Summary
Repræsentative eksperimentelle procedurer for syntese af N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamider og efterfølgende konvertering til phthalan og phenethylamine derivater er præsenteret i detaljer.
Abstract
Nedbrydning af N- tosyl-1,2,3-triazoler med rhodium(II) acetat dimer i overværelse af alkoholer danner syntetisk alsidige N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamider, der reagerer under en række betingelser til at give nyttige N- og O -holdige forbindelser. Syre-katalyseret tilsætning af alkoholer eller dithioler n-(2-alkoxyvinyl) sulfonamid-holdige phthalans giver adgang til ketaler og thioketals, henholdsvis. Selektiv reduktion af gruppen vinyl i N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamid-holdige phthalans via hydrogenering udbytter de tilsvarende phthalan i godt udbytte, mens reduktion med natrium bis (2-methoxyethoxy) aluminumhydride genererer en ring-åbnede phenethylamine analog. Fordi N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamid funktionsgruppe er syntetisk alsidige, men ofte hydrolytically ustabilt, denne protokol fremhæver vigtige teknikker i forberedelsen, håndtering og reagerer disse afgørende substrater i flere nyttige transformationer.
Introduction
Rhodium (II)-azavinyl carbenoids har for nylig vist sig som en usædvanlig alsidig reaktive mellemliggende på vej til mange værdifulde produkter. 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 navnlig mange nye anvendelser af disse mellemprodukter til fremstilling af heterocycles10 har givet kemikere med nye og effektive syntetiske strategier. Mod herpå vores gruppe indledt udvikling af en ny protokol for syntesen af phthalans11 , ville udnytte de seneste fremskridt i inter- og intramolekylære tilføjelser af ilt-baseret nukleofiler til Rh (II)-azavinyl carbenoids afledt af N-sulfonyl-1,2,3-triazoler. 12 , 13 , 14 , 15 , 16 , 17 vores tilgang har en enkel to-trins protokol til konvertering terminal Alkyner som 1 til N-sulfonyl-1,2,3-triazoler 2 forsynet med GigE alkohol (figur 1). Senere, en Rh II-katalyseret denitrogenation / 1,3-OH indsættelse cascade fra 2 giver phthalans 3 har en reaktiv N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamid funktionelle gruppe.
Siden N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamid gruppe er et potentielt alsidige, men relativt underexplored N- og O-indeholdende synthon,16,17,18, 19 , 20 , 21 , 22 , 23 , 24 , 25 , 26 , 27 vi blev interesseret i at studere reaktiviteten af dens sammenvoksede enol-ether/fjend-sulfonamid system under en række betingelser (figur 2). Efter screening forskellige reducerende protokoller, to metoder blev identificeret som førte til stabile phthalan og/eller phenethylamine-holdige produkter (figur 2, 3 → 4/5). Først, det blev opdaget som en standard hydrogenering af N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamid 3a med katalytisk palladium på kulstof (Pd/C) selektivt reducerer C = C bånd for at give phthalan 4. Alternativt, behandling af 3a med natrium bis (2-methoxyethoxy) aluminium hydrid i diethylether/toluen giver enestående substituerede phenethylamine afledte 5. Vi mener, at begge disse transformationer er værdifulde, som de fører til produktklasser med potentielle biologiske aktivitet herunder neuroactive egenskaber der opstår fra den integrerede phenethylamine og 4, metal-kelation via den cis- orienteret N- og O-atomer.
Under behandlingen af syre-forfremmet tilføjelser for at udnytte den elektron-rige C = C bånd af 3a, det blev konstateret, at behandling af dette stof med katalytisk trimethylsilyl chlorid i overværelse af alkoholer eller en thiol givet ketaler 6a-c og thioketal 6e, henholdsvis, samtidig med at de bicykliske phthalan rammer intakt. Alternativt, omrøring 3a i en 1:1 eddikesyre/vand løsning udbytter stabile hemiketal 6 d.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
1. Sammenfatning af N -Tosyl triazoler 2a: (2-(1-tosyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl) phenyl) methanol
- Tilføje en 3 x 10 mm PTFE magnetiske rør bar, 139 mg alkohol, 2-ethynylbenzyl og 20 mg kobber (i) thiophenecarboxylate (CuTC) til en ovn-tørret 2-5 mL mikrobølgeovn hætteglas og forsegle hætteglas sikkert med en septum cap og crimper. På grund af den hurtige opvarmning af mikrobølgeovnen, altid bruge en ny hætteglas og cap, som er fri for enhver fejl og sørge for fælles landbrugspolitik er sikker og korrekt monteret.
- Fjerne luft fra hætteglasset under vakuum og refill med argon gas tre gange.
- Der tilsættes 4 mL af vandfri chloroform via sprøjte og påbegynde magnetiske omrøring.
