Summary
Procedimientos experimentales representativos para la síntesis de N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamidas y posterior conversión a phthalan y phenethylamine derivados se presentan en detalle.
Abstract
Descomposición de N- tosyl-1,2,3-triazoles con dimer de acetato de rhodium(II) en presencia de alcoholes forma sintético versátil N-(2-alkoxyvinyl) las sulfamidas, que reaccionan en una variedad de condiciones para permitirse el lujo útil N- y O-que contienen compuestos. Adición catalizada por ácido de alcoholes o tioles a N-(2-alkoxyvinyl) phthalans que contienen sulfamida proporciona acceso a cetales y thioketals, respectivamente. Reducción selectiva del grupo vinilo en N-(2-alkoxyvinyl) phthalans que contienen sulfamida por hidrogenación produce la correspondiente phthalan de buen rendimiento, mientras que la reducción con sodio bis (2-metoxietoxi) aluminumhydride genera un analógico de anillo abierto de La fenetilamina. Porque N-(2-alkoxyvinyl) grupo funcional de sulfamida es sintético versátil, pero a menudo hidrolítico inestable, este protocolo hace hincapié en técnicas claves en la preparación, manipulación y reaccionando estos sustratos fundamentales en varios útiles transformaciones.
Introduction
Rodio (II)-azavinyl carbenoids han surgido recientemente como un intermedio reactivo excepcionalmente versátil en el camino a numerosos productos valiosos. 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 en particular, nuevos usos de estos intermedios para la producción de heterociclos10 han proporcionado a químicos con estrategias sintéticas nuevas y eficientes. Con este fin, nuestro Grupo inició el desarrollo de un nuevo protocolo para la síntesis de phthalans11 que sería capitalizar los avances recientes en la inter - y adiciones intramoleculares de nucleófilos de oxígeno basados a Rh (II)-azavinyl carbenoids derivados de N-sulfonil-1,2,3-triazoles. 12 , 13 , 14 , 15 , 16 , 17 nuestro enfoque cuenta con un protocolo de dos pasos sencillos para convertir alquinos terminales como 1 en N-sulfonil-1,2,3-triazoles 2 teniendo un alcohol pendiente (figura 1). Posteriormente, una denitrogenation catalizada II Rh proporciona una inserción de 1, 3-OH cascada de 2 phthalans 3 tener un reactivo N-(2-alkoxyvinyl) grupo funcional de sulfamida.
Desde el N-(2-alkoxyvinyl) molécula de sulfonamida es potencialmente versátil, pero relativamente underexplored N- y O-que contiene synthon,16,17,18, 19 , 20 , 21 , 22 , 23 , 24 , 25 , 26 , 27 que se interesaron en el estudio de la reactividad de su sistema de enol-éter/ene-sulfamida fundida bajo una variedad de condiciones (figura 2). Después de evaluar varios protocolos de reducción, se identificaron dos métodos que condujeron a phthalan estable o productos que contienen feniletilamina (figura 2, → 3 4/5). En primer lugar, se descubrió que una hidrogenación estándar de N-(2-alkoxyvinyl) sulfamida 3a con catalizador paladio sobre carbono (Pd/C) reduce selectivamente el enlace C = C para rendir phthalan 4. Como alternativa, tratamiento de 3a con hidruro del aluminio del bis (2-metoxietoxi) sodio en éter dietílico/tolueno proporciona los derivados feniletilamina sustituido únicamente 5. Creemos que estas transformaciones son valiosos, como llevan a clases de productos con potencial actividad biológica incluyendo neuroactivos propiedades derivadas de La fenetilamina incrustado y en el caso 4, quelación de metales a través de la cis- orientado N- y O-átomos.
Mientras que investiga adiciones promovidas ácido para explotar el enlace C = C de ricos en electrones de 3a, se encontró que el tratamiento de este compuesto con cloruro de Trimetilsililo catalítico en presencia de alcoholes o un tiol rendido cetales 6a-c y thioketal 6e, respectivamente, manteniendo el marco phthalan bicíclica intacta. Por otra parte, revolviendo 3a en un 1:1 ácido acético/agua solución rendimientos estables hemiketal d 6.
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Protocol
1. síntesis de N -2a Tosyl triazol: (2-(1-tosyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl) fenil) metanol
- Añadir una barra de agitación magnética de PTFE de 3 x 10 mm, 139 mg de alcohol 2-ethynylbenzyl y 20 mg de cobre (i) thiophenecarboxylate (CuTC) a un frasco de microondas horno secado 2-5 mL y sellar el frasco con una tapa de tabique y arrugador. Debido a la calefacción rápida de microondas, siempre utilizar un nuevo frasco y la tapa que están libres de cualquier defecto y asegúrese de que la tapa esté segura y bien equipada.
- Eliminar el aire del frasco vacío y llenado con gas argón tres veces.
- Añadir 4 mL de cloroformo anhidro mediante jeringa y comience la agitación magnética.
