen.
    5. Tag den tomme kvindelige halvdelen af slibning krukken og omhyggeligt skrue det på mandlige halvdel indeholdende pulveret. Gøre dette så hurtigt som muligt efter tilsætning af acetone. Skrue stram til at sikre, at polytetrafluorethylen (PTFE) skive yder en vandtæt forsegling. Tape på ydersiden af krydset sikkert med isolerende tape som en yderligere sikkerhedsforanstaltning.
    6. Følg 2.1.8 til 2.1.12 men Indstil timer til 45 min.
      Bemærk: Foreløbige kinetic eksperimenter ved hjælp af acetone som LAG opløsningsmiddel har vist, at 45 min slibning tilstrækkeligt for bolden møllen slibning reaktion at nå den ønskede ligevægt.
    7. Analysere fase sammensætningen af PXRD som i 2.1.13 til 2.1.15 og den kemiske sammensætning af HPLC som i 2.1.16 til 2.1.21.
      Bemærk: det er afgørende for disse eksperimenter, som analysen af HPLC er i overensstemmelse med kvantitative dannelsen af 1-2 viser, at solid state reaktion har nået termodynamisk ligevægt.
    8. Beregne udtrykket R. Rasmussen er forholdet mellem % mol af Formular B og % mol af samlede heterodimer 1-2 = formular A+ Formular B.
    9. Gentag trin 3.1.1 til 3.1.8 af pipettering forskellige mængder af den samme oploesningsmiddel (acetone) til at definere ligevægten kurve (Se 3.1.9 nedenfor). Udføre slibning eksperimenter af uafhængigt tilføje 10.0µL, 14.0µL, 15.0µL, 16.0µL, 18.0µL, 20.0µL, 30.0µL og 50.0µL acetone til pulver.
    10. Plot ligevægt kurve til acetone ved at indtaste %R værdier i y-aksen og µL acetone tilføjet i x-aksen. X-aksen er udtrykt som µL acetone pr. 200 mg pulver eller mol acetone pr. mol samlede pulver.
      Bemærk: i tilfælde af acetone, tilsætning af 16 µL eller mindre af acetone resulterer i kvantitativ Form A (0 %R), mens tilføjelse af 17 µL eller mere af Acetone resultater i kvantitativ Form B (100 %R). Et eksempel på den kemiske og fase analyse fører til solvent ækvilibrering curve Ball mill LAG slibning ved hjælp af DMF, som halter opløsningsmiddel kan ses i figur 7.

Figure 7
Figur 7: Bold mill LAG af 1-1 + 2-2 + 2 %M dbu i 3 timer ved 30 Hz med DMF som LAG opløsningsmiddel. (a-e)
HPLC kromatogrammer og PXRD scanner for 3 eksempler: på equililbrium, tilsætning af b) 13µL DMF resulterer i kvantitative formular A, c) 30 µL DMF resultater i kvantitativ Form B og d) 19 µL DMF resultater i en blanding af formular A og Formular B. e) THF ækvilibrering kurven er vist for alle 17 eksperimenter udført med DMF, plotte %R bestemmes versus µL DMF føjet til 200 mg pulver. Dette tal er blevet genoptrykt fra de supplerende oplysninger i Chem. Sci., 2016, 7, 6617 (Ref. 25). Venligst klik her for at se en større version af dette tal.

