Summary
Representatieve experimentele procedures voor de synthese van N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamiden en latere bekering tot phthalan en Fenylethylamine derivaten worden gepresenteerd in detail.
Abstract
Ontleding van N- tosyl-1,2,3-triazolen met rhodium(II) acetaat dimeer in aanwezigheid van alcoholen vormt synthetisch veelzijdige N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamiden, die onder een aantal voorwaarden reageren veroorloven nuttig N- en O -bevattende verbindingen. Zuur-gekatalyseerde toevoeging van alcoholen of thiolen tot N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamide-bevattende phthalans biedt toegang tot ketalen en thioketals, respectievelijk. Selectieve reductie van de vinyl-groep in N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamide-bevattende phthalans via hydrogenering levert de corresponderende phthalan in goede opbrengst, overwegende dat de reductie met natrium bis (2-methoxyethoxy) aluminumhydride genereert een ring-geopend Fenylethylamine analoog. Omdat de N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamide functiegroep is synthetisch veelzijdig, maar vaak indien onstabiel, dit protocol onderstreept belangrijke technieken bij de voorbereiding, behandeling, en deze cruciale substraten in verschillende nuttige reageren transformaties.
Introduction
Rodium (II)-azavinyl carbenoids hebben onlangs naar voren gekomen als een uitzonderlijk veelzijdige reactief intermediair onderweg tot talrijke waardevolle producten. 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 In het bijzonder, hebben vele nieuwe toepassingen van deze tussenproducten voor productie van heterocycles10 chemici met nieuwe en efficiënte synthetische strategieën verstrekt. Tegen dit einde, onze fractie begonnen ontwikkeling van een nieuw protocol voor de synthese van phthalans11 , die van de recente vooruitgang in de inter profiteren zouden- en intramoleculaire toevoegingen van zuurstof gebaseerde nucleofiel Rh (II)-azavinyl carbenoids afgeleid van N-sulfonyl-1,2,3-triazolen. 12 , 13 , 14 , 15 , 16 , 17 onze aanpak beschikt over een eenvoudig twee stappen-protocol voor het omzetten van terminal alkynen zoals 1 in N-sulfonyl-1,2,3-triazolen 2 , rekening houdend met een pendent alcohol (Figuur 1). Vervolgens een Rh II-gekatalyseerde denitrogenation / 1,3-OH invoeging cascade van 2 biedt phthalans 3 , met een reactieve N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamide functionele groep.
Sinds de N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamide groep is een potentieel veelzijdig, maar relatief underexplored N- en O-met synthon,16,17,18, 19 , 20 , 21 , 22 , 23 , 24 , 25 , 26 , 27 we raakte geïnteresseerd in het bestuderen van de reactiviteit van zijn gesmolten enol-ether/Ono-sulfonamide systeem onder een aantal voorwaarden (Figuur 2). Na de screening van verschillende reducerend protocollen, werden twee methoden geïdentificeerd die hebben geleid tot stabiel phthalan en/of Fenylethylamine-bevattende producten (Figuur 2, 3 → 4/5). Eerst, werd ontdekt dat een standaard hydrogenering van N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamide 3a met katalytische palladium op koolstof (Pd/C) selectief vermindert de C = C binding om levert phthalan 4. Als alternatief, behandeling van 3a met bis (2-methoxyethoxy) aluminium natriumhydride in diethylether/tolueen biedt de unieke gesubstitueerde Fenylethylamine afgeleide 5. Wij zijn van mening dat deze transformaties allebei waardevol, omdat zij tot product klassen met potentiële biologische activiteit leiden, met inbegrip van de eigenschappen van de neuroactive die voortvloeien uit de ingesloten Fenylethylamine, en in het geval van 4, metal-chelatie via de cis- georiënteerde N- en O-atomen.
Tijdens het onderzoek zuur-bevorderd toevoegingen misbruik wil maken van de elektron-rijke C = C binding van 3a, bleek dat de behandeling van dit samengestelde met katalytische trimethylsilyl chloride in aanwezigheid van alcoholen of een thiol leverde ketalen 6a-c en Thioketal 6e, respectievelijk, terwijl het bicyclische phthalan kader intact. Als alternatief, roeren 3a in een 1:1 azijnzuur/water oplossing opbrengsten stabiel hemiketaal 6 d.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
1. synthese van N -Tosyl triazool 2a: (2-(1-tosyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl) fenyl) methanol
- Een 3 x 10 mm PTFE magnetische roer bar, 2-ethynylbenzyl alcohol 139 mg en 20 mg copper(I) thiophenecarboxylate (CuTC) toevoegen aan een flacon van de magnetron oven gedroogd 2-5 mL en verzegel de flacon veilig met een septum GLB en krimptang. Als gevolg van de snelle verwarming van de magnetron, altijd gebruik maken van een nieuwe flacon en GLB die vrij zijn van eventuele gebreken en ervoor te zorgen dat het GLB is veilig en goed uitgerust.
- Verwijder lucht uit het flesje onder vacuüm en bijvullen met argon gas drie keer.
- Voeg 4 mL watervrij chloroform via spuit en beginnen magnetische roeren.