- Agregar 0,15 mL de p-toluenesulfonyl azida (TsN3) gota a gota a través de la jeringa. PRECAUCIÓN! p- Toluenesulfonyl azida es potencialmente explosiva28 y debe manejarse con equipo de protección personal.
- Calentar el frasco de microondas sellado a 100 ° C en un reactor de microondas por 15 minutos PRECAUCIÓN! No use un horno de microondas estándar o una unidad no autorizado para síntesis química.
Nota: Se utilizó un reactor de microondas comerciales en el presente Protocolo. El nivel de absorción fue definido como "normal" y el tipo de agitación se mantuvo en 600 revoluciones por minuto (RPM). Es probable que otros reactores de microondas diseñadas para síntesis química también funciona para este protocolo, aunque el momento ideal, la temperatura y otros parámetros pueden variar. - Enfriar el recipiente de la reacción a la temperatura rápidamente (~ 2-3 min) con una corriente de aire comprimido y transferir la mezcla de reacción a un matraz de fondo redondo de 100 mL. Lavar el frasco de reacción con un adicional 2 x 10 mL de diclorometano para transferir cualquier producto crudo residuo en el matraz de fondo redondo de 100 mL.
- Añadir ~1.5 g de gel de silicona en el mismo matraz de fondo redondo y eliminar los disolventes utilizando un evaporador rotatorio.
- Bien pack el gel de sílice adsorbido con el producto crudo en un cartucho de carga sólida y coloque en una columna de 12 g empacadas gel de sílice para cromatografía flash automatizado.
Nota: Un sistema automatizado de purificación, cartucho de carga de sólidos y 12 g columna de gel de silicona fue utilizado en el presente Protocolo. Las tasas de flujo de solvente se mantuvieron en aproximadamente 30 mL/min automático flashes cromatografía no es necesaria para la purificación; también puede utilizarse la cromatografía flash convencional. Sin embargo, privilegiamos la automatización ya que por lo general permite aislar compuesto 2a lo antes posible antes de que ocurra descomposición significativa. - Ejecuta la columna con un gradiente continuo de 0 - 100% acetato de etilo en hexanes sobre 15 minutos comenzando con hexanes puros y terminando con puro acetato de etilo. Recoge el pico principal según lo indicado por absorbancia UV a 254 nm y concentrado el combinado, fracciones correspondientes en un evaporador rotatorio para obtener el producto purificado 2a como un sólido blanco.
Nota: Triazol 2a fue encontrado típicamente para ser estable cuando se almacena como un sólido bajo argón a 2-5 ° C durante 1-2 semanas. Sin embargo, ciertos lotes del producto degradan más rápidamente que otros, posiblemente debido a la contaminación de la DCl de CDCl3. Por lo tanto, le recomendamos analizar la pureza del producto por RMN CDCl3 neutralizado con K2CO3 y usar inmediatamente en reacciones posteriores para los mejores resultados.
2. síntesis de N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamida phthalan 3a: (Z) -N-(isobenzofurano-1(3H)-ylidenemethyl) -4 - methylbenzenesulfonamide
- Añadir una barra de agitación magnética de PTFE de 3 x 10 mm y 4,6 mg de dímero de acetato de rhodium(II) a un secado al horno de 0.5 - 2 mL frasco de microondas y sellar el frasco con una tapa de tabique y arrugador. Debido a la calefacción rápida de microondas, siempre utilizar un nuevo frasco y la tapa que están libres de cualquier defecto y asegúrese de que la tapa esté segura y bien equipada.
- Eliminar el aire del frasco vacío y llenado con gas argón tres veces.
- Bajo una atmósfera de argón, 152 mg de triazol 2a en 1 mL de cloroformo anhidro se disuelven y transferir la solución resultante al recipiente microondas mediante jeringa. Enjuague el matraz que contiene triazol residual dos veces con un adicional 2 mL de cloroformo y transferencia al mismo recipiente microondas para asegurar que se transfiere todo el material de partida.
- Calentar el frasco de microondas sellado a 100 ° C en un reactor de microondas por 1 h. PRECAUCIÓN! No use un horno de microondas estándar o una unidad no autorizado para síntesis química.
Nota: Se utilizó un reactor de microondas comerciales en el presente Protocolo. El nivel de absorción fue definido como "normal" y el tipo de agitación se mantuvo en 600 revoluciones por minuto (RPM). Es probable que otros reactores de microondas diseñadas para síntesis química también funciona para este protocolo, aunque el momento ideal, la temperatura y otros parámetros pueden variar. - Enfriar el recipiente de la reacción a la temperatura rápidamente (~ 2-3 min) con una corriente de aire comprimido y el filtro a través de una toma corta de gel de silicona, liberador con acetato de etilo.
- Concentrado de baño el filtrado en vacío usando un evaporador rotatorio, con agua caliente (~ 30 ° C) para obtener el producto de suficiente pureza para usarse inmediatamente para posteriores reacciones.