  1. Procedure 2: Ball mill LAG reaktion ved hjælp af LAG opløsningsmidler med lav affinitet for pulver
    Bemærk: Procedure 2 er velegnet til LAG opløsningsmidler, som udviser meget lav affinitet for den equimolar blanding af 1-1 og 2-2. Eksempler er methanol, ethanol, isopropanol, dimethylsulfoxid, benzen, toluen, cyklohexan og vand. Som eksempel vil vi diskutere tilsætning af 65,0 µL methanol som LAG opløsningsmiddel.
    1. Følg 2.1.1 til 2.1.4.
    2. Overføre omkring 60 mg af blandingen til en vægtning båd. Reservere det til senere brug.
    3. Sat elektronisk luft forskydning pipette til "normal pipettering", den sugning og udlevering hastighed den langsomste indstilling og volumen, for eksempel til 65,0 µL for methanol. Følg fremgangsmåderne drøftet for brug af "normale pipettering" mode i afsnit 1.2.
    4. Lave den nederste del af den mandlige halvdel af slibning krukke til bænken med genbrugelige klæbende kit, at forhindre kuglelejer fra rullende senere i proceduren.
    5. Dryppe 65,0 µL methanol homogen måde på de eksponerede overflade af pulver. Passe under udlevering af methanol ikke at dryppe eller røre indvendigt vægge af krukken.
    6. Hvile den våde pipette spids på overfladen af pulver til kvantitativt levere mængden af methanol. Pulveret vil ikke klump på kontakt med våd slutningen af pipette tip.
      Bemærk: Kinetik af optagelsen af disse opløsningsmidler i pulveret er meget langsom. Derfor vil opløsningsmidler ikke direkte kontakt med pulveret ikke tage del i bolden møllen slibning reaktion giver resultater i overensstemmelse med at have tilføjet mindre opløsningsmiddel.
    7. Hæld pulveret i reserve til overs fugtet pletter af pulver i slibning krukken. Dette skal fælde opløsningsmiddel inde pulveret. Tryk forsigtigt krukken for at komprimere den fugtede pulver.
    8. Følg 2.1.5 og 2.1.6.
    9. Cap den mandlige halvdel med den tomme kvindelige halvdel af slibning krukken. Passe på ikke for at rulle ind på pulveret kugleleje fyldt med dbu.
    10. Forlade den slibning krukke til at stå uforstyrret over 20 min. Dette skulle gøre at suge ind i pulveret.
    11. Efter iblødsætning perioden er udløbet, skrue stramt junction i slibning krukken for at sikre, at PTFE skive gør en lækagesikre lukning. Tape krydset sikkert med isolerende tape som en yderligere sikkerhedsforanstaltning.
    12. Følg 2.1.8 til 2.1.9.
    13. Indstil bolden mill grinder frekvens til 30 Hz, og tidtager hen til 60 min. Vinkelsliberen skal køre for 4 sæt af 60 min. Dette gøres automatisk med den hjemmelavet "Knap" installation.
      Bemærk: Foreløbige kinetic eksperimenter har vist, at over 3 til 4 h kræves for bolden møllen slibning reaktion at nå den ønskede ligevægt med methanol som LAG opløsningsmiddel.
    14. Starte programmet "trykke på en knap" software. Angiv de 4 værdier skal initialisere slibning og at holde slibning i løbet af timer kræves. Antallet af skubber: 4; Tryk og hold (s): 10; Skubbe periode (min): 65; Com-portnummer: 3.
    15. Klik på knappen START i den "trykke på en knap" software og slibning vil starte. Vinkelsliberen vil automatisk stoppe efter 60 min slibning som sæt på bolden mill grinder. Softwaren på at nå 65 min vil sende en instruktion om at aktivere magnetventil for at trykke på ned knappen bolden mill grinder START og genstarte slibning. Denne cyklus vil blive gentaget så mange gange som ønsket i "Knappen" software.
      Bemærk: På at klikke på knappen START på den "trykke på en knap" software, relæet vil aktivere magnetventil beliggende i en fast position direkte over knappen START fra bolden mill grinder. Magnetventilen vil straks slå knappen START på MM400 mølle, Parafering slibning. Magnetventilen vil frigive sit greb på knappen START , efter at angive antallet af sekunder angivet i tryk og hold. Det anbefales at lade grinder til at hvile i 5 min. mellem 60 min slibning tid og starten af den næste slibning session at forhindre motoren mod overophedning.
    16. Analysere fase sammensætning af Rietveld raffinement 2.1.13 til 2.1.15 og den kemiske sammensætning af HPLC som i 2.1.16 til 2.1.21.
    17. Beregne udtrykket Rasmussen som 3.1.8.
    18. Gentag proceduren for fuld med forskellige mængder af den samme opløsningsmiddel til at definere ligevægt kurven. I dette eksempel, udføre uafhængige eksperimenter med 25,0 µL, 50,0 µL, 60,0 µL, 63.0 µL, 64,0 µL, 66,0 µL, 67.0 µL, 68.0 µL, 69.0 µL, 70.0 µL, 75,0 µL, 80.0 µL og 85,0 µL methanol.
    19. Plot opløsningsmiddel ligevægt kurve som 3.1.10.
      Bemærk: i tilfælde af methanol, tilsætning af 64µL eller mindre af methanol resultater i kvantitativ Form A (0 %R), mens tilføjelse af 68 µL eller mere af methanol resultater i kvantitativ Form B (100 %R). Et eksempel på opløsningsmidler ækvilibrering kurve af bolden mill halter slibe bruge MeOH som LAG opløsningsmiddel kan ses i figur 6b.
      Bemærk: Tilsætning af benzen, toluen, cyklohexan og vand til en equimolar blanding af 1-1 og 2-2 resultater altid efter bolden møllen slibning i dannelsen af formular A; Form B er ikke dannet.