- Tilføje 0,15 mL af p-toluenesulfonyl indeholder (TsN3) dråbevis via sprøjte. Forsigtighed! p- Toluenesulfonyl indeholder er potentielt eksplosive28 og skal håndteres ved hjælp af passende personlige værnemidler.
- Varme forseglet mikrobølgeovn hætteglasset ved 100 ° C i en mikrobølgeovn reaktor i 15 min. forsigtighed! Brug ikke en standard mikrobølgeovn eller en enhed uden beføjelse til kemisk syntese.
Bemærk: En kommerciel mikrobølgeovn reaktoren blev brugt i denne protokol. Absorption var indstillet til "normal" og omrøring satsen blev holdt på 600 omdrejninger pr. minut (RPM). Det er sandsynligt, at andre mikrobølgeovn reaktorer designet til kemisk syntese vil også arbejde for denne protokol, selv om det ideelle tidspunkt, temperatur og andre parametre kan variere. - Cool reaktion fartøj til stuetemperatur hurtigt (~ 2-3 min) ved hjælp af en strøm af trykluft og overføre reaktionsblandingen til en 100 mL rundbundet kolbe. Vask prøveglas med en ekstra 2 x 10 mL dichlormethan til at overføre eventuelle resterende rå produkt til 100 mL rundbundet kolbe.
- Tilføj ~1.5 g af silica gel til den samme rundbundet kolbe og ophæve de oploesningsmidler, ved hjælp af en rotationsfordamper.
- Stramt pakke silica gel adsorberet med den rå vare ind i en massiv belastning patron og tillægger en 12 g færdigpakkede silicagel kolonne for automatiseret flash kromatografi.
Bemærk: En automatiseret renseanlægget, solid belastning patron og 12 g silicagel kolonne blev brugt i denne protokol. Opløsningsmiddel strømningshastigheder blev opretholdt på ca. 30 mL/min. automatiseret flash kromatografi ikke er påkrævet for rensning; konventionelle flash kromatografi kan også bruges. Men vi favorisere automatisering da det typisk gør det muligt at isolere sammensatte 2a hurtigst muligt før en betydelig nedbrydning opstår. - Køre kolonnen ved hjælp af en kontinuerlig graduering af 0 - 100% ethylacetat i hexanes over 15 min ved begynder med ren hexanes og slutter med ren ethylacetat. Indsamle de store peak, som angivet af UV absorbans ved 254 nm og koncentrere den kombinerede, tilsvarende fraktioner på en roterende fordamper at få renset produkt 2a som en off-white solid.
Bemærk: Triazoler 2a var typisk findes for at være stabil, når de gemmes som en solid under argon på 2-5 ° C i 1-2 uger. Men visse partier af produkt nedbrydes hurtigere end andre, muligvis på grund af DCl forurening fra CDCl3. Derfor anbefaler vi analysere renhed af produktet af NMR ved hjælp af CDCl3 neutraliseret med K2CO3 og benytter det straks i efterfølgende reaktioner for de bedste resultater.
2. Sammenfatning af N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamid phthalan 3a: (Z) -N-(isobenzofuran-1(3H)-ylidenemethyl) -4 - methylbenzenesulfonamide
- Tilføje en 3 x 10 mm PTFE magnetiske rør bar og 4,6 mg af rhodium(II) acetat dimer til en ovn-tørret 0,5 - 2 mL mikrobølgeovn hætteglas og forsegle hætteglas sikkert med en septum cap og crimper. På grund af den hurtige opvarmning af mikrobølgeovnen, altid bruge en ny hætteglas og cap, som er fri for enhver fejl og sørge for fælles landbrugspolitik er sikker og korrekt monteret.
- Fjerne luft fra hætteglasset under vakuum og refill med argon gas tre gange.
- Under en argon atmosfære, 152 mg triazoler 2a i 1 mL af vandfri chloroform opløses og den resulterende opløsning overføres til mikroovn fartøjet via sprøjte. Skyl kolbe indeholdende resterende triazoler to gange med en yderligere 2 mL chloroform og overførsel til den samme fartøj, mikrobølgeovn til at sikre, at alle råvarer er overført.
- Varme forseglet mikrobølgeovn hætteglasset ved 100 ° C i en mikrobølgeovn reaktor for 1 h. forsigtighed! Brug ikke en standard mikrobølgeovn eller en enhed uden beføjelse til kemisk syntese.
Bemærk: En kommerciel mikrobølgeovn reaktoren blev brugt i denne protokol. Absorption var indstillet til "normal" og omrøring satsen blev holdt på 600 omdrejninger pr. minut (RPM). Det er sandsynligt, at andre mikrobølgeovn reaktorer designet til kemisk syntese vil også arbejde for denne protokol, selv om det ideelle tidspunkt, temperatur og andre parametre kan variere. - Cool reaktion fartøj til stuetemperatur hurtigt (~ 2-3 min) ved hjælp af en strøm af trykluft og filtreres gennem et kort stik af silicagel, eluerer med ethylacetat.