- Voeg 0,15 mL p-toluenesulfonyl azide (TsN3) ontkleuring via spuit. Let op! p- Toluenesulfonyl azide is potentieel explosieve28 en moet worden behandeld met behulp van passende persoonlijke beschermingsmiddelen.
- Verwarm de verzegelde magnetron flacon bij 100 ° C in de reactor van een magnetron voor 15 min. Let op! Gebruik niet een standaard magnetron of een eenheid onbevoegde voor chemische synthese.
Opmerking: De reactor van een commerciële magnetron werd gebruikt in dit protocol. Het niveau van absorptie was ingesteld op "normal" en het opzwepende tempo werd gehouden op 600 rotaties per minuut (RPM). Het is waarschijnlijk dat andere reactoren van de magnetron ontworpen voor chemische synthese ook voor dit protocol werken zal, hoewel de ideale tijd, temperatuur, en andere parameters kunnen variëren. - Snel het reactievat tot kamertemperatuur afkoelen (~ 2-3 min) met behulp van een stroom van samengeperste lucht en het reactiemengsel overbrengen in een kolf met ronde bodem in 100 mL. Wassen van de flacon van de reactie met een extra 2 x 10 mL dichloormethaan aan elke ruwe restproduct Pipetteer in de kolf met ronde bodem in 100 mL.
- ~1.5 g van silica gel aan de dezelfde kolf met ronde bodem toevoegen en verwijderen van de oplosmiddelen met een rotatieverdamper.
- Strak pak de silicagel geadsorbeerde met het ruwe product in een stevige belasting cartridge en koppelen aan een kolom van de voorverpakte silicagel 12 g voor geautomatiseerde flash chromatografie.
Opmerking: Een geautomatiseerde zuiveringsinstallatie, stevige laden cartridge en 12 g silicagel kolom in dit protocol werd gebruikt. Oplosmiddel debiet werden gehandhaafd op ongeveer 30 mL/min. Automated flash chromatografie is niet vereist voor zuivering; conventionele flash chromatografie kan ook worden gebruikt. Echter gunst we automatisering, aangezien doorgaans hierdoor een samengestelde 2a zo snel mogelijk isoleren voordat significante ontleding optreedt. - De kolom met behulp van een continue helling van 0 - 100% ethylacetaat in hexanes meer dan 15 min door begint met pure hexanes en eindigt met zuiver ethylacetaat uitvoeren Verzamelen van de grote piek, zoals aangegeven door UV-absorptie bij 254 nm en concentraat de gecombineerde, overeenkomstige breuken op een rotatieverdamper te verkrijgen van het gezuiverde product 2a als een gebroken wit solid.
Opmerking: Triazool 2a bleek meestal stabiel wanneer opgeslagen als een solide onder argon bij 2-5 ° C gedurende 1-2 weken. Echter, bepaalde batches van product sneller dan andere, mogelijk als gevolg van DCl besmetting van CDCl3gedegradeerd. Daarom raden we analyseren de zuiverheid van het product door NMR CDCl3 geneutraliseerd met K2CO3 en using op onmiddellijk in latere reacties voor de beste resultaten.
2. synthese van N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamide phthalan 3a: (Z) -N-(isobenzofuran-1(3H)-ylidenemethyl) -4 - methylbenzenesulfonamide
- Een 3 x 10 mm PTFE magnetische roer bar en 4,6 mg rhodium(II) acetaat dimeer toevoegen aan een oven gedroogd 0,5 - 2 mL magnetron flacon en verzegel de flacon veilig met een septum GLB en krimptang. Als gevolg van de snelle verwarming van de magnetron, altijd gebruik maken van een nieuwe flacon en GLB die vrij zijn van eventuele gebreken en ervoor te zorgen dat het GLB is veilig en goed uitgerust.
- Verwijder lucht uit het flesje onder vacuüm en bijvullen met argon gas drie keer.
- Onder een sfeer van argon, los 152 mg voor triazool 2a in 1 mL watervrij chloroform en breng de resulterende oplossing aan het vaartuig magnetron via spuit. Spoel de kolf met residuele triazool twee keer met een extra 2 mL chloroform en transfer naar het hetzelfde vaartuig van de magnetron om ervoor te zorgen dat alle grondstof wordt overgedragen.
- Verwarm de verzegelde magnetron flacon bij 100 ° C in de reactor van een magnetron voor 1 h. Let op! Gebruik niet een standaard magnetron of een eenheid onbevoegde voor chemische synthese.
Opmerking: De reactor van een commerciële magnetron werd gebruikt in dit protocol. Het niveau van absorptie was ingesteld op "normal" en het opzwepende tempo werd gehouden op 600 rotaties per minuut (RPM). Het is waarschijnlijk dat andere reactoren van de magnetron ontworpen voor chemische synthese ook voor dit protocol werken zal, hoewel de ideale tijd, temperatuur, en andere parameters kunnen variëren. - Snel het reactievat tot kamertemperatuur afkoelen (~ 2-3 min) met behulp van een stroom van perslucht en filter door middel van een korte stekker van silica gel, eluerende met ethylacetaat.
- Concentraat het filtraat onder vacuüm een rotatieverdamper met een warme (~ 30 ° C) water bad te verkrijgen van het product in voldoende zuiverheid moet onmiddellijk worden gebruikt voor de daaropvolgende reacties.