Nota que el producto se descompone rápidamente (dentro de 1 h) en condiciones ligeramente ácidas como en CDCl3 con DCl residual y poco a poco (dentro de 1 - 3d) cuando se almacena limpio bajo argón a 3-5 ° C. Por lo tanto, le recomendamos analizar la pureza del producto por RMN CDCl3 neutralizado con K2CO3 y usar inmediatamente en reacciones posteriores para los mejores resultados. - Si es necesario, depurar el producto a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un gradiente 0 - del 75% de acetato de etilo en hexanes sobre 15 minutos comenzando con hexanes puros y terminando con el 75% de acetato de etilo en hexanes.
Nota: Un sistema automatizado de purificación, cartucho de carga de sólidos y 12 g columna de gel de silicona fue utilizado en el presente Protocolo. Las tasas de flujo de solvente se mantuvieron en aproximadamente 30 mL/min automático flashes cromatografía no es necesaria para la purificación; también puede utilizarse la cromatografía flash convencional. Sin embargo, privilegiamos la automatización ya que por lo general permite aislar compuestos 3a lo antes posible antes de que ocurra descomposición significativa.
3.Síntesis de Phthalan 4:-((1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl)methyl)-4-methylbenzenesulfonamide N
- En un matraz de fondo redondo de 25 mL con una barra de agitación magnética, disolver 211 mg de phthalan recién preparado 3a en 15 mL de etanol absoluto bajo atmósfera de argón.
- Añadir 149 mg de paladio de % wt 10 en carbono en el matraz, procurando para minimizar la exposición al aire. PRECAUCIÓN! Es muy importante para que la mezcla de reacción esté bajo una atmósfera de argón o nitrógeno. Paladio en el carbón puede inflamar en presencia de aire, el gas de hidrógeno, o un disolvente inflamable. Usar los equipos de protección personal y mantener proactivamente un extintor de fuego o un cubo de arena cerca a extinguir las llamas.
- Llenar un globo de látex estándar bien conectado a una jeringa con el gas de hidrógeno. No exceda la capacidad recomendada del balón.
- Coloque el globo y la jeringa en el recipiente de la reacción usando una aguja para penetrar en el tabique. Compruebe para no garantizar que haya fugas en el globo o el tabique.
- Para reemplazar la atmósfera de argón con hidrógeno, aplicar un vacío débil al recipiente de reacción pellizcando fuera el balón, entonces después de dejar el vacío, rellenar el recipiente con el gas de hidrógeno. Repetir dos veces más.
- Revuelva la reacción durante 24 h y sacar el balón.
- Purgar el frasco con gas argón y luego filtrar la solución a través de un tapón de gel de sílice liberador con acetato de etilo. Descartar con cuidado el gel de sílice que contiene paladio humedecer la mezcla con agua y colocando en un recipiente sellado de residuos sólido.
- Eliminar el disolvente en vacío para proporcionar el producto.
4. síntesis de fenetilamina 5: N-(2-(hidroximetil) fenetilo) -4-methylbenzenesulfonamide
- En un matraz de fondo redondo de 10 mL, disolver 169 mg de phthalan recién preparado 3a con 5 mL de éter dietílico bajo atmósfera de argón.
- Enfríe la mezcla de reacción a 0 ° C usando un baño de hielo y luego agregar lentamente 0,52 mL de una solución de ~ 60 wt % de hidruro del aluminio del sodio bis (2-metoxietoxi) en tolueno. PRECAUCIÓN! Hidruro del aluminio del bis (2-metoxietoxi) sodio reacciona violentamente con el agua. Utilice sólo este reactivo en una atmósfera inerte, libre de humedad.
- Revuelva la mezcla de reacción de 18 h a temperatura ambiente.
- Enfriar la mezcla de reacción a 0 ° C y luego con cuidado añada 0,5 mL de metanol gota a gota más 2 minutos revolver por un minuto adicional de 2 a 0 ° C. PRECAUCIÓN! Adición de metanol a hidruro del aluminio del sodio bis (2-metoxietoxi) es exotérmica. Asegúrese de que la solución esté suficientemente fría y tenga cuidado de no añadir el metanol de una vez.
- A 0 ° C, agregar 0,6 mL de cloruro de amonio acuoso saturado, quite el baño de hielo y agitar durante 5 min a temperatura ambiente.
- Vierte la solución resultante en un matraz que contenga 90 mL de ácido clorhídrico de 1 M y extraer la capa acuosa con 60 mL de acetato de etilo, tres veces.
- Lavar las capas orgánicas combinadas con 30 mL de agua y 30 mL de salmuera antes del secado sobre sulfato de sodio.
- Filtro del sulfato de sodio utilizando un embudo Buchner y concentrar el filtrado en vacío para obtener el producto crudo fenetilamina.