- Koncentrat til filtratet i vakuum ved hjælp af en rotationsfordamper med en varm (~ 30 ° C) vand bad for at få produktet i tilstrækkelig renhed skal anvendes straks for efterfølgende reaktioner.
Bemærk , at produktet nedbrydes hurtigt (inden for 1 h) under mildt sure betingelser som i CDCl3 indeholdende resterende DCl, og gradvist (inden for 1 - 3d) når gemt pæn under argon på 3-5 ° C. Derfor anbefaler vi analysere renhed af produktet af NMR ved hjælp af CDCl3 neutraliseret med K2CO3 og benytter det straks i efterfølgende reaktioner for de bedste resultater. - Hvis det er nødvendigt, rense produkt via kolonne kromatografi på silica gel med en 0 - 75% gradient ethylacetat i hexanes over 15 min ved begynder med ren hexanes og slutter med 75% ethylacetat i hexanes.
Bemærk: En automatiseret renseanlægget, solid belastning patron og 12 g silicagel kolonne blev brugt i denne protokol. Opløsningsmiddel strømningshastigheder blev opretholdt på ca. 30 mL/min. automatiseret flash kromatografi ikke er påkrævet for rensning; konventionelle flash kromatografi kan også bruges. Men vi favorisere automatisering da det typisk gør det muligt at isolere sammensatte 3a hurtigst muligt før en betydelig nedbrydning opstår.
3.Syntese af Phthalan 4: N-((1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl)methyl)-4-methylbenzenesulfonamide
- I et 25 mL rundbundet kolbe med magnetiske rør bar, opløse 211 mg af frisklavede phthalan 3a i 15 mL absolut ethanol under en argon atmosfære.
- Kolben, pasning til at minimere eksponering for luft tilsættes 149 mg af 10 wt % palladium på kulstof. Forsigtighed! Det er meget vigtigt at sikre, at reaktionsblandingen er under en argon eller nitrogen atmosfære. Palladium på kulstof kan antænde ved tilstedeværelse af luft, brint og/eller en brandfarlige opløsningsmidler. Bære alle passende personlige værnemidler og proaktivt holde en flamme ildslukker og/eller spand af sand i nærheden til at slukke eventuelle flammer.
- Udfylde en standard latex ballon forsvarligt fastgjort til en sprøjte med brint. Overskrid ikke den anbefalede kapacitet af ballonen.
- Vedhæfte ballon og sprøjte det reaktion fartøj ved hjælp af en nål til at trænge ind septum. Kontroller for at sikre, at der er nogen utætheder i ballon og/eller septum.
- At erstatte argon atmosfære med brint, anvende en svag støvsuger til reaktion fartøj mens klemme off ballon, så efter at have stoppet vakuum, refill fartøj med brint. Gentag to yderligere gange.
- Rør reaktion i 24 timer og derefter fjerne ballonen.
- Fjern kolben med argon gas og derefter filtrere løsning gennem en silicagel plug eluerer med ethylacetat. Omhyggeligt kassere silica gel indeholder palladium ved dæmpning blanding med vand og placere i en forseglet solid spildbakken.
- Fjerne den opløsningsmiddel i vakuum for at give produktet.
4. Sammenfatning af phenethylamine 5: N-(2-(hydroxymethyl) phenethyl) -4-methylbenzenesulfonamide
- I en 10 mL rundbundet kolbe, opløses 169 mg af frisklavede phthalan 3a med 5 mL dietylaeter under en argon atmosfære.
- Cool reaktionsblandingen til 0 ° C ved hjælp af en is-bad og derefter langsomt tilføje 0,52 mL af ~ 60 wt % opløsning af natrium bis (2-methoxyethoxy) aluminium hydrid i toluen. Forsigtighed! Natrium bis (2-methoxyethoxy) aluminium hydrid reagerer voldsomt med vand. Brug kun dette reagens i en fugt-fri, inert atmosfære.
- Rør reaktionsblandingen til 18 h ved stuetemperatur.
- Cool reaktionsblandingen til 0 ° C og derefter forsigtigt tilføje 0,5 mL methanol dråbevis over 2 min. rør i en yderligere 2 min. ved 0 ° C. Forsigtighed! Tilsætning af methanol til natrium bis (2-methoxyethoxy) aluminium hydrid er exoterm. Sikre, at løsningen er tilstrækkelig koldt og sørge for at undgå at tilføje methanol på én gang.
- Ved 0 ° C, tilføje 0,6 mL mættet vandig ammoniumchlorid, fjerne iskarret og omrør i 5 min. ved stuetemperatur.
- Hæld den resulterende løsning i en skilletragt indeholdende 90 mL 1M saltsyre og uddrag den vandige lag med 60 mL ethylacetat tre gange.
- Vaske de kombinerede organiske lag med 30 mL vand og derefter 30 mL af saltlage før tørring over natrium sulfat.
- Filter ned af natrium sulfat ved hjælp af en Buchner tragt og koncentrere den filtratet i vakuum for at opnå rå phenethylamine produktet.