Figure 6
Figur 6: Opløsningsmiddel ligevægt kurver for bolden møllen slibning reaktion 1-1 + 2-2 + 2 %M dbu, når du bruger Methanol som LAG opløsningsmiddel. (a, b)
Ingen montering blev udført - linjen er kun en vejledning til øjet. Ligevægt kurve (%R versus µL Methanol føjet til 200 mg pulver) i en) giver meget ringe sammenhæng ved hjælp af eksperimentel Procedure 1 i b) der er en god sammenhæng, når du bruger eksperimentel Procedure 2. Dette tal er blevet genoptrykt fra de supplerende oplysninger i Chem. Sci., 2016, 7, 6617 (Ref. 25). Venligst klik her for at se en større version af dette tal.

4. bestemmelse af fase sammensætning af PXRD

Bemærk: Solid state fase sammensætning af pulver blandinger som opnået ved afslutningen af fræsning eksperiment er undersøgt af Rietveld forfinelse af ex-situ pulver diffraktion data. 32 nogle retningslinjer her får.

  1. Bestemmelse af fase sammensætning
    1. Hente krystal strukturmodeller til 1-1, 2-2, formular A og Formular B fra Cambridge strukturelle Database. 33
    2. Minimere antallet af strukturelle og mikrostrukturanalyse variabler og baggrunden parametre nødvendig for at opnå en god en pasform med Rietveld raffinement software valg - de færre de raffinerede parametre, jo mindre de anslåede standardafvigelser.
      Bemærk: Foreløbige strukturelle forbedringer af ren enfasede sleben prøver er nyttige i denne henseende, som de gør det muligt for at optimere de strukturelle model og adresse komplikationer såsom foretrukne orientering krystallografiske retninger. Dem vi identificeret var (0 1 0) til 1-1; (0 0 1) for 2-2; (1 0 2) og (0 0 1) for formularen A; (0 1 0) for formular B. Rietveld raffinement er udført med den antagelse, at 1-1 og 2-2 er altid equimolar: begrænse Skaleringsfaktorer i 1-1 og 2-2 sammen for at opnå dette.
    3. Gentag pulver diffraktion prøvepræparation og indsamling af data til et par udvalgte prøver at vurdere nøjagtigheden af Rietveld kvantitative analyser. (Se figur 2)
      Bemærk: Aftale mellem PXRD og HPLC analyse fandtes for at være fremragende (Se figur 3 og figur 4).
    4. Udføre Rietveld forbedringer med en kommerciel software. 34 men der er en række freeware og kommercielle Rietveld raffinement software, der kan bruges til samme formål.
  2. Forfinelse af de instrumentale parametre
    1. Forfine den instrumentale bidrag til peak udvidelse for at reducere antallet af peak figur parametre. Bruge en bestemt krystallinsk standard som lanthan hexaboride (LaB6) eller Yttrium(III) oxid (Y2O3) for at studere den instrumentale bidrag til linje udvidelse af PXRD-data, før samlingen af eksperimentelle data.
    2. Køre diaset med LaB6 , som beskrevet i trin 2.1.13 til 2.1.14.
    3. Hente krystal strukturmodel af standarden fra krystallografiske åbne databasen,35 og gøre en Rietveld forfinelse af den standard, forudsat at ingen bidrag til topforbredning fra standarden, selv.
    4. Når udfører Rietveld forfinelse af formular A og/eller Formular B bruger peak forme parametre som raffineret til standarden og medtage udtryk, tegner sig for prøven bidrag til linje udvidelse i funktionen peak form. 36 en enkelt isotropic betegnelse for crystal størrelse bidrag til linje udvidelse blev fundet for at fungere godt i vores eksempler.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

Denne protokol er altid startet af experimentalist, validering af hans eller hendes pipettering færdigheder og inspicere kvaliteten og effektiviteten af pipetter eller sprøjter bruges. Dette gøres bedst ved at udføre uddannelse sæt på pipettering præcise mængder af specifikke opløsningsmidlet anvendes til bolden møllen slibning eksperimenter. Nøjagtigheden af de dosisdispenserede diskenheder er valideret ved vejning kontrol og denne validering er gentages, indtil den ønskede nøjagtighed og præcision er opnået. Denne validering der skal gøres for hvert opløsningsmiddel anvendes til bolden møllen slibning eksperimenter. Figur 5 viser et eksempel på sådan en validering af den præcis pipettering med acetonitril.