Opmerking dat het product ontleedt snel (binnen 1 uur) onder licht zure omstandigheden zoals CDCl3 met residuele DCl, en geleidelijk (binnen 1 - 3d) wanneer opgeslagen netjes onder argon bij 3-5 ° C. Daarom raden we analyseren de zuiverheid van het product door NMR CDCl3 geneutraliseerd met K2CO3 en using op onmiddellijk in latere reacties voor de beste resultaten. - Indien nodig, het product via de kolom-chromatografie op silica gel zuiveren met behulp van een 0 - 75% helling van ethylacetaat in hexanes meer dan 15 min door begint met pure hexanes en eindigt met 75% ethylacetaat in hexanes.
Opmerking: Een geautomatiseerde zuiveringsinstallatie, stevige laden cartridge en 12 g silicagel kolom in dit protocol werd gebruikt. Oplosmiddel debiet werden gehandhaafd op ongeveer 30 mL/min. Automated flash chromatografie is niet vereist voor zuivering; conventionele flash chromatografie kan ook worden gebruikt. Echter gunst we automatisering, aangezien doorgaans hierdoor een samengestelde 3a zo snel mogelijk isoleren voordat significante ontleding optreedt.
3.Synthese van Phthalan 4: N-((1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl)methyl)-4-methylbenzenesulfonamide
- Kolf met ronde bodem met een magnetische roer bar, los in een 25 mL 211 mg van vers bereide phthalan 3a in 15 mL absolute ethanol onder een atmosfeer van argon.
- 149 mg 10 wt % palladium op koolstof aan de kolf, verzorgen tot een minimum beperken van blootstelling aan de lucht toevoegen. Let op! Het is zeer belangrijk om ervoor te zorgen dat het reactiemengsel onder een argon of stikstof atmosfeer. Palladium op koolstof kan ontbranden in aanwezigheid van lucht, waterstofgas, en/of een licht ontvlambare oplosmiddelen. Alle passende persoonlijke beschermingsmiddelen te dragen en proactief houden een vlam brandblusser en/of emmer met zand in de buurt vlammen te blussen.
- Vul een standaard latex ballon goed aangesloten op een injectiespuit met waterstofgas. Overschrijd niet de aanbevolen capaciteit van de ballon.
- De ballon en spuit koppelen aan het reactievat met behulp van een naald te doordringen van het septum. Controleren om ervoor te zorgen dat er geen lekken in de ballon en/of tussenschot.
- Ter vervanging van de sfeer van argon met gebruikmaking van waterstof, een zwakke vacuüm toepassen in het reactievat terwijl knijpen uit de ballon, dan na het stoppen van het vacuüm, vullen van het vaartuig met waterstofgas. Herhaal dit twee extra keer.
- Roer de reactie gedurende 24 uur en vervolgens het verwijderen van de ballon.
- Zuiveren van de kolf met argon gas en vervolgens Filtreer de oplossing door middel van een silicagel plug eluerende met ethylacetaat. Zorgvuldig negeren de silica gel met palladium door demping van het mengsel met water te brengen in een verzegelde solide afval container.
- De oplosmiddelen onder vacuüm om het product te verwijderen.
4. synthese van Fenylethylamine 5: N-(2-(hydroxymethyl) phenethyl) -4-methylbenzenesulfonamide
- Los in een maatkolf 10 mL Rondbodemkolf 169 mg van vers bereide phthalan 3a met 5 mL diethylether onder een atmosfeer van argon.
- Het reactiemengsel tot 0 ° C met behulp van een ijsbad afkoelen en voeg vervolgens langzaam 0.52 mL van een ~ 60 wt % oplossing van bis (2-methoxyethoxy) aluminium natriumhydride in tolueen. Let op! Bis (2-methoxyethoxy) aluminium natriumhydride reageert heftig met water. Gebruik dit reagens alleen in een vochtvrije, inerte atmosfeer.
- Roer het reactiemengsel gedurende 18 uur bij kamertemperatuur.
- Cool het reactiemengsel tot 0 ° C en vervolgens voorzichtig 0,5 mL methanol dropwise meer dan 2 min. roer voor een extra 2 min bij 0 ° C. Let op! Toevoeging van methanol aan aluminium natriumhydride bis (2-methoxyethoxy) is exotherm. Ervoor zorgen dat de oplossing voldoende koud en verzorgen om te voorkomen dat de methanol allemaal tegelijk toevoegen.
- Bij 0 ° C, Voeg 0,6 mL verzadigde waterige ammoniumchloride, verwijder het ijsbad en roer gedurende 5 minuten bij kamertemperatuur.
- Giet de oplossing in een separatory trechter met 90 mL zoutzuur 1M en haal de waterige laag met 60 mL ethylacetaat driemaal.
- De gecombineerde organische lagen met 30 mL water en vervolgens 30 mL pekel wassen vóór het drogen over natriumsulfaat.
- Filter van de natriumsulfaat met behulp van een Buchner trechter en het filtraat onder vacuüm om te verkrijgen van de ruwe Fenylethylamine product concentreren.