Bemærk: Produktet er normalt tilstrækkelig ren efter dette trin, men lejlighedsvis forurenende stoffer fra nedbrydning af N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamid phthalan 3a kan være til stede. - Hvis det er nødvendigt, rense produkt via kolonne kromatografi på silica gel med en 0 - 100% gradient ethylacetat i hexanes over 15 min ved begynder med ren hexanes og slutter med ren ethylacetat.
Bemærk: En luftrensning system, solid belastning patron og 12 g silicagel kolonne blev brugt i denne protokol. Opløsningsmiddel strømningshastigheder blev opretholdt på ca. 30 mL/min. automatiseret flash kromatografi ikke er påkrævet for rensning; konventionelle flash kromatografi kan også bruges.
5. Sammenfatning af ketal 6c: N-((1-(2-hydroxyethoxy)-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl)methyl)-4-methylbenzenesulfonamide
- I en 10 mL rundbundet kolbe med en røre bar, opløse 211 mg frisk syntetiserede phthalan 3a i 2 mL af ethylenglycol under en luft atmosfære og påbegynde omrøring.
- Bruger en 1 mL sprøjten udstyret med en 18 gauge kanyle, tilsættes 1 dråbe trimethylsilyl chlorid til omrøring løsningen.
- Placer en gummi septum på kolben med en udluftning nål open air og omrøres reaktionsblandingen til 18 h ved stuetemperatur.
- Overføre reaktionsblandingen til en 125 mL skilletragt, skylning med 50 mL dichlormethan og derefter tilsættes 10 mL mættet vandig natriumhydrogencarbonat og 40 mL deioniseret vand.
- Bland energisk, udluftning ofte, og adskille de organiske lag i en ren kolbe. Uddrag den vandige lag en yderligere tre gange med 30 mL dichlormethan hver gang.
- Kombinere de organiske lag og tør over natrium sulfat.
- Filter ned af natrium sulfat ved hjælp af en Buchner tragt og koncentrere filtratet på en rotationsfordamper.
- Opløse den rå vare i 10 mL dichlormethan, tilføje ~ 750 mg af silica gel til blandingen, og fjerne opløsningsmiddel ved hjælp af en rotationsfordamper.
- Stramt pakke silica gel adsorberet med den rå vare ind i en massiv belastning patron og tillægger en 12 g færdigpakkede silicagel kolonne for automatiseret flash kromatografi.
Bemærk: En luftrensning system, solid belastning patron og 12 g silicagel kolonne blev brugt i denne protokol. Opløsningsmiddel strømningshastigheder blev opretholdt på ca. 30 mL/min. automatiseret flash kromatografi ikke er påkrævet for rensning; konventionelle flash kromatografi kan også bruges. - Køre kolonnen ved hjælp af en kontinuerlig graduering af 0 - 70% ethylacetat i hexanes over 15 min ved begynder med ren hexanes og slutter med ren ethylacetat. Indsamle de store peak, som angivet af UV absorbans ved 254 nm og koncentrere den kombinerede, tilsvarende fraktioner på en roterende fordamper at få renset vare 6 c som en off-white solid.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Alle forbindelser i denne undersøgelse var præget af 1H og 13C NMR spektroskopi og electrospray Ionisation massespektrometri (ESI-MS) at bekræfte produktstrukturen og vurdere renhed. Nøgledata for repræsentative forbindelser er beskrevet i dette afsnit.
Spektrale data er i god aftale med triazoler struktur af 2a (figur 3). I 1vises H NMR spektret af 2a karakteristisk C5 proton af triazoler på 8.45 ppm som en singlet integration for 1 H. Masse spektret opnået via ESI-MS generelt viser både MH + peak og en M-N2 peak svarende til tabet af dinitrogenoxider.
Syntese af N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamid phthalan 3a via vores protokol pålideligt leverer produktet i > 90% udbytte, dog betydelig afvigelse i centrale parametre som tid, temperatur og opvarmning metode væsentligt påvirke effektiviteten af reaktionen (vide infra) og dermed kvaliteten af spektrale data. Figur 4a skildrer 1H NMR spektret af ren 3a efter en vellykket eksperiment. Bemærkelsesværdige er manglende triazoler C5 proton peak omkring 8,5 ppm (jf. figur 3) og udseendet af to dubletter på 6,07 og 6,25 svarende til vinyl og NH protoner, henholdsvis. I 13C NMR-spektrum 3a, er en nøgle resonans observeret ved 94.9 ppm, der svarer til exocyclic vinyl kulstof. Til sammenligning illustrerer figur 5 1H NMR spektret af 3a nedbrudte produkter som følge af hurtig nedbrydning i CDCl3.
Figur 6 og Figur 7 viser 1H /13C NMR og massespektre der er i god aftale med strukturer af reduktion produkter 4 og 5, henholdsvis. 1H NMR spektret af 4, som bevarer bicykliske phthalan underkonstruktion, viser vigtige signaler svarende til diastereotopic methylen protoner 3,49 og 3.14 ppm. Contrastingly, 1H NMR spektret phenethylamine 5 viser den samme methylen som en simpel kvartetten 3,27 ppm på grund af fri rotation i ring-åbnede produktet resulterer i første-ordens opsplitning mønstre.
For forbindelser 6a-e, en karakteristisk 13C NMR signal svarer til ketal, hemiketal eller thioketal carbon er fundet mellem 95-110 ppm, såsom peak på 110.0 ppm observeret i 6 c ( 13C NMR-spektrum Figur 8). Derudover massespektre fremstillet af ESI-MS typisk viser en relativt lille MH + top sammen med en større Møller-RX eliminering fragment peak (RX = den tilsvarende alkoxy eller thioalkyl gruppe af 6).
Figur 1. Syntese af N- tosyl-1,2,3-triazoler 2 via Cu (I)-katalyseret indeholder-alkyn [3 + 2] cycloaddition og efterfølgende konvertering til N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamid phthalans 3 via Rh II-katalyseret alkohol cyclization. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 2. Differential reaktivitet af N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamid phthalan 3a: konvertering til reduceret phthalan 4 via Pd-katalyseret hydrogenering, konvertering til phenethylamine 5 via aluminium hydrid reduktion, og konvertering til ketaler 6a-c, hemiketal 6 dog thioketal 6e via syre-forfremmet tilsætning af alkohol, vand og en thiol, henholdsvis. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 3. Spektrale data for triazoler 2a: (a) 1H NMR spektret; (b) 13C NMR spektret; og (c) masse spektrum. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.
Fig. 4. Spektrale data for N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamid phthalan 3a: (a) 1H NMR spektret; (b) 13C NMR spektret (mindre toppe er nedbrudte produkter som følge af hurtig nedbrydning i CDCl3); og (c) masse spektrum. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 5. (a) 1H NMR spektre af 3a og nedbrydning produkter efter opbevaring i CDCl3 i 1 time. (b) en hypotese nedbrydning mekanisme af 3a. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 6. Spektrale data for reduceret phthalan 4: (a) 1H NMR spektret; (b) 13C NMR spektret; og (c) masse spektrum. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 7.Spektrale data for phenethylamine 5: (a) 1H NMR spektret; (b) 13C NMR spektret; og (c) masse spektrum. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 8. Spektrale data for ketal 6 c: (a) 1H NMR spektret; (b) 13C NMR spektret; og (c) masse spektrum. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 9. Strategiske overvejelser for manipulation af sammensatte 6, en varierende beskyttede α-aminoketone. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Triazoler 2a-b proper kan opnås via en Cu, (I)-katalyseret indeholder-alkyn [3 + 2] cycloaddition (CuAAC) bruger CuTC som katalysator. Navnlig genereres triazoler 2a mest effektivt ved høj temperatur via en standard refluks i chloroform til 3 h eller opvarmning til 100 ° C i 15 min i en mikrobølgeovn reaktor (Bemærk, at tid kan variere afhængig af mikrobølgeovn effektivitet); triazoler 2b fremstilles dog mest effektivt via en CuAAC ved stuetemperatur. Indsats skal derfor tages til at identificere de optimale betingelser i dette substrat-afhængig reaktion ved udførelse af denne protokol på en ny substrat. I mikroovn-fremme syntesen af 2a, pleje, skal tages ikke til at opvarme reaktion over 100 ° C i mikrobølgeovnen, eller ud over 15 min., da dette typisk fører til betydelig nedbrydning.
Mikrobølgeovn opvarmning af triazoler 2a med 1 mol % af rhodium(II) acetat dimer ved 100 ° C i chloroform genererer N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamid phthalan 3a i højt udbytte og renhed. Blev gjort flere forsøg på at ændre denne procedure, men kun den mikrobølgeopvarmning protokol gav gode resultater. For eksempel, førte udføre reaktionen ved submersing en forseglet mikrobølgeovn hætteglas i en konventionel oliebad ved 100 ° C kun til en kompleks blanding af produkter. Da begge procedurer for syntese af triazoler 2a og phthalan 3a udnytte chloroform som opløsningsmiddel og finde sted ved 100 ° C, gjort vi også adskillige forsøg på at udføre et en-pot protokol til syntese af 3a direkte fra alkyn 1a tosyl indeholder, CuTC og Rh2 (OAc)4 under en række betingelser, men uden held. 11
Når du håndterer 3a, er det afgørende at undgå sure betingelser, som dette medfører hurtig nedbrydning. For eksempel, når 3a er renset via en kort silicagel plug, kan ren og skær fås som bedømt af 1H NMR spektrale data (figur 4). Men opbevaring af 3a på silica eller i ikke-neutraliseret CDCl3 (som indeholder spor HCl/DCl) i mere end adskillige minutter fører til en kompleks blanding af produkterne (figur 5). Formentlig, denne proces sker via kondens mellem nukleofil furan 3a og dens tilsvarende elektrofil tautomer 7. Især, bremser CDCl3 , har været neutraliseret af K2CO3 før brug nede nedbrydning processen 3a betydeligt, men ikke helt. Interessant nok, N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamid phthalan 3b fandtes for at være stabil i mildt syrlig, ikke-neutraliseret CDCl3 for mindst 3 d og opbevaring i 4 uger, hvilket tyder på, at sterisk hindring og/eller elektronisk faktorer kan bruges til at dæmpe reaktivitet på denne funktionelle gruppe.
N-(2-Alkoxyvinyl) sulfonamider som 3a tjene som en central mellemprodukter, og når frisklavet kan bruges som entydig prækursorer mod phthalan og phenethylamine derivater. Katalytisk hydrogenering af 3a med 10 mol % Pd/C i EtOH eller EtOAc leverer phthalan 4 i højt udbytte, der henviser til, at behandling med natrium bis (2-methoxyethoxy) aluminium hydrid giver ring-åbnede phenethylamine 5 ( Figur 2). I hver af disse reduktioner har opløsningsmidlet en betydelig indvirkning på effektiviteten af reaktionen. Hydrogenering i MeOH genererer 4 i lignende renhed, men betydeligt lavere udbytte. Aluminium hydrid reduktion fandtes kun for at arbejde når diethylether blev brugt som den primære opløsningsmiddel; lidt at ingen produkt er observeret, når denne reaktion er forsøgt i THF, MTBE, 1,4-dioxan, PhMe eller CHCl3.
Opløse frisklavede 3a i alkoholiske opløsningsmiddel indeholdende katalytiske TMSCl giver ketaler 6a-c i moderat til høje udbytter. Alternativt, thioketal 6e kan være forberedt ved at behandle 3a med 3 eq af oktan thiol, mens hemiketal 6 d er produceret af omrøring 3a i en 1:1 blanding af eddikesyre og vand.
En bemærkelsesværdig fordel af denne ketalization tilgang er den resulterende sammensatte en varierende beskyttede α-aminosyrer keton, en ofte ustabile klasse af sammensatte når en grundlæggende Amin og enolizable keton er til stede på samme tid. 29 , 30 , 31 , 32 endvidere, som illustreret i figur 9, differentieret beskyttelse kan tilbyde den strategiske fordel at manipulere beskyttede Amin eller keton i separate, ortogonale operationer.
Vi forventer fremover, at disse protokoller kan være ansat for syntese af roman, bioaktive stoffer forsynet med privilegeret phenethylamine underkonstruktion og/eller phthalan skafottet. Derudover har vi vist nytte af N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamider som alsidig funktionelle grupper. Derfor er yderligere undersøgelse af denne under-udforsket synthon i værdifulde syntetiske transformationer fortjent.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Forfatterne har ikke noget at oplyse.
Acknowledgments
Dette arbejde blev finansieret af Hamilton College og Edward og Virginia Taylor Fund for studerende/fakultetet forskning i kemi.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 2-Ethynylbenzyl alcohol, 95% | Sigma Aldrich | 520039 | |
| Copper (I) thiophene-2-carboxylate | Sigma Aldrich | 682500 | |
| Chloroform, ≥99% | Sigma Aldrich | 372978 | |
| Toluenesulfonylazide, 99.24% | Chem-Impex International | 26107 | Potentially explosive |
| Dichloromethane, ≥99.5% | Sigma Aldrich | 320269 | |
| Rhodium (II) acetate dimer, 99% | Strem Chemicals | 45-1730 | |
| Silica Gel, 32-63, 60A | MP Biomedicals Inc. | 2826 | For silica gel plugs |
| Hexanes | Sigma Aldrich | 178918 | |
| Ethyl acetate | Sigma Aldrich | 439169 | |
| Chlorofom-D | Sigma Aldrich | 151823 | |
| Ethylene glycol | Sigma Aldrich | 293237 | |
| Chlorotrimethylsilane, 98% | Acros | 11012 | |
| Sodium bicarbonate | Sigma Aldrich | S6014 | Dissolved in deionized water to prepare a saturated aqueous solution |
| Sodium sulfate | Fisher Scientific | S429 | |
| Ethyl alcohol, absolute - 200 proof | Aaper Alcohol and Chemical Co. | 82304 | |
| 10 wt% Palladium on carbon | Sigma Aldrich | 520888 | Can ignite in the presence of air, hydrogen gas, and/or a flammable solvent |
| Hydrogen gas | Praxair | UN1049 | |
| Diethyl ether | Sigma Aldrich | 309966 | |
| 60 wt% sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride solution in toluene | Sigma Aldrich | 196193 | Reacts violently with water |
| Methanol | Sigma Aldrich | 34966 | |
| Ammonium chloride | Fisher Scientific | A661 | Dissolved in deionized water to prepare a saturated aqueous solution |
| Hydrochloric acid, 37% | Sigma Aldrich | 258148 | Dissolved in deionized water to prepare a 1M solution |
| Sodium Chloride | Sigma Aldrich | S25541 | Dissolved in deionized water to prepare a saturated aqueous solution |
| 2-5 mL Microwave vials | Biotage | 355630 | |
| Microwave vial caps | Biotage | 352298 | |
| RediSep Rf Gold Normal Phase, Silica Columns, 20 – 40 micron | Teledyne Isco | 69-2203-345 | For column chromatography |
| Balloons | CTI Industries Corp. | 912100 | For hydrogenation |
| Biotage Initiator+ Microwave Reactor | Biotage | 356007 |
References
- Horneff, T., Chuprakov, S., Chernyak, N., Gevorgyan, V., Fokin, V. V. Rhodium-Catalyzed Transannulation of 1,2,3-Triazoles with Nitriles. J. Am. Chem. Soc. 130 (45), 14972-14974 (2008).
- Cuprakov, S., Kwok, S. W., Zhang, L., Lercher, L., Fokin, V. V. Rhodium-Catalyzed Enantioselective Cyclopropanation of Olefins with N-Sulfonyl 1,2,3-Triazoles. J. Am. Chem. Soc. 131 (50), 18034-18035 (2009).
- Grimster, N., Zhang, L., Fokin, V. V. Synthesis and Reactivity of Rhodium(II) N-Triflyl Azavinyl Carbenes. J. Am. Chem. Soc. 132 (8), 2510-2511 (2010).
- Chattopadhyay, B., Gevorgyan, V. Transition-Metal-Catalyzed Denitrogenative Transannulation: Converting Triazoles into Other Heterocyclic Systems. Angew. Chem. Int. Ed. 51 (4), 862-872 (2012).
- Davies, H. M. L., Alford, J. S. Reactions of metallocarbenes derived from N-sulfonyl-1,2,3-triazoles. Chem. Soc. Rev. 43 (15), 5151-5162 (2014).
- Anbarasan, P., Yadagiri, D., Rajasekar, S. Recent Advances in Transition-Metal-Catalyzed Denitrogenative Transformations of 1,2,3-Triazoles and Related Compounds. Synthesis. 46 (22), 3004-3023 (2014).
- Hockey, S. C., Henderson, L. C. Rhodium(II) Azavinyl Carbenes and their Recent Application to Organic Synthesis. Aust. J. Chem. 68 (12), 1796-1800 (2015).
- Jia, M., Ma, S. New Approaches to the Synthesis of Metal Carbenes. Angew. Chem. Int. Ed. 55 (32), 9134-9166 (2016).
- Volkova, Y. A., Gorbatov, S. A. 1-Sulfonyl-1,2,3-triazoles as promising reagents in the synthesis of nitrogen-containing linear and heterocyclic structures. Chem. Heterocylc. Compd. 52 (4), 216-218 (2016).
- Jiang, Y., Sun, R., Tang, X. -Y., Shi, M. Recent Advances in the Synthesis of Heterocycles and Related Substances Based on α-Imino Rhodium Carbene Complexes Derived from N-Sulfonyl-1,2,3-triazoles. Chem Eur. J. 22 (50), 17910-17924 (2016).
- Bennett, J. M., et al. Synthesis of phthalan and phenethylamine derivatives via addition of alcohols to rhodium(II)-azavinyl carbenoids. Tetrahedron Lett. 58 (12), 1117-1122 (2017).
- Miura, T., Biyajima, T., Fujii, T., Murakami, M. Synthesis of α-Amino Ketones from Terminal Alkynes via Rhodium-Catalyzed Denitrogenative Hydration of N-Sulfonyl-1,2,3-triazoles. J. Am. Chem. Soc. 134 (1), 194-196 (2012).
- Chuprakov, S., Worrell, B. T., Selander, N., Sit, R. K., Fokin, V. V. Stereoselective 1,3-Insertions of Rhodium(II) Azavinyl Carbenes. J. Am. Chem. Soc. 136 (1), 195-202 (2014).
- Shen, H., Fu, J., Gong, J., Yang, Z. Tunable and Chemoselective Syntheses of Dihydroisobenzofurans and Indanones via Rhodium-Catalyzed Tandem Reactions of 2-Triazole-benzaldehydes and 2-Triazole-alkylaryl Ketones. Org. Lett. 16 (21), 5588-5591 (2014).
- Yuan, H., Gong, J., Yang, Z. Stereoselective Synthesis of Oxabicyclo[2.2.1]heptenes via a Tandem Dirhodium(II)-Catalyzed Triazole Denitrogenation and [3 + 2] Cycloaddition. Org. Lett. 18 (21), 5500-5503 (2016).
- Yu, Y., Zhu, L., Liao, Y., Mao, Z., Huang, X. Rhodium(II)-Catalysed Skeletal Rearrangement of Ether Tethered N-Sulfonyl 1,2,3-Triazoles: a Rapid Approach to 2-Aminoindanone and Dihydroisoquinoline Derivatives. Adv. Synth. Catal. 358 (7), 1059-1064 (2016).
- Sun, R., Jiang, Y., Tang, X. -Y., Shi, M. RhII-Catalyzed Cyclization of Ester/Thioester-Containing N-Sulfonyl-1,2,3-triazoles: Facile Synthesis of Alkylidenephthalans and Alkylidenethiophthalans. Asian J. Org. Chem. 6 (1), 83-87 (2017).
- Miura, T., Tanaka, T., Biyajima, T., Yada, A., Murakami, M. One-Pot Procedure for the Introduction of Three Different Bonds onto Terminal Alkynes through N-Sulfonyl-1,2,3-Triazole Intermediates. Angew. Chem. Int. Ed. 52 (14), 3883-3886 (2013).
- Medina, F., Besnard, C., Lacour, J. One-Step Synthesis of Nitrogen-Containing Medium-Sized Rings via α-Imino Diazo Intermediates. Org. Lett. 16 (12), 3232-3235 (2014).
- Alford, J. S., Davies, H. M. L. Mild Aminoacylation of Indoles and Pyrroles through a Three-Component Reaction with Ynol Ethers and Sulfonyl Azides. J. Am. Chem. Soc. 136 (29), 10266-10269 (2014).
- Miura, T., Tanaka, T., Matsumoto, K., Murakami, M. One-Pot Synthesis of 2,5-Dihydropyrroles from Terminal Alkynes, Azides, and Propargylic Alcohols by Relay Actions of Copper, Rhodium, and Gold. Chem. Eur. J. 20 (49), 16078-16082 (2014).
- Jung, D. J., Jeon, J. J., Lee, J. H., Lee, S. CuI/RhII-Catalyzed Tandem Convergent Multicomponent Reaction for the Regio- and Stereocontrolled Synthesis of γ-Oxo-β-amino Esters. Org. Lett. 17 (14), 3498-3501 (2015).
- Meng, J., Ding, X., Yu, X., Deng, W. -P. Synthesis of 2,5-epoxy-1,4-benzoxazepines via rhodium(II)-catalyzed reaction of 1-tosyl-1,2,3-triazoles and salicylaldehydes. Tetrahedron. 72 (1), 176-183 (2016).
- Cheng, X., Yu, Y., Mao, Z., Chen, J., Huang, X. Facile synthesis of substituted 3-aminofurans through a tandem reaction of N-sulfonyl-1,2,3-triazoles with propargyl alcohols. Org. Biomol. Chem. 14 (16), 3878-3882 (2016).
- Mi, P., Kumar, R. K., Liao, P., Bi, X. Tandem O-H Insertion/[1,3]-Alkyl Shift of Rhodium Azavinyl Carbenoids with Benzylic Alcohols: A Route To Convert C-OH Bonds into C-C Bonds. Org. Lett. 18 (19), 4998-5001 (2016).
- Seo, B., et al. Sequential Functionalization of the O-H and C(sp2)-O Bonds of Tropolones by Alkynes and N-Sulfonyl Azides. Adv. Synth. Catal. 358 (7), 1078-1087 (2016).
- Miura, T., Nakamuro, T., Kiraga, K., Murakami, M. The stereoselective synthesis of α-amino aldols starting from terminal alkynes. Chem. Commun. 50 (72), 10474-10477 (2014).
- Hazen, G. G., Weinstock, L. M., Connell, R., Bollinger, F. W. A Safer Diazotransfer Reagent. Synth. Commun. 11 (12), 947-956 (1981).
- Easton, N. R., Bartron, L. R., Meinhofer, F. L., Fish, V. B. Synthesis of Some Substituted 3-Piperidones. J. Am. Chem. Soc. 75 (9), 2086-2089 (1953).
- Van den Branden, S., Compernolle, F., Hoornaert, G. J. Synthesis of lactam and ketone precursors of 2,7-substituted octahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrazines and octahydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazines. J. Chem. Soc., Perkin Trans 1. 1 (8), 1035-1042 (1992).
- Aszodi, J., Rowlands, D. A., Mauvais, P., Collette, P., Bonnefoy, A., Lampilas, M. Design and synthesis of bridged γ-lactams as analogues of β-lactam antibiotics. Bioorg. Med. Chem. Lett. 14 (10), 2489-2492 (2004).
- D’hooghe, M., Baele, J., Contreras, J., Boelens, M., De Kimpe, N. Reduction of 5-(bromomethyl)-1-pyrrolinium bromides to 2-(bromomethyl)pyrrolidines and their transformation into piperidin-3-ones through an unprecedented ring expansion-oxidation protocol. Tetrahedron Lett. 49 (42), 6039-6042 (2008).