HPLC data blev indsamlet for at opnå den kemiske sammensætning og PXRD scanninger var indsamlet for at få fase sammensætningen af pulveret fra bolden møllen slibning reaktioner (Se figur 1 for ordningen reaktion og nøglebegrebet i opløsningsmiddel ligevægt kurver) . HPLC data kvantificerer kemiske sammensætning som %M de 2 homodimers (1-1 og 2-2) og heterodimer (1-2) i pulveret. Rietveld raffinement tilberedt af PXRD scanninger bruges til at kvantificere fase sammensætning som %M homodimers udgangsmaterialer (1-1 og 2-2) og de to polymorphs (formular A og Formular B) af varens heterodimer 1-2 . HPLC kan bruges derfor til at efterprøve nøjagtigheden af de fase sammensætning resultaterne af Rietveld forfinelse af de samme prøver; den kombinerede koncentrationen af formular A og Formular B %M bestemmes af PXRD bør ligestille med koncentrationen af 1-2 %M bestemmes ved HPLC, mens 1-1 og 2-2 skal have den samme koncentration i %M bestemmes ved HPLC og PXRD. Dette er tydeligt vist på figur 3 og figur 4 hvor der er en god korrelation mellem de kinetiske kurver plotte den kemiske sammensætning opnås ved HPLC-analysen og kinetic kurver plotte fase sammensætning fremstillet ved PXRD analyse.

Udarbejdelsen af nøjagtige og præcise opløsningsmiddel ligevægt kurver for bolden møllen slibning reaktion succes bygger på 3 faktorer: en) nøjagtig og præcis Pipettering af experimentalist; b) at vide når bolden møllen slibning reaktion har opnået ligevægt, som kan læres ved at udføre de relevante kinetiske undersøgelser som vist i figur 3 og figur 4; og c) ved hjælp af lige forsøgsmetoden for hvert opløsningsmiddel. Ligevægt kurve i figur 7 viser god korrelation mellem %R og µL af DMF føjes til slibning reaktionen, når ved hjælp af forsøgsmetoden 1. Eksperimentel procedure 1 giver dog meget ringe sammenhæng mellem %R og µL af methanol føjet til slibning reaktion som vist i figur 6a, mens anvendelse af forsøgsmetoden 2 til methanol giver god korrelation som vist i fig. 6b . Figur 8 viser individuelt og kombineret hvordan forskellige opløsningsmidler (MeCN, Acetone, THF, EtOAc, DMF, CHCl3, DCM, MeOH, EtOH, IPA og DMSO) resulterer i forskellige opløsningsmiddel ligevægt kurver for bolden mill LAG reaktioner. Figur 8 viser, at god korrelation mellem %R og mængden af opløsningsmiddel tilføjet til bolden møllen slibning reaktion kan opnås, hvis pleje og god eksperimentelle design anvendes ved udførelse af disse eksperimenter.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

Mens de fleste af litteraturen om mechanochemistry fokuserer på pragmatiske resultater eller reaktionsmekanismer løser dette papir termodynamiske endepunkt af bolden møllen slibning. Fra dette perspektiv er kinetiske undersøgelser et nødvendigt skridt til definition af de endelige ligevægt plateauer. Gennem vores kinetisk og endelige ligevægt undersøgelser, ved vi, at bolden møllen slibning reaktioner her diskuteret er drevet af termodynamik, resulterer i den mest stabile polymorph sammensætning betingelser givne fræsning. Det er også første gang til vores viden, eksperimentelle præparationsmetoder - såsom pipettering metoder og fræsning krukke setup - for mechanochemical eksperimenter er præsenteret og drøftet i detaljer.

Det er afgørende for et vellykket resultat af bolden møllen LAG eksperimenter, at en foreløbig kinetisk undersøgelse er forpligtet sig til at etablere for hvor længe bolden møllen slibning eksperiment skal køre for at nå ligevægt. Termodynamiske betingelser kan bolden møllen slibning reaktioner præsentere tre scenarier drøftet i dette håndskrift; a) tilføjer ikke nok volumen af den givne solvens til bolden møllen slibning reaktion, i hvilket tilfælde resultatet er kvantitative dannelsen af formular A; b) ved hjælp af mindst nok volumen af den givne opløsningsmiddel, hvilket resulterer i den kvantitative dannelsen af Formular B; c) den tredje sag er i mellemrummet mellem begge yderligheder, hvor kompetencer, omhu og eksperimentelle design af experimentalist bliver de vigtigste. Den succesfulde experimentalist vil kunne påvise, at koncentrationen af Formular B stiger med øget tilsat opløsningsmidler volumen af given opløsningsmidlet i en sigmoide måde indtil nok opløsningsmiddel tilføjes resultere i kvantitative dannelse af Form B i en bold mill LAG reaktion. For visse opløsningsmidler er ændringen så skarp, at en forskel på bare 1 µL tilstrækkeligt for at opnå kvantitativt enten formular A eller formular B, som i tilfældet med acetonitril og acetone. Figur 8 opsummerer denne diskussion.