Opmerking: Het product is meestal voldoende zuivere na deze stap, maar af en toe contaminanten in de ontleding van N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamide phthalan 3a aanwezig kan zijn. - Indien nodig, het product via de kolom-chromatografie op silica gel zuiveren met behulp van een 0 - 100% helling van ethylacetaat in hexanes meer dan 15 min door begint met pure hexanes en eindigt met zuiver ethylacetaat.
Opmerking: Een zuiveringsinstallatie, stevige laden cartridge en 12 g silicagel kolom in dit protocol werd gebruikt. Oplosmiddel debiet werden gehandhaafd op ongeveer 30 mL/min. Automated flash chromatografie is niet vereist voor zuivering; conventionele flash chromatografie kan ook worden gebruikt.
5. synthese van ketal 6c: N-((1-(2-hydroxyethoxy)-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl)methyl)-4-methylbenzenesulfonamide
- In een 10 mL kolf met ronde bodem met een roer-bar, los 211 mg vers gesynthetiseerde phthalan 3a in 2 mL zuiver ethyleenglycol in een atmosfeer van lucht en beginnen roeren.
- Met behulp van een spuit van 1 mL uitgerust met een naald 18 gauge, voeg 1 druppel trimethylsilyl chloride aan de roeren oplossing.
- Plaats een rubber tussenschot op de kolf met een ontluchting naald open lucht en roer het reactiemengsel gedurende 18 uur bij kamertemperatuur.
- Het reactiemengsel overbrengen in een 125 mL separatory trechter, spoelen met 50 mL dichloormethaan en voeg vervolgens 10 mL verzadigde waterige natriumbicarbonaat en 40 mL gedeïoniseerd water.
- Krachtig, meng ontluchting vaak, en de organische laag los in een maatkolf van schoon. Pak de waterige laag extra driemaal met 30 mL dichloormethaan telkens.
- De organische lagen combineren en droog over natriumsulfaat.
- Filter van de natriumsulfaat met behulp van een Buchner trechter en het filtraat concentreren op een rotatieverdamper.
- Los van het ruwe product in 10 mL dichloormethaan, ~ 750 mg van silica gel filter toevoegen aan het mengsel, en verwijder het oplosmiddel met een rotatieverdamper.
- Strak pak de silicagel geadsorbeerde met het ruwe product in een stevige belasting cartridge en koppelen aan een kolom van de voorverpakte silicagel 12 g voor geautomatiseerde flash chromatografie.
Opmerking: Een zuiveringsinstallatie, stevige laden cartridge en 12 g silicagel kolom in dit protocol werd gebruikt. Oplosmiddel debiet werden gehandhaafd op ongeveer 30 mL/min. Automated flash chromatografie is niet vereist voor zuivering; conventionele flash chromatografie kan ook worden gebruikt. - De kolom met behulp van een continue helling van 0 - 70% ethylacetaat in hexanes meer dan 15 min door begint met pure hexanes en eindigt met zuiver ethylacetaat uitvoeren Verzamelen van de grote piek, zoals aangegeven door UV-absorptie bij 254 nm en concentraat de gecombineerde, overeenkomstige breuken op een rotatieverdamper te verkrijgen van de gezuiverde product 6 c als een gebroken wit solid.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Alle verbindingen in deze studie werden gekenmerkt door 1H en 13C-NMR-spectroscopie en electrospray ionisatie massaspectrometrie (ESI-MS) om te bevestigen de productstructuur en beoordelen van zuiverheid. Kerngegevens voor representatieve verbindingen worden beschreven in deze sectie.
Spectrale gegevens zijn in goede overeenkomst met de triazool structuur van 2a (Figuur 3). In de 1wordt H NMR spectrum van 2a de karakteristiek C5 proton van de triazool 8.45 ppm als een singlet integreren voor 1 H. De massaspectrum verkregen via ESI-MS in het algemeen toont zowel de MH + piek en een M-N2 piek overeenkomt met het verlies van dinitrogen.
Synthese van N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamide phthalan 3a via ons protocol betrouwbaar levert het product in > 90% rendement, echter aanzienlijke afwijkingen van belangrijke parameters zoals de tijd, temperatuur en verwarming methode aanzienlijk effect de efficiency van de reactie (vide infra) en, bijgevolg, de kwaliteit van spectrale gegevens. Figuur 4a beeldt het 1H NMR spectrum van pure 3a na een succesvolle experiment. Opmerkelijk is de afwezigheid van de triazool C5 proton piek ongeveer 8,5 ppm (Zie Figuur 3) en het uiterlijk van twee paren op 6,07 en 6,25 overeenstemt met het vinyl en NH protonen, respectievelijk. In het 13C-NMR spectrum van 3a, is een belangrijke resonantie waargenomen bij 94.9 ppm die correspondeert met de exocyclic vinyl koolstof. Ter vergelijking illustreert Figuur 5 het 1H NMR spectrum van 3a ontledingsproduc ten gevolge van de snelle degradatie in CDCl3.