Nota: Normalmente, el producto es suficientemente puro después de este paso, pero de vez en cuando contaminantes de descomposición de N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamida phthalan 3a pueden estar presentes. - Si es necesario, depurar el producto a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un gradiente 0 - 100% acetato de etilo en hexanes sobre 15 minutos comenzando con hexanes puros y terminando con puro acetato de etilo.
Nota: Un sistema de purificación, cartucho de carga de sólidos y 12 g columna de gel de silicona fue utilizado en el presente Protocolo. Las tasas de flujo de solvente se mantuvieron en aproximadamente 30 mL/min automático flashes cromatografía no es necesaria para la purificación; también puede utilizarse la cromatografía flash convencional.
5. síntesis de ketal 6c: N-((1-(2-hydroxyethoxy)-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl)methyl)-4-methylbenzenesulfonamide
- En un matraz de fondo redondo de 10 mL con una barra de agitación, disolver 211 mg de phthalan recién sintetizada 3a en 2 mL de etilenglicol bajo una atmósfera de aire y comenzar la agitación.
- Utilizando una jeringa de 1 mL, equipada con una aguja de 18 calibre, añadir 1 gota de cloruro de Trimetilsililo a la agitación de la solución.
- Coloque una membrana de goma en el frasco con una aguja de ventilación abierta al aire y revuelva la mezcla de reacción de 18 h a temperatura ambiente.
- Transferir la mezcla de reacción a un matraz de 125 mL con 50 mL de diclorometano y luego añadir 10 mL de bicarbonato de sodio acuoso saturado y 40 mL de agua desionizada.
- Mezcle vigorosamente, a menudo, de ventilación y separar la capa orgánica en un frasco limpio. Extraer la capa acuosa adicional tres veces con 30 mL de diclorometano cada vez.
- Combinar las capas orgánicas y seca sobre sulfato de sodio.
- Filtro del sulfato de sodio utilizando un embudo Buchner y concentrar el filtrado en un evaporador rotatorio.
- Disolver el producto crudo en 10 mL de diclorometano, añadir ~ 750 mg de gel de sílice a la mezcla y eliminar el disolvente utilizando un evaporador rotatorio.
- Bien pack el gel de sílice adsorbido con el producto crudo en un cartucho de carga sólida y coloque en una columna de 12 g empacadas gel de sílice para cromatografía flash automatizado.
Nota: Un sistema de purificación, cartucho de carga de sólidos y 12 g columna de gel de silicona fue utilizado en el presente Protocolo. Las tasas de flujo de solvente se mantuvieron en aproximadamente 30 mL/min automático flashes cromatografía no es necesaria para la purificación; también puede utilizarse la cromatografía flash convencional. - Ejecuta la columna con un gradiente continuo de 0 - 70% acetato de etilo en hexanes sobre 15 minutos comenzando con hexanes puros y terminando con puro acetato de etilo. Recoge el pico principal según lo indicado por absorbancia UV a 254 nm y concentrado el combinado, fracciones correspondientes en un evaporador rotatorio para obtener el producto purificado 6 c como un sólido blanco.
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Representative Results
Todos los compuestos en este estudio se caracterizaron por 1H y 13C RMN Espectroscopia y espectrometría de masas de ionización por electrospray (ESI-MS) para confirmar la estructura del producto y evaluar la pureza. Datos clave para compuestos representativos se describen en esta sección.
Datos espectrales están en buen acuerdo con la estructura de triazol de 2a (figura 3). En el 1H NMR espectro de 2a la característica C5 protón de los triazoles aparece en 8,45 ppm como un singlete que integra por 1 H. El espectro de masas obtenido a través de ESI-MS generalmente muestra el MH + pico y un pico de2 M-N correspondiente a la pérdida del dinitrogen.
Síntesis de N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamida phthalan 3a mediante nuestro protocolo confiable entrega el producto en > 90% producción, sin embargo, sustancial desviación en los parámetros claves tales como tiempo, temperatura y método de calefacción significativamente impactan la eficiencia de la reacción (vide infra) y, en consecuencia, la calidad de los datos espectrales. Figura 4a muestra el espectro 1H NMR de puro 3a tras un experimento exitoso. Notable es la ausencia del pico de protones C5 triazol alrededor 8,5 ppm (véase figura 3) y el aspecto de dos dobletes en 6.07 y 6.25 correspondientes al vinilo y protones de NH, respectivamente. En el espectro de RMN de C 13de 3a, se observa una resonancia clave en 94,9 ppm que corresponde al carbono vinilo exocyclic. Para la comparación, figura 5 ilustra el espectro de 1H NMR de los productos de descomposición de 3a resultantes de la degradación rápida en CDCl3.