Figure 8
Figur 8: Individ og kombinerede opløsningsmiddel fræsning ligevægt kurver afbildet som opløsningsmiddel koncentration versus %R indeks.
Ingen montering blev udført - linjerne er kun en vejledning til øjet. Opløsningsmiddel undersøgt er: MeCN, acetone, THF, DMF, EtOAc, CHCl3, DCM, DMSO, MeOH, EtOH, IPA og vand. Vand fører ikke til dannelsen af Form B. Udlevering af DCM som LAG opløsningsmiddel blev udført med en gas tight glas sprøjte. Dette tal er blevet genoptrykt fra de supplerende oplysninger i Chem. Sci., 2016, 7, 6617 (Ref. 25). Venligst klik her for at se en større version af dette tal.

Da termodynamiske koncepter er generelle, skal fræsning ligevægte som funktion af opløsningsmiddel bolden mill LAG betingelser være indstillet til at studere for næsten enhver given ordning opsætning af analoge procedurer. Der er derfor mulighed for at udforske og opdage nye polymorphs ved variation af tilsatte opløsningsmiddel, som kan have praktiske implikationer i forskellige industrielle indstillinger, og dette omfatter mest organiske og uorganiske reaktioner, såvel som Supramolekylær kemi forbindelser.

Laboratoriemiljø (temperatur, lufttryk, luftfugtighed) under forberedelse af prøver og eksperimenter kan påvirke kinetik og ligevægt endepunkt af fræseprocessen - Se Tumanov et al. (2017) 37 som et eksempel. Vores erfaring, kan selv små variationer i størrelse og form af fræsning krukken og kuglelejer - samt det materiale de er lavet af - og samlet beløb af pulver betydeligt påvirke reaktionshastigheden og endelige ligevægt fræsning eksperimenter. Experimentalist skal tage stor omhu i udformningen og udførelsen af disse eksperimenter betragtning: (i) hvad pipettering teknik der skal vedtages for et bestemt opløsningsmiddel; (ii) hvordan forbindelser skal være føjet til fræsning krukken og blandet; (iii) den størrelse og form af fræsning krukke og kuglelejer; (iv) om en rustfrit stål eller et gennemsigtigt materiale bør - hvilket er nødvendigt for in situ teknikker såsom Raman21,38 - der vedtages for fræsning krukke og kuglelejer. Plexiglas krukker er let beskadiget af mange opløsningsmidler anvendes med forsinkelse og opløsningsmidler, der anvendes til rengøring af krukker. 3D-printning af gennemsigtige krukker fra polylactic syre (PLA) tillader mere indviklede design af den eksterne geometri af krukker, som viser god mekanisk og kemisk bestandighed sammenlignet med plexiglas, og er derfor mere egnet til bold-fræsning eksperimenter. 39 ligevægt forsøg skal udføres så konsekvent som muligt, både i eksperimentel procedure og hardware, dvs bruger identiske præparationsmetoder, krukker, kuglelejer og samlede pulver.

Pleje skal tages ikke til overgrind unødigt som nedbrydning kan forekomme. For vores disulfid system, kan nedbrydningsprodukter observeres for eksempel ved HPLC-analysen eller NMR. Hvis dette sker, en opdelingstræ kinetisk undersøgelse er nødvendig. Bolden møllen slibning skal udføres i den korteste tid, der fører til ligevægt.

Den nuværende eksperimentelle metode har begrænsninger i, at vi kontrollerer ikke makroskopisk temperatur effektivt og kender ikke lokale temperaturer indenfor stål reaktion fartøj. Vi er også i øjeblikket ude af stand til at overvåge udviklingen i crystallinity, som refererer til graden af strukturel orden i en krystallinsk fast og crystal morfologi i løbet af slibning. I en nanocrystalline pulver, er crystallinity primært relateret til den gennemsnitlige krystal størrelse, der afgørende kan påvirke polymorph stabilitet. 25 forbedringer på disse områder ville væsentligt forbedre vores evne til at udforske og forstå underliggende processer.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Disclosures