Figuur 6 en Figuur 7 laten zien 1H /13C-NMR en massaspectra die zijn in goede overeenkomst met de structuren van vermindering producten 4 en 5, respectievelijk. Het spectrum H NMR 1van 4, die de bicyclische phthalan onderbouw onderhoudt, toont belangrijke signalen die overeenkomt met diastereotopic methyleen protonen 3.49 en 3.14 ppm. De 1H NMR spectrum Fenylethylamine 5 wordt de dezelfde methyleen productiestappen, als een eenvoudige Kwartet op 3,27 ppm als gevolg van vrije rotatie in de ring-geopend voortbrengsel in eerste-orde verdelende patronen weergegeven.
Voor verbindingen 6a-e, een karakteristiek 13C-NMR signaal overeenkomt met het ketal, hemiketaal of thioketal koolstof is gevonden tussen 95-110 ppm, zoals de piek op 110.0 ppm waargenomen in het 13C-NMR spectrum van 6 c ( Figuur 8). Daarnaast Toon massaspectra verkregen door ESI-MS meestal een relatief kleine MH + piek samen met een grotere M-RX eliminatie fragment piek (RX = de overeenkomstige alkoxy of thioalkyl groep 6).
Figuur 1. Synthese van N- tosyl-1,2,3-triazolen 2 via Cu (I)-gekatalyseerde azide-alkyn [3 + 2] cycloadditie en latere bekering tot N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamide phthalans 3 via Rh II-gekatalyseerde alcohol cyclisatie. Klik hier voor een grotere versie van dit cijfer.
Figuur 2. Differentiële reactiviteit van N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamide phthalan 3a: conversie naar verlaagd phthalan 4 via Pd-gekatalyseerde hydrogenering, conversie naar Fenylethylamine 5 via de vermindering van de hydride van aluminium, en conversie naar ketalen 6a-c, hemiketaal 6 den thioketal 6e via zuur-bevorderd toevoeging van alcoholen, water en een thiol, respectievelijk. Klik hier voor een grotere versie van dit cijfer.
Figuur 3. Spectrale gegevens voor triazool 2a: (a) 1H NMR spectrum; (b) 13C-NMR spectrum; en (c) massaspectrum. Klik hier voor een grotere versie van dit cijfer.
Figuur 4. Spectrale gegevens voor N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamide phthalan 3a: (a) 1H NMR spectrum; (b) 13C-NMR spectrum (kleine pieken zijn ontledingsproduc ten gevolge van de snelle degradatie in CDCl3); en (c) massaspectrum. Klik hier voor een grotere versie van dit cijfer.
Figuur 5. (a) 1H NMR spectra van 3a en ontleding producten na opslag in CDCl3 voor 1 h. (b) hypothetische ontleding mechanisme van 3a. Klik hier voor een grotere versie van dit cijfer.
Figuur 6. Spectrale gegevens voor verminderd phthalan 4: (a) 1H NMR spectrum; (b) 13C-NMR spectrum; en (c) massaspectrum. Klik hier voor een grotere versie van dit cijfer.
Figuur 7.Spectrale gegevens voor Fenylethylamine 5: (a) 1H NMR spectrum; (b) 13C-NMR spectrum; en (c) massaspectrum. Klik hier voor een grotere versie van dit cijfer.
Figuur 8. Spectrale gegevens voor ketal 6 c: (a) 1H NMR spectrum; (b) 13C-NMR spectrum; en (c) massaspectrum. Klik hier voor een grotere versie van dit cijfer.
Figuur 9. Strategische overwegingen voor het manipuleren van samengestelde 6, een differentieel beschermde α-aminoketone. Klik hier voor een grotere versie van dit cijfer.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Triazolen 2a-b netjes kan worden verkregen via een Cu (I)-gekatalyseerde azide-alkyn [3 + 2] cycloadditie (CuAAC) met behulp van CuTC als katalysator. Met name wordt triazool 2a zo efficiënt mogelijk gegenereerd bij hoge temperatuur via een standaard reflux in chloroform voor 3U of verhitting tot 100 ° C gedurende 15 min. in een magnetron reactor (merk op dat moment afhankelijk van de efficiëntie van de magnetron variëren kan); Triazool 2b is echter zo efficiënt mogelijk bereid via een CuAAC bij kamertemperatuur. Daarom moet inspanning worden genomen om te identificeren van de optimale omstandigheden in dit substraat-afhankelijke reactie bij de uitvoering van dit protocol op een nieuwe ondergrond. In de magnetron-bevorderd synthese van 2a, wees voorzichtig niet te verwarmen de reactie boven 100 ° C in de magnetron of na 15 min, zoals dit meestal tot aanzienlijke ontleding leidt.
Verwarming van de magnetron voor triazool 2a met 1 mol % van rhodium(II) acetaat dimeer bij 100 ° C in chloroform genereert N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamide phthalan 3a in hoog rendement en zuiverheid. Verschillende pogingen werden gedaan om deze procedure te wijzigen, echter, alleen de magnetron verwarming protocol gaf goede resultaten. Bijvoorbeeld, leidde het uitvoeren van de reactie door de submersing van een verzegelde magnetron ampul in een conventionele oliebad bij 100 ° C alleen tot een complex mengsel van producten. Aangezien beide procedures voor de synthese van triazool 2a en phthalan 3a chloroform als oplosmiddel gebruiken en bij 100 ° C plaatsvinden, we ook talrijke pogingen gedaan om te voeren een één-pot-protocol voor de synthese van 3a rechtstreeks vanuit alkyn 1a in aanwezigheid van azide tosyl, CuTC en Rh2 (OAc)4 onder een verscheidenheid van voorwaarden, maar zonder succes. 11
Bij het verwerken van 3a, is het essentieel om te voorkomen dat zure omstandigheden zoals dit leiden snelle afbraak tot zal. Bijvoorbeeld, wanneer 3a wordt gezuiverd via een korte silicagel stekker, kan puur product worden verkregen als beoordeeld door 1H NMR spectrale gegevens (Figuur 4). Opslag van 3a op silica of in niet-geneutraliseerd CDCl3 (waarop trace HCl/DCl) voor meer dan enkele minuten leidt echter tot een complex mengsel van producten (Figuur 5). Vermoedelijk, dit gebeurt via condensatie tussen de nucleofiele furan 3a en haar overeenkomstige elektrofiele tautomeer 7. Met name, vertraagt CDCl3 , die heeft al geneutraliseerd door K2CO3 vóór gebruik het proces van de ontleding van 3a aanzienlijk, maar niet volledig. Interessant, N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamide phthalan 3b bleek te zijn stabiel in mild zure, niet-geneutraliseerd CDCl3 voor ten minste 3 d en opslag voor 4 weken, die dat sterische hinder suggereert en/of elektronische factoren kunnen worden gebruikt voor het verzachten van de reactiviteit van deze functionele groep.
N-(2-Alkoxyvinyl) sulfonamiden zoals 3a dienen als een cruciale tussenproducten en wanneer vers bereid kunnen worden gebruikt als unieke precursoren naar phthalan en Fenylethylamine derivaten. Katalytische hydrogenering van 3a met 10 mol % Pd/C in EtOH of EtOAc levert de phthalan 4 in hoge opbrengst overwegende dat behandeling met de natriumhydride bis (2-methoxyethoxy) aluminium de ring-geopend Fenylethylamine 5 ( biedt Figuur 2). In elk van deze verminderingen heeft het oplosmiddel een grote invloed op de efficiency van de reactie. Hydrogenering in MeOH genereert 4 in conductometrisch, maar aanzienlijk lagere opbrengst. De aluminium hydride verlaging bleek alleen werken wanneer diethylether werd gebruikt als het primaire oplosmiddel; weinig tot geen enkel product wordt waargenomen wanneer deze reactie wordt geprobeerd in THF, MTBE, 1,4-dioxaan, PhMe, of CHCl3.
Ontbinding van vers bereide 3a in alcoholische oplosmiddelen bevattende katalytische TMSCl biedt ketalen 6a-c in matige tot hoge opbrengsten. U kunt ook kan thioketal 6e bereid worden door behandeling van 3a met 3 eq van octaan thiol, overwegende dat hemiketaal 6 d wordt geproduceerd door roeren 3a in een 1:1 mengsel van azijnzuur en water.
Een opmerkelijke voordeel van deze ketalization-aanpak is dat de resulterende compound een differentieel beschermde α-amino keton, een vaak unstable klasse van samengestelde wanneer een fundamentele amine en enoliseerbare keton aanwezig op hetzelfde moment zijn. 29 , 30 , 31 , 32 bovendien, zoals geïllustreerd in Figuur 9, differentieel bescherming kan bieden het strategische voordeel van het manipuleren van de beschermde amine of keton in afzonderlijke, orthogonale bewerkingen.
In de toekomst, verwachten we dat deze protocollen kunnen aangewend worden voor de synthese van roman, biologische actieve stoffen, rekening houdend met de bevoorrechte Fenylethylamine substructuur en/of phthalan steiger. Bovendien, we hebben laten zien het nut van N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamiden als veelzijdige functionele groepen. Daarom is verder onderzoek van deze onder-onderzocht synthon in waardevolle synthetische transformaties verdiend.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
De auteurs hebben niets te onthullen.
Acknowledgments
Dit werk werd gefinancierd door het Hamilton College en Edward en Virginia Taylor Fund voor onderzoek van de Student/Faculteit scheikunde.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 2-Ethynylbenzyl alcohol, 95% | Sigma Aldrich | 520039 | |
| Copper (I) thiophene-2-carboxylate | Sigma Aldrich | 682500 | |
| Chloroform, ≥99% | Sigma Aldrich | 372978 | |
| Toluenesulfonylazide, 99.24% | Chem-Impex International | 26107 | Potentially explosive |
| Dichloromethane, ≥99.5% | Sigma Aldrich | 320269 | |
| Rhodium (II) acetate dimer, 99% | Strem Chemicals | 45-1730 | |
| Silica Gel, 32-63, 60A | MP Biomedicals Inc. | 2826 | For silica gel plugs |
| Hexanes | Sigma Aldrich | 178918 | |
| Ethyl acetate | Sigma Aldrich | 439169 | |
| Chlorofom-D | Sigma Aldrich | 151823 | |
| Ethylene glycol | Sigma Aldrich | 293237 | |
| Chlorotrimethylsilane, 98% | Acros | 11012 | |
| Sodium bicarbonate | Sigma Aldrich | S6014 | Dissolved in deionized water to prepare a saturated aqueous solution |
| Sodium sulfate | Fisher Scientific | S429 | |
| Ethyl alcohol, absolute - 200 proof | Aaper Alcohol and Chemical Co. | 82304 | |
| 10 wt% Palladium on carbon | Sigma Aldrich | 520888 | Can ignite in the presence of air, hydrogen gas, and/or a flammable solvent |
| Hydrogen gas | Praxair | UN1049 | |
| Diethyl ether | Sigma Aldrich | 309966 | |
| 60 wt% sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride solution in toluene | Sigma Aldrich | 196193 | Reacts violently with water |
| Methanol | Sigma Aldrich | 34966 | |
| Ammonium chloride | Fisher Scientific | A661 | Dissolved in deionized water to prepare a saturated aqueous solution |
| Hydrochloric acid, 37% | Sigma Aldrich | 258148 | Dissolved in deionized water to prepare a 1M solution |
| Sodium Chloride | Sigma Aldrich | S25541 | Dissolved in deionized water to prepare a saturated aqueous solution |
| 2-5 mL Microwave vials | Biotage | 355630 | |
| Microwave vial caps | Biotage | 352298 | |
| RediSep Rf Gold Normal Phase, Silica Columns, 20 – 40 micron | Teledyne Isco | 69-2203-345 | For column chromatography |
| Balloons | CTI Industries Corp. | 912100 | For hydrogenation |
| Biotage Initiator+ Microwave Reactor | Biotage | 356007 |
References
- Horneff, T., Chuprakov, S., Chernyak, N., Gevorgyan, V., Fokin, V. V. Rhodium-Catalyzed Transannulation of 1,2,3-Triazoles with Nitriles. J. Am. Chem. Soc. 130 (45), 14972-14974 (2008).
- Cuprakov, S., Kwok, S. W., Zhang, L., Lercher, L., Fokin, V. V. Rhodium-Catalyzed Enantioselective Cyclopropanation of Olefins with N-Sulfonyl 1,2,3-Triazoles. J. Am. Chem. Soc. 131 (50), 18034-18035 (2009).
- Grimster, N., Zhang, L., Fokin, V. V. Synthesis and Reactivity of Rhodium(II) N-Triflyl Azavinyl Carbenes. J. Am. Chem. Soc. 132 (8), 2510-2511 (2010).
- Chattopadhyay, B., Gevorgyan, V. Transition-Metal-Catalyzed Denitrogenative Transannulation: Converting Triazoles into Other Heterocyclic Systems. Angew. Chem. Int. Ed. 51 (4), 862-872 (2012).
- Davies, H. M. L., Alford, J. S. Reactions of metallocarbenes derived from N-sulfonyl-1,2,3-triazoles. Chem. Soc. Rev. 43 (15), 5151-5162 (2014).
- Anbarasan, P., Yadagiri, D., Rajasekar, S. Recent Advances in Transition-Metal-Catalyzed Denitrogenative Transformations of 1,2,3-Triazoles and Related Compounds. Synthesis. 46 (22), 3004-3023 (2014).
- Hockey, S. C., Henderson, L. C. Rhodium(II) Azavinyl Carbenes and their Recent Application to Organic Synthesis. Aust. J. Chem. 68 (12), 1796-1800 (2015).
- Jia, M., Ma, S. New Approaches to the Synthesis of Metal Carbenes. Angew. Chem. Int. Ed. 55 (32), 9134-9166 (2016).
- Volkova, Y. A., Gorbatov, S. A. 1-Sulfonyl-1,2,3-triazoles as promising reagents in the synthesis of nitrogen-containing linear and heterocyclic structures. Chem. Heterocylc. Compd. 52 (4), 216-218 (2016).
- Jiang, Y., Sun, R., Tang, X. -Y., Shi, M. Recent Advances in the Synthesis of Heterocycles and Related Substances Based on α-Imino Rhodium Carbene Complexes Derived from N-Sulfonyl-1,2,3-triazoles. Chem Eur. J. 22 (50), 17910-17924 (2016).
- Bennett, J. M., et al. Synthesis of phthalan and phenethylamine derivatives via addition of alcohols to rhodium(II)-azavinyl carbenoids. Tetrahedron Lett. 58 (12), 1117-1122 (2017).
- Miura, T., Biyajima, T., Fujii, T., Murakami, M. Synthesis of α-Amino Ketones from Terminal Alkynes via Rhodium-Catalyzed Denitrogenative Hydration of N-Sulfonyl-1,2,3-triazoles. J. Am. Chem. Soc. 134 (1), 194-196 (2012).
- Chuprakov, S., Worrell, B. T., Selander, N., Sit, R. K., Fokin, V. V. Stereoselective 1,3-Insertions of Rhodium(II) Azavinyl Carbenes. J. Am. Chem. Soc. 136 (1), 195-202 (2014).
- Shen, H., Fu, J., Gong, J., Yang, Z. Tunable and Chemoselective Syntheses of Dihydroisobenzofurans and Indanones via Rhodium-Catalyzed Tandem Reactions of 2-Triazole-benzaldehydes and 2-Triazole-alkylaryl Ketones. Org. Lett. 16 (21), 5588-5591 (2014).
- Yuan, H., Gong, J., Yang, Z. Stereoselective Synthesis of Oxabicyclo[2.2.1]heptenes via a Tandem Dirhodium(II)-Catalyzed Triazole Denitrogenation and [3 + 2] Cycloaddition. Org. Lett. 18 (21), 5500-5503 (2016).
- Yu, Y., Zhu, L., Liao, Y., Mao, Z., Huang, X. Rhodium(II)-Catalysed Skeletal Rearrangement of Ether Tethered N-Sulfonyl 1,2,3-Triazoles: a Rapid Approach to 2-Aminoindanone and Dihydroisoquinoline Derivatives. Adv. Synth. Catal. 358 (7), 1059-1064 (2016).
- Sun, R., Jiang, Y., Tang, X. -Y., Shi, M. RhII-Catalyzed Cyclization of Ester/Thioester-Containing N-Sulfonyl-1,2,3-triazoles: Facile Synthesis of Alkylidenephthalans and Alkylidenethiophthalans. Asian J. Org. Chem. 6 (1), 83-87 (2017).
- Miura, T., Tanaka, T., Biyajima, T., Yada, A., Murakami, M. One-Pot Procedure for the Introduction of Three Different Bonds onto Terminal Alkynes through N-Sulfonyl-1,2,3-Triazole Intermediates. Angew. Chem. Int. Ed. 52 (14), 3883-3886 (2013).
- Medina, F., Besnard, C., Lacour, J. One-Step Synthesis of Nitrogen-Containing Medium-Sized Rings via α-Imino Diazo Intermediates. Org. Lett. 16 (12), 3232-3235 (2014).
- Alford, J. S., Davies, H. M. L. Mild Aminoacylation of Indoles and Pyrroles through a Three-Component Reaction with Ynol Ethers and Sulfonyl Azides. J. Am. Chem. Soc. 136 (29), 10266-10269 (2014).
- Miura, T., Tanaka, T., Matsumoto, K., Murakami, M. One-Pot Synthesis of 2,5-Dihydropyrroles from Terminal Alkynes, Azides, and Propargylic Alcohols by Relay Actions of Copper, Rhodium, and Gold. Chem. Eur. J. 20 (49), 16078-16082 (2014).
- Jung, D. J., Jeon, J. J., Lee, J. H., Lee, S. CuI/RhII-Catalyzed Tandem Convergent Multicomponent Reaction for the Regio- and Stereocontrolled Synthesis of γ-Oxo-β-amino Esters. Org. Lett. 17 (14), 3498-3501 (2015).
- Meng, J., Ding, X., Yu, X., Deng, W. -P. Synthesis of 2,5-epoxy-1,4-benzoxazepines via rhodium(II)-catalyzed reaction of 1-tosyl-1,2,3-triazoles and salicylaldehydes. Tetrahedron. 72 (1), 176-183 (2016).
- Cheng, X., Yu, Y., Mao, Z., Chen, J., Huang, X. Facile synthesis of substituted 3-aminofurans through a tandem reaction of N-sulfonyl-1,2,3-triazoles with propargyl alcohols. Org. Biomol. Chem. 14 (16), 3878-3882 (2016).
- Mi, P., Kumar, R. K., Liao, P., Bi, X. Tandem O-H Insertion/[1,3]-Alkyl Shift of Rhodium Azavinyl Carbenoids with Benzylic Alcohols: A Route To Convert C-OH Bonds into C-C Bonds. Org. Lett. 18 (19), 4998-5001 (2016).
- Seo, B., et al. Sequential Functionalization of the O-H and C(sp2)-O Bonds of Tropolones by Alkynes and N-Sulfonyl Azides. Adv. Synth. Catal. 358 (7), 1078-1087 (2016).
- Miura, T., Nakamuro, T., Kiraga, K., Murakami, M. The stereoselective synthesis of α-amino aldols starting from terminal alkynes. Chem. Commun. 50 (72), 10474-10477 (2014).
- Hazen, G. G., Weinstock, L. M., Connell, R., Bollinger, F. W. A Safer Diazotransfer Reagent. Synth. Commun. 11 (12), 947-956 (1981).
- Easton, N. R., Bartron, L. R., Meinhofer, F. L., Fish, V. B. Synthesis of Some Substituted 3-Piperidones. J. Am. Chem. Soc. 75 (9), 2086-2089 (1953).
- Van den Branden, S., Compernolle, F., Hoornaert, G. J. Synthesis of lactam and ketone precursors of 2,7-substituted octahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrazines and octahydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazines. J. Chem. Soc., Perkin Trans 1. 1 (8), 1035-1042 (1992).
- Aszodi, J., Rowlands, D. A., Mauvais, P., Collette, P., Bonnefoy, A., Lampilas, M. Design and synthesis of bridged γ-lactams as analogues of β-lactam antibiotics. Bioorg. Med. Chem. Lett. 14 (10), 2489-2492 (2004).
- D’hooghe, M., Baele, J., Contreras, J., Boelens, M., De Kimpe, N. Reduction of 5-(bromomethyl)-1-pyrrolinium bromides to 2-(bromomethyl)pyrrolidines and their transformation into piperidin-3-ones through an unprecedented ring expansion-oxidation protocol. Tetrahedron Lett. 49 (42), 6039-6042 (2008).