Figura 6 y Figura 7 ver 1H13C NMR y espectrometría de masas que están en buen acuerdo con las estructuras de reducción productos 4 y 5, respectivamente. Espectro 1H NMR de 4, que mantiene la subestructura phthalan bicíclica, muestra señales claves que corresponden a diastereotopic metileno protones 3.49 y 3.14 ppm. En contraste, 1H NMR espectro fenetilamina 5 muestra el mismo metileno como un simple cuarteto en 3,27 ppm debido a la rotación libre en el producto anillo abierto dando por resultado patrones de división de primer orden.
Para compuestos 6a-e, una señal de RMN de C característica 13correspondiente a ketal, hemiketal o thioketal el carbono se encuentra entre 95-110 ppm, como observó el pico a 110,0 ppm en el espectro de RMN de C 13de 6 c ( Figura 8). Adicionalmente, espectros de masas obtenidos por ESI-MS típicamente muestran un pico relativamente pequeño de MH + junto con un mayor pico de fragmento de eliminación M-RX (RX = la correspondiente alcoxi o grupo de thioalkyl de 6).
Figura 1. Síntesis de N- tosyl-1,2,3-triazoles 2 Cu (I)-catalizada de azida-alquino [3 + 2] cycloaddition y posterior conversión a N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamida phthalans 3 alcohol catalizado de derecho II ciclización. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 2. Reactividad diferencial de N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamida phthalan 3a: conversión a reducido phthalan 4 vía hidrogenación catalizada por paladio, conversión a phenethylamine 5 vía reducción de hidruro de aluminio, y conversión a cetales 6a-c, hemiketal 6Dy thioketal 6e vía ácido promueve la adición de alcoholes, agua y un tiol, respectivamente. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 3. Datos espectrales de triazol 2a: (a) espectro de 1H NMR; (b) 13C NMR espectro; y (c) espectro de masas. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 4. Datos espectrales para N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamida phthalan 3a: (a) espectro de 1H NMR; (b) 13C NMR espectro (picos menores son productos de descomposición resultantes de la degradación rápida en CDCl3); y (c) espectro de masas. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 5. (a) espectros de 1H NMR de productos 3a y descomposición después de almacenaje en CDCl3 para 1 h. (b) mecanismo de descomposición de la hipótesis 3a. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 6. Datos espectrales para reducción phthalan 4: (a) espectro de 1H NMR; (b) 13C NMR espectro; y (c) espectro de masas. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 7.Datos espectrales de fenetilamina 5: (a) espectro de 1H NMR; (b) 13C NMR espectro; y (c) espectro de masas. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 8. Datos espectrales para ketal 6 c: (a) espectro de 1H NMR; (b) 13C NMR espectro; y (c) espectro de masas. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 9. Consideraciones estratégicas para la manipulación de compuestos 6, un α-aminocetona diferencialmente protegido. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
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Discussion
Triazoles 2a-b puede obtenerse limpiamente a través de un Cu (I)-catalizada de azida-alquino [3 + 2] cycloaddition (CuAAC) usando CuTC como catalizador. En particular, triazol 2a se genera más eficientemente en la temperatura alta vía un reflujo estándar en cloroformo para 3 h o calentamiento a 100 ° C durante 15 min en un reactor de microondas (tenga en cuenta que tiempo puede variar dependiendo de la eficiencia de microondas); sin embargo, triazol 2b se prepara más eficientemente mediante un CuAAC a temperatura ambiente. Por lo tanto, se debe a esfuerzo para identificar las condiciones óptimas en esta reacción dependiente del sustrato cuando se ejecuta este protocolo sobre un nuevo sustrato. En la síntesis de 2apromovido por microondas, debe tener cuidado no para calentar la reacción sobre 100 ° C en el horno de microondas, o más allá de 15 minutos, como esto por lo general conduce a considerable descomposición.
Calentamiento microondas de triazol 2a 1 mol % de dímero de acetato de rhodium(II) a 100 ° C en cloroformo genera N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamida phthalan 3a en alto rendimiento y pureza. Se hicieron varios intentos para modificar este procedimiento, sin embargo, sólo el protocolo de calentamiento por microondas dio buenos resultados. Por ejemplo, realizar la reacción por inmersión un frasco sellado de microondas en un baño de petróleo convencional a 100 ° C condujo sólo a una mezcla compleja de productos. Puesto que ambos procedimientos para la síntesis de triazol 2a y phthalan 3a utilizan cloroformo como solvente y llevarán a cabo en 100 ° C, también hicimos numerosos intentos para ejecutar un protocolo one-pot para la síntesis de 3a de alquino 1a en presencia de azida tosyl, CuTC y Rh2 (OAc)4 bajo una variedad de condiciones, pero sin éxito. 11
Al manipular el 3a, es fundamental para evitar condiciones ácidas ya que esto puede causar descomposición rápida. Por ejemplo, cuando 3a es purificado mediante un enchufe de breve gel de sílice, producto puro puede obtenerse según lo juzgado por 1datos espectrales de RMN de H (figura 4). Sin embargo, el almacenamiento de 3a en sílice o en no neutralizado CDCl3 (que contiene trazas de ácido clorhídrico/DCl) durante más de varios minutos conduce a una mezcla compleja de productos (figura 5). Probablemente, este proceso se produce por condensación entre el Furano nucleófila 3a y su correspondiente tautomer electrófila 7. En particular, CDCl3 que ha sido neutralizado por K2CO3 antes de usar ralentiza el proceso de descomposición de 3a significativamente, pero no totalmente. Curiosamente, N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamida phthalan 3b fue encontrado para ser estable suavemente ácida, no neutralizado CDCl3 por al menos 3 d y el almacenamiento durante 4 semanas, que sugiere eso impedimento estérico o electrónico factores pueden utilizarse para atenuar la reactividad de este grupo funcional.