Forfatterne har intet at videregive

Acknowledgments

AMB og JKMS er taknemmelig EPSRC for finansiel støtte. Vi takker C. A. Bland for design og mekaniske setup og P. Donnelly for softwaredesign af automatisering af kværne til gentage slibning. Vi takker Richard Nightingale, Ollie Norris og Simon Dowe fra det mekaniske værksted til fremstilling af slibning krukker og magnetventil indehaveren til "Skubbe en knap" installation og Keith Parmenter fra glas workshop på Institut for kemi for den fremstilling af glas prøve PXRD dias. Vi takker C. A. Bland for reparation og vedligeholdelse af skrue lukningen slibning krukker. Vi takke Professor Bill Jones for anvendelse af PXRD udstyr på Kemisk Institut og Professor Chris Hunter for brug af hans laboratoriefaciliteter. Vi takker Institut i Earth Sciences (GIL) for generel støtte.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Bis(2-nitrophenyl) disulfide named 1-1 Aldrich 215228-25G [1155-00-6]
(98%)
Bis(4-chlorophenyl) disulfide named 2-2 TCI D0360 [1142-19-4]
(98+%)
1,8-Diazabicyclo [5.4.0]undec-7-ene (dbu) Acros Organics 160610250 [6674-22-2]
(>97.5 % by GC)
2-nitrophenyl-4-chlorophenyl-disulfide named 1-2 in house synthesis Synthesised by ball mill grinding: 1:1 of 1-1 + 2-2 + 2%M dbu
Form A in house synthesis Polymorph of 1-2 prepared by ball mill neat grinding
Form B in house synthesis Polymorph of 1-2 prepared by ball mill liquid assisted grinding
Formic Acid Scientific Laboratory Supplies 56302-50ML [64-18-6]
Mass spectrometry grade
Trifluoroacetic acid (TFA) ThermoFisher 85183 [76-05-1]
Reagent-Plus 99%
Water (H2O) Rathburn W/0106/PB17 [7732-18-5]
HPLC gradient analysis grade used also for HPLC analysis
Acetonitrile (MeCN), Merck 160610250 [75-05-8]
Hypergrade for LCMS grade LiChrosolv used also for HPLC analysis
Acetone Fisher Scientific A/0606/17 [67-64-1]
HPLC grade
Methanol (MeOH) Fisher Scientific M/4062/17 [67-56-1]
LCMS grade
Ethanol (EtOH) Sigma Aldrich 15727-5L [64-17-5]
laboratory reagent, absolute,
isopropanol (IPA) Fisher Scientific P/7508/17 [67-63-0]
HPLC grade
Tetrahydrofurane (THF) Acros Organics 268290010 [109-99-9]
For HPLC; 99%8, unstabilised
Ethyl acetate (EtOAc) Fisher Scientific E/0906/15 [141-78-6]
Chloroform (CHCl3,) Fisher Scientific C/4966/17 [67-66-3]
HPLC grade, stabilised with amylene
Dichloromethane (DCM) Fisher Scientific D/1857/17 [75-09-2]
HPLC grade, unstabilised
Dimethylformamide (DMF) Alfa Aesar 22915 [68-12-2] very toxic
HPLC grade 99+% pure
Dimethylsulfoxide (DMSO) Alfa Aesar 36480 [67-68-5] very toxic
ACS, 99.9% min
Cyclohexane Fisher Scientific C/8936/15 [110-82-7]
HPLC grade, 99.8+%
Toluene Fisher Scientific Ltd T/2306/15 [108-88-3]
HPLC grade
Benzene Sigma Aldrich 401765 [71-43-2]
puriss pa reagent
5 -120 mL automatic pipette Sartorius Picus eLine systematic error in specification:
for 120mL is ±0.48 mL,
for 60 mL is ±0.36 mL,
for 12 mL is ±0.24 mL
VIAL screw clear 1.5ml + CAP bakelite solid screw PTFE lined for 10mm vial Jaytee Biosciences JW41110 +
JW43927		 Capped vial used for validating accuracy and precision of dispensed solvent
Crystal Structural Database The Cambridge Crystallogra-phic Data Centre (CCDC) Cambridge Structural Database (CSD) Containing over 900,000 entries from x-ray and neutron diffraction analyses
powder X-ray diffractometer Panalytical X-Pert PRO MPD Equipped with an X’Celerator detector with Cu Kα radiation
powder X-ray diffractometer data Collector software Panalytical X’Pert HighScore Plus v3.0 solftware package used to adquire the PXRD data
Rietveld refinement software including Scherrer equation BRUKER Version 6 of TOPAS-Academic To prepare phase composition and crystal size from PXRD scans
HPLC equipment Agilent HP1200 Series modular HPLC system HPLC high pressure binary pump, autosampler, Peltier type column oven with 6 µL heat exchanger and Diode Array Detector with a semi-micro flow cell (1.6uL, 6mm pathlength).
HPLC column Agilent 1.8mm Zorbax XDB C18, (4.6mm ID × 50 mm length)
Ball mill grinder Retsch MM400 modified: replaced safety cover for external safety screen
14 mL snap closure stainless steel jars In house manuctured from 316 stainless steel
14 mL screw closure stainless steel jars In house manuctured from 316 stainless steel -
contains a PTFE washer
Stainless steel ball bearings: Dejay Distribution Ltd 7.0 mm (1.37g) Stainless Steel Balls A.I.S.I. 420 Carbon (0.25/0.35%) & Chromium (12/14%)
"Push a Button" software Developed at Department of Chemistry Written in Visual Basic. It activates an electronically controlled switch (relay).
"Push a Button" Solenoid Magnet Schultz Type 609RP
12 Volt DC		 609RP (RP stands for)
R - for spring-return
P - for push-rod
"Push a Button"
Solenoid holder		 Department of Chemistry To hold solenoid over START button on the MM400
"Push a Button" Relay KM Tronic USB one relay USB Relay Controller - One Channel - HyperTerminal ASCII commands. Connection to a PC's USB port using VCP (Virtual COM port).
re-usable adhesive putty Bostik Blu-Tack Used to hold the jar fixed on the bench.