N-(2-Alkoxyvinyl) las sulfamidas como 3a servir como un fundamental intermedios y cuando recién preparado pueden utilizarse como únicos precursores hacia phthalan y phenethylamine derivados. Hidrogenación catalítica de 3a 10 mol % Pd/C en EtOH o EtOAc ofrece el phthalan 4 de alto rendimiento mientras que el tratamiento con el hidruro del aluminio del sodio bis (2-metoxietoxi) proporciona La fenetilamina anillo abierto 5 ( Figura 2). En cada una de estas reducciones, el disolvente tiene un impacto significativo sobre la eficiencia de la reacción. Hidrogenación en MeOH genera 4 en pureza, pero significativamente menor rendimiento. La reducción de hidruro de aluminio se encontró sólo a trabajar cuando se utilizó éter dietílico como el solvente principal; poco o ningún producto se observa cuando se intenta esta reacción en THF, MTBE, 1, 4-dioxano, PhMe o CHCl3.
Disolución recién preparada de 3a en disolvente alcohólico que contiene catalizador TMSCl proporciona cetales 6a-c en el moderado a altos rendimientos. Por otra parte, thioketal 6e puede ser preparado por tratamiento 3a con 3 eq de tiol de octano, mientras que hemiketal 6D se produce agitando 3a en una mezcla 1:1 de ácido acético y agua.
Una notable ventaja de este enfoque ketalization es que el compuesto resultante es una cetona α-amino diferencialmente protegida, una clase a menudo inestable del compuesto siempre están presentes al mismo tiempo una amina básica y cetona enolizables. 29 , 30 , 31 , 32 además, como se ilustra en la figura 9, protección diferencial puede ofrecer la ventaja estratégica de la manipulación de la amina protegida o cetona en operaciones independientes, ortogonales.
En el futuro, esperamos que estos protocolos se pueden emplear para la síntesis de la novela, compuestos bioactivos, teniendo los andamios feniletilamina privilegiada subestructura o phthalan. Además, hemos demostrado la utilidad de la N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamidas como grupos funcionales versátiles. Por lo tanto, se merecía una mayor investigación de este synthon explorado en valiosas transformaciones sintéticas.
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Disclosures
Los autores no tienen nada que revelar.
Acknowledgments
Este trabajo fue financiado por la Universidad de Hamilton y el Edward y Virginia Taylor Fund para la investigación del estudiante/facultad de química.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 2-Ethynylbenzyl alcohol, 95% | Sigma Aldrich | 520039 | |
| Copper (I) thiophene-2-carboxylate | Sigma Aldrich | 682500 | |
| Chloroform, ≥99% | Sigma Aldrich | 372978 | |
| Toluenesulfonylazide, 99.24% | Chem-Impex International | 26107 | Potentially explosive |
| Dichloromethane, ≥99.5% | Sigma Aldrich | 320269 | |
| Rhodium (II) acetate dimer, 99% | Strem Chemicals | 45-1730 | |
| Silica Gel, 32-63, 60A | MP Biomedicals Inc. | 2826 | For silica gel plugs |
| Hexanes | Sigma Aldrich | 178918 | |
| Ethyl acetate | Sigma Aldrich | 439169 | |
| Chlorofom-D | Sigma Aldrich | 151823 | |
| Ethylene glycol | Sigma Aldrich | 293237 | |
| Chlorotrimethylsilane, 98% | Acros | 11012 | |
| Sodium bicarbonate | Sigma Aldrich | S6014 | Dissolved in deionized water to prepare a saturated aqueous solution |
| Sodium sulfate | Fisher Scientific | S429 | |
| Ethyl alcohol, absolute - 200 proof | Aaper Alcohol and Chemical Co. | 82304 | |
| 10 wt% Palladium on carbon | Sigma Aldrich | 520888 | Can ignite in the presence of air, hydrogen gas, and/or a flammable solvent |
| Hydrogen gas | Praxair | UN1049 | |
| Diethyl ether | Sigma Aldrich | 309966 | |
| 60 wt% sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride solution in toluene | Sigma Aldrich | 196193 | Reacts violently with water |
| Methanol | Sigma Aldrich | 34966 | |
| Ammonium chloride | Fisher Scientific | A661 | Dissolved in deionized water to prepare a saturated aqueous solution |
| Hydrochloric acid, 37% | Sigma Aldrich | 258148 | Dissolved in deionized water to prepare a 1M solution |
| Sodium Chloride | Sigma Aldrich | S25541 | Dissolved in deionized water to prepare a saturated aqueous solution |
| 2-5 mL Microwave vials | Biotage | 355630 | |
| Microwave vial caps | Biotage | 352298 | |
| RediSep Rf Gold Normal Phase, Silica Columns, 20 – 40 micron | Teledyne Isco | 69-2203-345 | For column chromatography |
| Balloons | CTI Industries Corp. | 912100 | For hydrogenation |
| Biotage Initiator+ Microwave Reactor | Biotage | 356007 |
References
- Horneff, T., Chuprakov, S., Chernyak, N., Gevorgyan, V., Fokin, V. V. Rhodium-Catalyzed Transannulation of 1,2,3-Triazoles with Nitriles. J. Am. Chem. Soc. 130 (45), 14972-14974 (2008).