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. James, S. L., et al. Mechanochemistry: opportunities for new and cleaner synthesis. Chem Soc Rev. 41 (1), 413-447 (2012).
  2. Braga, D., et al. Solvent effect in a "solvent free" reaction. CrystEngComm. 9 (10), 879-881 (2007).
  3. Karki, S., Friscic, T., Jones, W. Control and interconversion of cocrystal stoichiometry in grinding: stepwise mechanism for the formation of a hydrogen-bonded cocrystal. CrystEngComm. 11 (3), 470-481 (2009).
  4. Kaupp, G. Solid-state molecular syntheses: complete reactions without auxiliaries based on the new solid-state mechanism. CrystEngComm. 5 (23), 117-133 (2003).
  5. Biswal, B. P., et al. Mechanochemical synthesis of chemically stable isoreticular covalent organic frameworks. J Am Chem Soc. 135 (14), 5328-5331 (2013).
  6. Garay, A. L., Pichon, A., James, S. L. Solvent-free synthesis of metal complexes. Chem Soc Rev. 36 (6), 846-855 (2007).
  7. Kaupp, G. Mechanochemistry: the varied applications of mechanical bond-breaking. Cryst Eng Comm. 11 (3), 388-403 (2009).
  8. Morris, R. E., James, S. L. Solventless synthesis of zeolites. Angew Chem Int Ed Engl. 52 (8), 2163-2165 (2013).
  9. Stolle, A., Szuppa, T., Leonhardt, S. E., Ondruschka, B. Ball milling in organic synthesis: solutions and challenges. Chem Soc Rev. 40 (5), 2317-2329 (2011).
  10. Suryanarayana, C. Mechanical alloying and milling. Prog Mater Sci. 46 (1-2), 1-184 (2001).
  11. Wang, G. W. Mechanochemical organic synthesis. Chem Soc Rev. 42 (18), 7668-7700 (2013).
  12. Braga, D., Grepioni, F. Reactions between or within molecular crystals. Angew Chem Int Ed Engl. 43 (31), 4002-4011 (2004).
  13. Friscic, T., Childs, S. L., Rizvi, S. A. A., Jones, W. The role of solvent in mechanochemical and sonochemical cocrystal formation: a solubility-based approach for predicting cocrystallisation outcome. Cryst Eng Comm. 11 (3), 418-426 (2009).
  14. Fucke, K., Myz, S. A., Shakhtshneider, T. P., Boldyreva, E. V., Griesser, U. J. How good are the crystallisation methods for co-crystals? A comparative study of piroxicam. New J Chem. 36 (10), 1969-1977 (2012).
  15. Bennett, T. D., et al. Facile mechanosynthesis of amorphous zeolitic imidazolate frameworks. J Am Chem Soc. 133 (37), 14546-14549 (2011).
  16. Braga, D., et al. Mechanochemical preparation of molecular and supramolecular organometallic materials and coordination networks. Dalton Trans. (10), 1249-1263 (2006).
  17. Yuan, W., Friščić, T., Apperley, D., James, S. L. High Reactivity of Metal-Organic Frameworks under Grinding Conditions: Parallels with Organic Molecular Materials. Angew Chem Int Ed Engl. 122 (23), 4008-4011 (2010).
  18. Icli, B., et al. Synthesis of Molecular Nanostructures by Multicomponent Condensation Reactions in a Ball Mill. J Am Chem Soc. 131 (9), 3154-3155 (2009).
  19. Hsu, C. -C., et al. Solvent-free synthesis of the smallest rotaxane prepared to date. Angew Chem Int Ed Engl. 47 (39), 7475-7478 (2008).
  20. Boldyreva, E. Mechanochemistry of inorganic and organic systems: what is similar, what is different? Chem Soc Rev. 42 (18), 7719-7738 (2013).
  21. Gracin, D., Štrukil, V., Friščić, T., Halasz, I., Užarević, K. Laboratory Real-Time and In Situ Monitoring of Mechanochemical Milling Reactions by Raman Spectroscopy. Angew Chem Int Ed Engl. 53 (24), 6193-6197 (2014).
  22. Halasz, I., et al. In situ and real-time monitoring of mechanochemical milling reactions using synchrotron X-ray diffraction. Nat. Protocols. 8 (9), 1718-1729 (2013).
  23. Ma, X., Yuan, W., Bell, S. E. J., James, S. L. Better understanding of mechanochemical reactions: Raman monitoring reveals surprisingly simple 'pseudo-fluid' model for a ball milling reaction. Chem Commun. 50 (13), 1585-1587 (2014).