- Cuprakov, S., Kwok, S. W., Zhang, L., Lercher, L., Fokin, V. V. Rhodium-Catalyzed Enantioselective Cyclopropanation of Olefins with N-Sulfonyl 1,2,3-Triazoles. J. Am. Chem. Soc. 131 (50), 18034-18035 (2009).
- Grimster, N., Zhang, L., Fokin, V. V. Synthesis and Reactivity of Rhodium(II) N-Triflyl Azavinyl Carbenes. J. Am. Chem. Soc. 132 (8), 2510-2511 (2010).
- Chattopadhyay, B., Gevorgyan, V. Transition-Metal-Catalyzed Denitrogenative Transannulation: Converting Triazoles into Other Heterocyclic Systems. Angew. Chem. Int. Ed. 51 (4), 862-872 (2012).
- Davies, H. M. L., Alford, J. S. Reactions of metallocarbenes derived from N-sulfonyl-1,2,3-triazoles. Chem. Soc. Rev. 43 (15), 5151-5162 (2014).
- Anbarasan, P., Yadagiri, D., Rajasekar, S. Recent Advances in Transition-Metal-Catalyzed Denitrogenative Transformations of 1,2,3-Triazoles and Related Compounds. Synthesis. 46 (22), 3004-3023 (2014).
- Hockey, S. C., Henderson, L. C. Rhodium(II) Azavinyl Carbenes and their Recent Application to Organic Synthesis. Aust. J. Chem. 68 (12), 1796-1800 (2015).
- Jia, M., Ma, S. New Approaches to the Synthesis of Metal Carbenes. Angew. Chem. Int. Ed. 55 (32), 9134-9166 (2016).
- Volkova, Y. A., Gorbatov, S. A. 1-Sulfonyl-1,2,3-triazoles as promising reagents in the synthesis of nitrogen-containing linear and heterocyclic structures. Chem. Heterocylc. Compd. 52 (4), 216-218 (2016).
- Jiang, Y., Sun, R., Tang, X. -Y., Shi, M. Recent Advances in the Synthesis of Heterocycles and Related Substances Based on α-Imino Rhodium Carbene Complexes Derived from N-Sulfonyl-1,2,3-triazoles. Chem Eur. J. 22 (50), 17910-17924 (2016).
- Bennett, J. M., et al. Synthesis of phthalan and phenethylamine derivatives via addition of alcohols to rhodium(II)-azavinyl carbenoids. Tetrahedron Lett. 58 (12), 1117-1122 (2017).
- Miura, T., Biyajima, T., Fujii, T., Murakami, M. Synthesis of α-Amino Ketones from Terminal Alkynes via Rhodium-Catalyzed Denitrogenative Hydration of N-Sulfonyl-1,2,3-triazoles. J. Am. Chem. Soc. 134 (1), 194-196 (2012).
- Chuprakov, S., Worrell, B. T., Selander, N., Sit, R. K., Fokin, V. V. Stereoselective 1,3-Insertions of Rhodium(II) Azavinyl Carbenes. J. Am. Chem. Soc. 136 (1), 195-202 (2014).
- Shen, H., Fu, J., Gong, J., Yang, Z. Tunable and Chemoselective Syntheses of Dihydroisobenzofurans and Indanones via Rhodium-Catalyzed Tandem Reactions of 2-Triazole-benzaldehydes and 2-Triazole-alkylaryl Ketones. Org. Lett. 16 (21), 5588-5591 (2014).
- Yuan, H., Gong, J., Yang, Z. Stereoselective Synthesis of Oxabicyclo[2.2.1]heptenes via a Tandem Dirhodium(II)-Catalyzed Triazole Denitrogenation and [3 + 2] Cycloaddition. Org. Lett. 18 (21), 5500-5503 (2016).
- Yu, Y., Zhu, L., Liao, Y., Mao, Z., Huang, X. Rhodium(II)-Catalysed Skeletal Rearrangement of Ether Tethered N-Sulfonyl 1,2,3-Triazoles: a Rapid Approach to 2-Aminoindanone and Dihydroisoquinoline Derivatives. Adv. Synth. Catal. 358 (7), 1059-1064 (2016).
- Sun, R., Jiang, Y., Tang, X. -Y., Shi, M. RhII-Catalyzed Cyclization of Ester/Thioester-Containing N-Sulfonyl-1,2,3-triazoles: Facile Synthesis of Alkylidenephthalans and Alkylidenethiophthalans. Asian J. Org. Chem. 6 (1), 83-87 (2017).
- Miura, T., Tanaka, T., Biyajima, T., Yada, A., Murakami, M. One-Pot Procedure for the Introduction of Three Different Bonds onto Terminal Alkynes through N-Sulfonyl-1,2,3-Triazole Intermediates. Angew. Chem. Int. Ed. 52 (14), 3883-3886 (2013).
- Medina, F., Besnard, C., Lacour, J. One-Step Synthesis of Nitrogen-Containing Medium-Sized Rings via α-Imino Diazo Intermediates. Org. Lett. 16 (12), 3232-3235 (2014).
- Alford, J. S., Davies, H. M. L. Mild Aminoacylation of Indoles and Pyrroles through a Three-Component Reaction with Ynol Ethers and Sulfonyl Azides. J. Am. Chem. Soc. 136 (29), 10266-10269 (2014).
- Miura, T., Tanaka, T., Matsumoto, K., Murakami, M. One-Pot Synthesis of 2,5-Dihydropyrroles from Terminal Alkynes, Azides, and Propargylic Alcohols by Relay Actions of Copper, Rhodium, and Gold. Chem. Eur. J. 20 (49), 16078-16082 (2014).
- Jung, D. J., Jeon, J. J., Lee, J. H., Lee, S. CuI/RhII-Catalyzed Tandem Convergent Multicomponent Reaction for the Regio- and Stereocontrolled Synthesis of γ-Oxo-β-amino Esters. Org. Lett. 17 (14), 3498-3501 (2015).
- Meng, J., Ding, X., Yu, X., Deng, W. -P. Synthesis of 2,5-epoxy-1,4-benzoxazepines via rhodium(II)-catalyzed reaction of 1-tosyl-1,2,3-triazoles and salicylaldehydes. Tetrahedron. 72 (1), 176-183 (2016).
- Cheng, X., Yu, Y., Mao, Z., Chen, J., Huang, X. Facile synthesis of substituted 3-aminofurans through a tandem reaction of N-sulfonyl-1,2,3-triazoles with propargyl alcohols. Org. Biomol. Chem. 14 (16), 3878-3882 (2016).
- Mi, P., Kumar, R. K., Liao, P., Bi, X. Tandem O-H Insertion/[1,3]-Alkyl Shift of Rhodium Azavinyl Carbenoids with Benzylic Alcohols: A Route To Convert C-OH Bonds into C-C Bonds. Org. Lett. 18 (19), 4998-5001 (2016).
- Seo, B., et al. Sequential Functionalization of the O-H and C(sp2)-O Bonds of Tropolones by Alkynes and N-Sulfonyl Azides. Adv. Synth. Catal. 358 (7), 1078-1087 (2016).
- Miura, T., Nakamuro, T., Kiraga, K., Murakami, M. The stereoselective synthesis of α-amino aldols starting from terminal alkynes. Chem. Commun. 50 (72), 10474-10477 (2014).
- Hazen, G. G., Weinstock, L. M., Connell, R., Bollinger, F. W. A Safer Diazotransfer Reagent. Synth. Commun. 11 (12), 947-956 (1981).
- Easton, N. R., Bartron, L. R., Meinhofer, F. L., Fish, V. B. Synthesis of Some Substituted 3-Piperidones. J. Am. Chem. Soc. 75 (9), 2086-2089 (1953).
- Van den Branden, S., Compernolle, F., Hoornaert, G. J. Synthesis of lactam and ketone precursors of 2,7-substituted octahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrazines and octahydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazines. J. Chem. Soc., Perkin Trans 1. 1 (8), 1035-1042 (1992).
- Aszodi, J., Rowlands, D. A., Mauvais, P., Collette, P., Bonnefoy, A., Lampilas, M. Design and synthesis of bridged γ-lactams as analogues of β-lactam antibiotics. Bioorg. Med. Chem. Lett. 14 (10), 2489-2492 (2004).
- D’hooghe, M., Baele, J., Contreras, J., Boelens, M., De Kimpe, N. Reduction of 5-(bromomethyl)-1-pyrrolinium bromides to 2-(bromomethyl)pyrrolidines and their transformation into piperidin-3-ones through an unprecedented ring expansion-oxidation protocol. Tetrahedron Lett. 49 (42), 6039-6042 (2008).