  24. Tumanov, I. A., Michalchuk, A. A. L., Politov, A., Boldyreva, E., Boldyrev, V. V. Inadvertent Liquid Assisted Grinding: A Key to "Dry" Organic Mechano-Co-Crystallisation? CrystEngComm. 19, 2830-2835 (2017).
  25. Belenguer, A. M., Lampronti, G. I., Cruz-Cabeza, A. J., Hunter, C. A., Sanders, J. K. M. Solvation and surface effects on polymorph stabilities at the nanoscale. Chem Sci. 7 (11), 6617-6627 (2016).
  26. Belenguer, A. M., Friscic, T., Day, G. M., Sanders, J. K. M. Solid-state dynamic combinatorial chemistry: reversibility and thermodynamic product selection in covalent mechanosynthesis. Chem Sci. 2 (4), 696-700 (2011).
  27. Belenguer, A. M., Lampronti, G. I., Wales, D. J., Sanders, J. K. M. Direct Observation of Intermediates in a Thermodynamically Controlled Solid-State Dynamic Covalent Reaction. J Am Chem Soc. 136 (46), 16156-16166 (2014).
  28. Evora, A. O. L., et al. Resolved structures of two picolinamide polymorphs. Investigation of the dimorphic system behaviour under conditions relevant to co-crystal synthesis. CrystEngComm. 14 (24), 8649-8657 (2012).
  29. Trask, A. V., et al. Selective polymorph transformation via solvent-drop grinding. Chemical Communications. (7), 880 (2005).
  30. Hasa, D., Miniussi, E., Jones, W. Mechanochemical Synthesis of Multicomponent Crystals: One Liquid for One Polymorph? A Myth to Dispel. Cryst Growth Des. 16 (8), 4582-4588 (2016).
  31. Hunter, C. A., Anderson, H. L. What is cooperativity? Angew Chem Int Ed Engl. 48 (41), 7488-7499 (2009).
  32. McCusker, L. B., Dreele, R. B. V., Cox, D. E., Louër, D., Scardi, P. Rietveld refinement guidelines. J Appl Crystallogr. 32 (1), 36-50 (1999).
  33. Allen, F. The Cambridge Structural Database: a quarter of a million crystal structures and rising. Acta Crystallogr Sect B. 58 (3 Part 1), 380-388 (2002).
  34. Coelho Software. TOPAS-Academic v.version 4.0. , Available from: http://www.topas-academic.net/ (2006).
  35. Gražulis, S., et al. Crystallography Open Database-an open-access collection of crystal structures. J Appl Crystallogr. 42 (4), 726-729 (2009).
  36. Cheary, R. W., Coelho, A. A fundamental parameters approach to X-ray line-profile fitting. J Appl Crystallogr. 25 (2), 109-121 (1992).
  37. Tumanov, I. A., Michalchuk, A. A. L., Politov, A., Boldyreva, E., Boldyrev, V. V. Inadvertent Liquid Assisted Grinding: A Key to "Dry" Organic Mechano-Co-Crystallisation? CrystEngComm. 19, 2830-2835 (2017).
  38. Batzdorf, L., Fischer, F., Wilke, M., Wenzel, K. J., Emmerling, F. Direct In Situ Investigation of Milling Reactions Using Combined X-ray Diffraction and Raman Spectroscopy. Angew Chem Int Ed Engl. 54 (6), 1799-1802 (2015).
  39. Tumanov, N., Ban, V., Poulain, A., Filinchuk, Y. 3D-printed jars for ball-milling experiments monitored in situ by X-ray powder diffraction. J Appl Crystallogr. 50 (4), 994-999 (2017).

Tags

Kemi sag 131 økologisk mechanochemistry bolden møllen slibning reaktioner nanokrystaller solid state dynamisk kovalente kemi termodynamiske kontrol polymorph transformation opløsningsmiddel ligevægt kurver
Pålidelig Mechanochemistry: Protokoller for reproducerbare resultater af pæn og flydende bistået bold-møllen slibning eksperimenter
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Belenguer, A. M., Lampronti, G. I.,… More

Belenguer, A. M., Lampronti, G. I., Sanders, J. K. M. Reliable Mechanochemistry: Protocols for Reproducible Outcomes of Neat and Liquid Assisted Ball-mill Grinding Experiments. J. Vis. Exp. (131), e56824, doi:10.3791/56824 (2018).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter