Summary
الإجراءات التجريبية الممثلة لتوليف N-(2-alkoxyvinyl) السلفوناميدات وتحويل اللاحقة لمشتقات فثالان وفينيثيلاميني وترد بالتفصيل.
Abstract
التحلل من ن-توسيل-1,2,3-التريازول مع ديمر خلات rhodium(II) حضور الكحول يشكل تنوعاً صناعيا N-(2-alkoxyvinyl) السلفوناميدات، التي تتفاعل تحت مجموعة متنوعة من الظروف تحمل N-مفيدة و ياالمحتوية على المركبات. إضافة كحول أو ثيولس إلى Nحفزت حمض-(2-alkoxyvinyl) فثالانس المحتوية على سلفوناميد يوفر الوصول إلى كيتالس وثيوكيتالس، على التوالي. التقليل الانتقائي لمجموعة الفينيل في ن-(2-alkoxyvinyl) المحتوية على سلفوناميد فثالانس عن طريق الهدرجة غلة فثالان المناظرة في الغلة جيدة، بينما ينشئ الحد مع الصوديوم مكررا (2-ميثوكسييثوكسي) الومينومهيدريدي افتتح الحلقة فينيثيلاميني التماثلية. نظراً لأن ن-(2-alkoxyvinyl) المجموعة الوظيفية سلفوناميد تنوعاً صناعيا، ولكن تشدد على هذا البروتوكول غير المستقرة، وكثيراً ما هيدروليكيا التقنيات الرئيسية في إعداد، والمناولة، ورد فعل هذه ركائز محورية في عدة مفيدة التحولات.
Introduction
الروديوم (الثاني)-كاربينويدس أزافينيل ظهرت مؤخرا كوسيط رد الفعل استثنائية تنوعاً في الطريق للعديد من المنتجات القيمة. 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 على وجه الخصوص، قدم العديد من الاستخدامات الجديدة لهذه الوسيطة لإنتاج هيتيروسيكليس10 الكيميائيين مع استراتيجيات تركيبية جديدة وفعالة. وتحقيقا لهذه الغاية، بدأت مجموعتنا وضع بروتوكول جديد لتركيب فثالانس11 التي سوف تستفيد من التطورات الأخيرة في إنتر-وإضافات إينتراموليكولار من نوكليوفيليس المستندة إلى الأوكسجين "الصحة الإنجابية" (الثاني)-كاربينويدس أزافينيل المستمدة من N-السلفونيل-1,2,3-التريازول. 12 , 13 , 14 , 15 , 16 , 17 نهجنا يتميز بروتوكول خطوتين واضحة لتحويل alkynes الطرفية مثل 1 إلى N-السلفونيل-1,2,3-التريازول 2 آخذا الكحول معلقة (الشكل 1). وفي وقت لاحق، حفزت الثاني Rh دينيتروجينيشن يوفر تتالي الإدراج 1، 3--يا من 2 فثالانس 3 بعد رد الفعل N/-(2-alkoxyvinyl) مجموعة وظيفية سلفوناميد.
منذ أن ن-(2-alkoxyvinyl) moiety سلفوناميد يحتمل أن تكون مرنة، لكن نسبيا مستقصاة ن-و يا--التي تحتوي على سينثون،، 16،،من1718 19 , 20 , 21 , 22 , 23 , 24 , 25 , 26 , 27 ونحن أصبحت مهتمة في دراسة تفاعلية لنظامها اينول-خماسي البروم ثنائي الفينيل/شرق-سلفوناميد تنصهر ضمن مجموعة متنوعة من الظروف (الشكل 2). بعد فحص مختلف البروتوكولات الحد، حددت اثنين من الأساليب التي أدت إلى فثالان مستقرة و/أو المنتجات التي تحتوي على فينيثيلاميني (الشكل 2، ← 3 4/5). أولاً، أنه تم اكتشاف أن الهدرجة قياسية من N-(2-alkoxyvinyl) سلفوناميد 3a مع البلاديوم الحفاز على الكربون (Pd/ج) يقلل بشكل انتقائي السند ج = ج تؤتي فثالان 4. وبدلاً من ذلك، يوفر معاملة 3a مع الصوديوم هيدريد الألومنيوم مكررا (2-ميثوكسييثوكسي) في الاثير ثنائي إثيل/التولوين مشتق مستبدل فريد فينيثيلاميني 5. ونحن نعتقد أن كل هذه التحولات قيمة، كما أنها تؤدي إلى فئات المنتج مع النشاط البيولوجية المحتملة بما في ذلك خصائص نيورواكتيفي الناشئة عن فينيثيلاميني جزءا لا يتجزأ، وفي حالة 4، الخلبية المعادن عن طريق رابطة الدول المستقلة-توجه ن-و يا-الذرات.
أثناء التحقيق تروج لها حمض إضافات لاستغلال رباط 3aج = ج إلكترون-الأغنياء، أنه وجد أن العلاج من هذا المركب مع كلوريد تريميثيلسيليل الحفاز حضور الكحوليات أو ثيول أثمر كيتالس 6a-ج و ثيوكيتال 6e، على التوالي، مع عدم المساس إطار تربين فثالان. وبدلاً من ذلك، إثارة 3a في الماء حامض الخليك 1:1 حل غلة مستقرة هيميكيتال د 6.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
1-تجميع تريازولي توسيل 2a N-: (2-(1-1-توسيلح-1,2,3-تريازول-4-يل) فينيل) الميثانول
- إضافة شريط إثارة المغناطيسية PTFE 3 × 10 مم، 139 ملغ 2-اثينيلبينزيل الكحول و 20 ملغ من النحاس الأحادي ثيوفينيكاربوكسيلاتي (المجلس الموحد) لقنينة ميكروويف المجففة بالفرن 2-5 مل وختم القنينة بشكل أمن مع كاب حاجز والمكشكش. سبب التسخين السريع للموجات الدقيقة، دائماً استخدام قنينة جديدة وعملية النداءات الموحدة التي خالية من أي عيوب والتأكد من عملية النداءات الموحدة الآمنة والمجهزة بشكل صحيح.
- إزالة الهواء من القنينة تحت الفراغ والملء بغاز الأرجون ثلاث مرات.
- إضافة 4 مل كلوروفورم اللامائى عن طريق الحقن، وتبدأ إثارة المغناطيسية.
- إضافة 0.15 مل أزيد فتولوينيسولفونيل (تسن3) دروبويسي عن طريق الحقن. تنبيه! p- أزيد تولوينيسولفونيل التفجر28 ويجب التعامل معها باستخدام معدات الوقاية الشخصية المناسبة.
- الحرارة القنينة الميكروويف مختومة عند 100 درجة مئوية في مفاعل يعمل بالموجات الدقيقة عن 15 دقيقة تنبيه! عدم استخدام فرن ميكروويف قياسية أو وحدة غير مصرح به للتوليف الكيميائي.
ملاحظة: استخدمت مفاعل يعمل بالموجات الدقيقة تجاري في هذا البروتوكول. تم تعيين مستوى الاستيعاب إلى "عادي" وأبقى معدل إثارة في تناوب 600 في الدقيقة (RPM). ومن المحتمل أن مفاعلات تعمل بالموجات الدقيقة الأخرى المصممة للتوليف الكيميائي ستعمل أيضا لهذا البروتوكول، على الرغم من أن الوقت المثالي، ودرجة الحرارة، ومعلمات أخرى قد تختلف. - بارد في وعاء التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة بسرعة (~ 2-3 دقيقة) باستخدام تيار هواء المضغوط ونقل الخليط رد فعل إلى قارورة القاع المستديرة 100 مل. غسل القنينة رد فعل مع مل 2 x 10 إضافية من الميثان لنقل أي منتج النفط المتبقي في قارورة القاع المستديرة 100 مل.
- إضافة ز ~1.5 هلام السليكا قارورة مستديرة القاع نفسه وإزالة المذيبات استخدام مبخر دوراني.
- أحكام حزمة هلام السليكا تمتز مع المنتج الخام إلى خرطوشة حمولة صلبة ونعلق على عمود معبأة مسبقاً السليكا هلام ز 12 للفصل اللوني فلاش الآلي.
ملاحظة: نظام تنقية الآلي وخرطوشه الحمولة الصلبة وز 12 عمود هلام السليكا استخدمت في هذا البروتوكول. معدلات تدفق المذيبات وأبقى في حوالي 30 مل/دقيقة الآلي فلاش اللوني غير مطلوب لتنقية؛ يمكن أيضا استخدام الفصل اللوني فلاش التقليدية. ومع ذلك، أننا نفضل الأتمتة حيث عادة ما تمكن واحد لعزل مجمع 2a ، في أسرع وقت ممكن قبل أن يحدث التحلل كبير. - تشغيل العمود باستخدام الانحدار مستمر من 0-100% إيثيل اسيتات في هيكسانيس أكثر من 15 دقيقة قبل بداية مع هيكسانيس نقية وتنتهي مع خلات إيثيل نقي. جمع الذروة الرئيسية كما هو مبين بامتصاص الأشعة فوق البنفسجية في 254 نانومتر وتركز مجتمعة، الكسور المقابلة على مبخر روتاري للحصول على المنتج المنقي 2a صلبة البيض.
ملاحظة: عثر تريازولي 2a عادة مستقرة عند تخزينها صلبة تحت الأرجون في 2-5 درجة مئوية لمدة 1-2 أسابيع. ومع ذلك، بعض دفعات منتج المتدهورة أسرع من غيرها، ربما بسبب تلوث DCl من كدكل3. ولذلك، نوصي تحليل نقاء المنتج بالرنين المغناطيسي باستخدام كدكل3 تحييد مع ك2CO3 واستخدامها على الفور في ردود لاحقة للحصول أفضل النتائج.
2-تجميع N-(2-alkoxyvinyl) 3a فثالان سلفوناميد: ميثيلبينزينيسولفوناميدي (ض)-N-(إيسوبينزوفوران-1(3H)-يليدينيميثيل)-4-
- إضافة شريط إثارة المغناطيسية PTFE 3 × 10 مم و 4.6 ملغ ديمر خلات rhodium(II) إلى المجففة بالفرن 0.5-2 مل فيال الميكروويف وختم القنينة بشكل أمن مع كاب حاجز والمكشكش. سبب التسخين السريع للموجات الدقيقة، دائماً استخدام قنينة جديدة وعملية النداءات الموحدة التي خالية من أي عيوب والتأكد من عملية النداءات الموحدة الآمنة والمجهزة بشكل صحيح.
- إزالة الهواء من القنينة تحت الفراغ والملء بغاز الأرجون ثلاث مرات.
- تحت جو أرجون، حل 152 ملغ من تريازولي 2a في 1 مل كلوروفورم اللامائى ونقل الحل الناتج للسفينة تعمل بالموجات الدقيقة عن طريق الحقن. شطف قارورة تحتوي على تريازولي المتبقية مرتين مع إضافية 2 مل كلوروفورم ونقل إلى السفينة تعمل بالموجات الدقيقة نفسها لضمان أن يتم نقل جميع المواد البداية.
- الحرارة القنينة الميكروويف مختومة عند 100 درجة مئوية في مفاعل يعمل بالموجات الدقيقة حاء 1 تنبيه! عدم استخدام فرن ميكروويف قياسية أو وحدة غير مصرح به للتوليف الكيميائي.
ملاحظة: استخدمت مفاعل يعمل بالموجات الدقيقة تجاري في هذا البروتوكول. تم تعيين مستوى الاستيعاب إلى "عادي" وأبقى معدل إثارة في تناوب 600 في الدقيقة (RPM). ومن المحتمل أن مفاعلات تعمل بالموجات الدقيقة الأخرى المصممة للتوليف الكيميائي ستعمل أيضا لهذا البروتوكول، على الرغم من أن الوقت المثالي، ودرجة الحرارة، ومعلمات أخرى قد تختلف. - بارد في وعاء التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة بسرعة (~ 2-3 دقيقة) باستخدام تيار من الهواء المضغوط وتصفية من خلال المكونات قصيرة من هلام السليكا، الوتينج مع وخلات الإيثيل.
- وتركز حمام فيلتراتي في الخلاء استخدام مبخر دوراني مع مياه دافئة (~ 30 درجة مئوية) للحصول على المنتج في النقاء الكافية لاستخدامها فورا لردود لاحقة.
علما بأن المنتج تتحلل بسرعة (في حدود ح 1) تحت الظروف الحمضية أقل ما يقال كما في كدكل3 التي تحتوي على DCl المتبقية، وتدريجيا (إطار 1-3d) عند تخزين نظيفة تحت الأرجون في 3-5 درجة مئوية. ولذلك، نوصي تحليل نقاء المنتج بالرنين المغناطيسي باستخدام كدكل3 تحييد مع ك2CO3 واستخدامها على الفور في ردود لاحقة للحصول أفضل النتائج. - إذا لزم الأمر، تنقية المنتج عن طريق كروماتوغرافيا العمود على السليكا هلام استخدام تدرج 75% 0-من خلات الإيثيل في هيكسانيس أكثر من 15 دقيقة قبل بداية مع هيكسانيس نقية وتنتهي مع وخلات الإيثيل 75% في هيكسانيس.
ملاحظة: نظام تنقية الآلي وخرطوشه الحمولة الصلبة وز 12 عمود هلام السليكا استخدمت في هذا البروتوكول. معدلات تدفق المذيبات وأبقى في حوالي 30 مل/دقيقة الآلي فلاش اللوني غير مطلوب لتنقية؛ يمكن أيضا استخدام الفصل اللوني فلاش التقليدية. ومع ذلك، نحن نؤيد أتمتة نظراً لأنه يمكن عادة واحدة لعزل مجمع 3a ، في أسرع وقت ممكن قبل أن يحدث التحلل كبير.
3.توليف فثالان 4:-((1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl)methyl)-4-methylbenzenesulfonamide ن
- في 25 مل حل قارورة القاع المستديرة مع شريط إثارة مغناطيسية، 211 مغ من فثالان الطازجة 3a في 15 مل إيثانول المطلقة تحت جو أرجون.
- إضافة مغ 149 من وزن 10% البلاديوم على الكربون إلى قارورة، مع الحرص على الحد من التعرض للهواء. تنبيه! من المهم جداً التأكد من أن رد فعل الخليط تحت جو الأرجون أو النيتروجين. ويمكن إشعال البلاديوم على الكربون حضور الهواء وغاز الهيدروجين، و/أو من المذيبات القابلة للاشتعال. ارتداء جميع معدات الوقاية الشخصية المناسبة واستباقي الاحتفاظ إطفاء الشعلة و/أو دلو من الرمال القريبة لإخماد النيران أي.
- ملء بالون مطاط قياسية المرفقة بشكل أمن لحقنه بغاز الهيدروجين. لا تتجاوز قدرة البالون الموصى بها.
- إرفاق بالون وحقنه برد فعل السفينة باستخدام إبرة لاختراق حاجز. تحقق للتأكد من وجود أي تسرب في بالون و/أو حاجز.
- لاستبدال الغلاف الجوي الأرجون بالهيدروجين، تطبيق فراغ ضعيفة إلى وعاء التفاعل بينما معسر قبالة البالون، ثم بعد التوقف عن الفراغ، تعبئة السفينة بغاز الهيدروجين. كرر مرتين إضافية.
- إثارة رد فعل ح 24، ثم قم بإزالة البالون.
- تطهير قارورة غاز الأرجون وتصفية ثم الحل عن طريق التوصيل هلام السليكا الوتينج مع وخلات الإيثيل. تجاهل هلام السليكا التي تحتوي على البلاديوم الملطف المخلوط بالماء ووضع في حاوية نفايات صلبة مختومة بعناية.
- قم بإزالة المذيبات في الخلاء لتوفير المنتج.
4-تجميع فينيثيلاميني 5: N-(2-(هيدروكسيميثيل) فنتيل)-4-ميثيلبينزينيسولفوناميدي
- في 10 مل القاع المستديرة قارورة، حل 169 ملغ فثالان الطازجة 3a مع 5 مل أثير ثنائي إثيل تحت جو أرجون.
- تبريد المخلوط رد فعل إلى 0 درجة مئوية باستخدام حمام الثلج، ثم قم بإضافة ببطء مل 0.52 حل ~ 60% بالوزن من هيدريد ألومنيوم الصوديوم مكررا (2-ميثوكسييثوكسي) في التولوين. تنبيه! يتفاعل هيدريد ألومنيوم الصوديوم مكررا (2-ميثوكسييثوكسي) عنف مع الماء. فقط استخدام هذا الكاشف في جو خال من الرطوبة وخامل.
- يقلب الخليط رد فعل ح 18 في درجة حرارة الغرفة.
- تبريد المخلوط رد فعل إلى 0 درجة مئوية ومن ثم بعناية إضافة 0.5 مل ميثانول dropwise ما يزيد على 2 دقيقة إثارة 2 دقيقة إضافية في 0 درجة مئوية. تنبيه! إضافة الميثانول إلى هيدريد ألومنيوم الصوديوم مكررا (2-ميثوكسييثوكسي) طارد. التأكد من أن الحل بما فيه الكفاية الباردة والحرص على تجنب إضافة الميثانول في كل مرة.
- 0 درجة مئوية، إضافة 0.6 مل كلوريد الأمونيوم المائية المشبعة وإزالة حمام الثلج ويقلب لمدة 5 دقائق في درجة حرارة الغرفة.
- صب الحل الناتجة في قمع سيباراتوري التي تحتوي على 90 مل حامض الهيدروكلوريك 1 م واستخراج الطبقة المائية مع 60 مل خلات الإيثيل ثلاث مرات.
- تغسل الطبقات العضوية مجتمعة مع 30 مل مياه ومن ثم 30 مل من محلول ملحي قبل التجفيف فوق كبريتات الصوديوم.
- تصفية قبالة كبريتات الصوديوم باستخدام قمع بوخنر والتركيز فيلتراتي في الخلاء في الحصول على المنتج فينيثيلاميني النفط الخام.
ملاحظة: عادة ما يكون المنتج محض بما فيه الكفاية بعد هذه الخطوة, ولكن أحياناً من الملوثات من التحلل من ن-(2-alkoxyvinyl) سلفوناميد فثالان 3a قد تكون موجودة. - إذا لزم الأمر، تنقية المنتج عن طريق كروماتوغرافيا العمود على السليكا هلام استخدام تدرج 0-100% من خلات الإيثيل في هيكسانيس أكثر من 15 دقيقة قبل بداية مع هيكسانيس نقية وتنتهي مع خلات إيثيل نقي.
ملاحظة: نظام تنقية خرطوشة الحمولة الصلبة وز 12 عمود هلام السليكا استخدمت في هذا البروتوكول. معدلات تدفق المذيبات وأبقى في حوالي 30 مل/دقيقة الآلي فلاش اللوني غير مطلوب لتنقية؛ يمكن أيضا استخدام الفصل اللوني فلاش التقليدية.
5-توليف كيتال ج 6:-((1-(2-hydroxyethoxy)-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl)methyl)-4-methylbenzenesulfonamide ن
- في 10 مل القاع المستديرة قارورة مع شريط ضجة، حل 211 مغ من فثالان المركبة حديثا 3a في 2 مل جليكول تحت جو هواء ويبدأ التحريك.
- باستخدام حقنه 1 مل مزودة إبرة قياس 18، إضافة 1 قطره كلوريد تريميثيلسيليل في حل إثارة.
- فتح مكان الغشاء مطاط في قارورة مع إبرة تنفيس الهواء ويحرك الخليط رد فعل ح 18 في درجة حرارة الغرفة.
- نقل الخليط رد فعل لقمع سيباراتوري 125 مل، الشطف مع 50 مل الميثان ثم قم بإضافة 10 مل من بيكربونات الصوديوم المائية المشبعة و 40 مل من المياه.
- المزيج بقوة، التنفيس في كثير من الأحيان، وفصل الطبقة العضوية إلى قارورة نظيفة. استخراج الطبقة المائية إضافية ثلاث مرات مع 30 مل الميثان في كل مرة.
- الجمع بين الطبقات العضوية وتجف فوق كبريتات الصوديوم.
- تصفية قبالة كبريتات الصوديوم باستخدام قمع بوخنر وتركز فيلتراتي مبخر دوراني.
- حل النفط الخام المنتج في 10 مل الميثان وإضافة ~ 750 ملغ هلام السليكا إلى الخليط، وإزالة المذيب استخدام مبخر دوراني.
- أحكام حزمة هلام السليكا تمتز مع المنتج الخام إلى خرطوشة حمولة صلبة ونعلق على عمود معبأة مسبقاً السليكا هلام ز 12 للفصل اللوني فلاش الآلي.
ملاحظة: نظام تنقية خرطوشة الحمولة الصلبة وز 12 عمود هلام السليكا استخدمت في هذا البروتوكول. معدلات تدفق المذيبات وأبقى في حوالي 30 مل/دقيقة الآلي فلاش اللوني غير مطلوب لتنقية؛ يمكن أيضا استخدام الفصل اللوني فلاش التقليدية. - تشغيل العمود استخدام الانحدار مستمر من 0-خلات الإيثيل 70% في هيكسانيس أكثر من 15 دقيقة قبل بداية مع هيكسانيس نقية وتنتهي مع خلات إيثيل نقي. جمع الذروة الرئيسية كما هو مبين بامتصاص الأشعة فوق البنفسجية في 254 نانومتر وتركز مجتمعة، الكسور المقابلة على مبخر دوراني للحصول على منتج نقي ج 6 صلبة البيض.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
جميع المركبات في هذه الدراسة تتسم ب 1ح و 13مطيافية "الرنين المغناطيسي النووي ج" والتاين اليكتروسبراي الكتلي (ESI-MS) لتأكيد هيكل المنتجات وتقييم النقاء. البيانات الرئيسية لمركبات الممثل هي الموصوفة في هذا المقطع.
البيانات الطيفية باتفاق جيد مع هيكل تريازولي 2a (الشكل 3). في 1يظهر الطيف "ح الرنين المغناطيسي" من 2a مميزة بروتون C5 من تريازولي الساعة 8.45 جزء في المليون كالقميص دمج حاء – 1 يظهر الطيف الشامل، التي تم الحصول عليها عن طريق أي إس أي--مرض التصلب العصبي المتعدد عموما MH + الذروة وذروة2 م ن المقابلة لفقدان رابع.
توليف N-(2-alkoxyvinyl) سلفوناميد فثالان 3a عبر بروتوكول لدينا موثوق بها توفر المنتج في > 90% العائد، إلا أن الانحراف الكبير في البارامترات الرئيسية مثل الوقت ودرجة الحرارة وتدفئة الأسلوب إلى حد كبير أثر فعالية رد فعل (راجع أدناه)، ونتيجة لذلك، نوعية البيانات الطيفية. ويصور الشكل 4a طيف "الرنين المغناطيسي ح" 1نقية 3a بعد تجربة ناجحة. الجدير بالذكر هو غياب الذروة بروتون C5 تريازولي حوالي 8.5 جزء في المليون (انظر الشكل 3) ومظهر doublets اثنين في 6.07 و 6.25 تناظر الفينيل والبروتونات NH، على التوالي. في طيف "الرنين المغناطيسي النووي ج" 13 3a، لوحظ صدى رئيسية في جزء في المليون 94.9 يتوافق مع الكربون الفينيل اكسوسيكليك. للمقارنة، يبين الشكل 5 طيف "الرنين المغناطيسي ح" 1نواتج التحلل 3a الناجمة عن التدهور السريع في كدكل3.
الرقم 6 و إظهار الرقم 7 1ح13"ج الرنين المغناطيسي" وأطياف الجماعية التي هي في اتفاق جيد مع هياكل المنتجات الحد 4 و 5، على التوالي. طيف "الرنين المغناطيسي ح" 1من 4، الذي يحتفظ بمحيطه فثالان تربين، يظهر مفتاح الإشارات المقابلة دياستيريوتوبيك الميثيلين البروتونات 3.49 و 3-14 صفحة في الدقيقة. كونتراستينجلي، يعرض 1"ح الرنين المغناطيسي النووي" الطيف فينيثيلاميني 5 الميثيلين نفسه كاللجنة الرباعية بسيطة 3.27 صفحة في الدقيقة بسبب تناوب مجاناً في المنتج افتتح الحلقة أسفر عن أنماط تقسيم الدرجة الأولى.
للمركبات 6a-ه، إشارة "الرنين ج" مميزة 13الموافق كيتال، الكربون هيميكيتال أو ثيوكيتال هو العثور على بين 95-110 صفحة في الدقيقة، مثل كما لاحظ ذروة 110.0 صفحة في الدقيقة في طيف "الرنين المغناطيسي النووي ج" 13 ج 6 ( الشكل 8). بالإضافة إلى ذلك، تظهر أطياف الجماعية التي حصل عليها أي إس أي--مرض التصلب العصبي المتعدد عادة ذروة MH + صغيرة نسبيا جنبا إلى جنب مع أكبر ذروة بلغة القضاء م-RX (RX = الكوكسي المطابق أو مجموعة ثيوالكيل من 6).
رقم 1- توليف-توسيل-1,2,3-التريازول ن 2 عن طريق الاتحاد الجمركي (ط)-حفز أزيد-ألكاين [2 3 +] سيكلواديشن وتحويل لاحقة إلى N-(2-alkoxyvinyl) سلفوناميد فثالانس 3 عن طريق حفز الثاني Rh الكحول سيكليزيشن. الرجاء انقر هنا لمشاهدة نسخة أكبر من هذا الرقم-
الشكل 2- مفاعليه التفاضلية ن-(2-alkoxyvinyl) سلفوناميد فثالان 3a: التحويل إلى خفض فثالان 4 عن طريق حفز Pd الهدرجة، التحويل إلى فينيثيلاميني 5 عن طريق الحد من هيدريد الألومنيوم، و التحويل إلى كيتالس 6a-جوهيميكيتال د 6ثيوكيتال 6e عبر تشجيع حمض إضافة الكحول والمياه، وثيول، على التوالي. الرجاء انقر هنا لمشاهدة نسخة أكبر من هذا الرقم-
الشكل 3- البيانات الطيفية تريازولي 2a: (أ) طيف "الرنين المغناطيسي ح" 1؛ طيف "الرنين المغناطيسي النووي ج" 13(ب)؛ والطيف الشامل (ج). الرجاء انقر هنا لمشاهدة نسخة أكبر من هذا الرقم-
الشكل 4- البيانات الطيفية ل N-(2-alkoxyvinyl) سلفوناميد فثالان 3a: (أ) طيف "الرنين المغناطيسي ح" 1؛ (ب) طيف "الرنين المغناطيسي النووي ج" 13(قمم البسيطة منتجات التحلل الناتجة عن التدهور السريع في كدكل3)؛ والطيف الشامل (ج). الرجاء انقر هنا لمشاهدة نسخة أكبر من هذا الرقم-
الشكل 5- أطياف "الرنين المغناطيسي النووي ح" 1(أ) المنتجات 3a والتحلل بعد التخزين في كدكل3 لح 1. (ب) العينة إليه التحلل من 3a. الرجاء انقر هنا لمشاهدة نسخة أكبر من هذا الرقم-
الشكل 6- البيانات الطيفية لتخفيض فثالان 4: (أ) طيف "الرنين المغناطيسي ح" 1؛ طيف "الرنين المغناطيسي النووي ج" 13(ب)؛ والطيف الشامل (ج). الرجاء انقر هنا لمشاهدة نسخة أكبر من هذا الرقم-
الشكل 7.البيانات الطيفية فينيثيلاميني 5: (أ) طيف "الرنين المغناطيسي ح" 1؛ طيف "الرنين المغناطيسي النووي ج" 13(ب)؛ والطيف الشامل (ج). الرجاء انقر هنا لمشاهدة نسخة أكبر من هذا الرقم-
الشكل 8- البيانات الطيفية كيتال ج 6: (أ) طيف "الرنين المغناطيسي ح" 1؛ طيف "الرنين المغناطيسي النووي ج" 13(ب)؛ والطيف الشامل (ج). الرجاء انقر هنا لمشاهدة نسخة أكبر من هذا الرقم-
الرقم 9. الاعتبارات الاستراتيجية للتلاعب بمجمع 6، خلطات محمية α-أمينوكيتوني. الرجاء انقر هنا لمشاهدة نسخة أكبر من هذا الرقم-
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
يمكن الحصول التريازول 2a-ب نظيفة عبر Cu (ط)-حفز أزيد-ألكاين [2 3 +] سيكلواديشن (كواك) استخدام المجلس الموحد كمحفز. جدير بالذكر أن يتم إنشاء تريازولي 2a الأكثر كفاءة في درجة حرارة عالية عن طريق ارتداد قياسية في كلوروفورم ح 3 أو التدفئة إلى 100 درجة مئوية لمدة 15 دقيقة في مفاعل يعمل بالموجات الدقيقة (لاحظ أن الوقت قد تختلف تبعاً لكفاءة الميكروويف)؛ ومع ذلك، مستعدة تريازولي 2b الأكثر كفاءة عبر كواك في درجة حرارة الغرفة. ولذلك، يجب اتخاذ الجهد لتحديد الشروط المثلى في هذا الرد تعتمد على الركيزة عند تنفيذ هذا البروتوكول على طبقة سفلية جديدة. في توليف 2aتروج لها تعمل بالموجات الدقيقة، يجب الحرص لا للحرارة رد فعل ما يزيد على 100 درجة مئوية في الميكروويف، أو إلى ما بعد 15 دقيقة، كما يؤدي ذلك عادة إلى التحلل كبيرة.
تدفئة تعمل بالموجات الدقيقة من تريازولي 2a مع 1 mol % من rhodium(II) خلات ديمر عند 100 درجة مئوية في كلوروفورم يولد N-(2-alkoxyvinyl) سلفوناميد فثالان 3a في عالية الغلة والنقاء. بذلت عدة محاولات لتعديل هذا الإجراء، ولكن فقط الميكروويف تدفئة البروتوكول أعطت نتائج جيدة. على سبيل المثال، القيام برد فعل قبل سوبميرسينج قنينة ميكروويف مختومة في حمام زيت تقليدية عند 100 درجة مئوية أدت فقط إلى خليط معقد من المنتجات. حيث تستخدم كلوروفورم كمذيب كل الإجراءات لتوليف 3a 2a وفثالان تريازولي وتجري عند 100 درجة مئوية، قدمنا أيضا محاولات عديدة لتنفيذ بروتوكول وعاء واحد لتوليف 3a مباشرة من ألكاين 1a حضور أزيد توسيل والمجلس الموحد، والصحة الإنجابية2 (OAc)4 ضمن مجموعة متنوعة من الظروف، ولكن دون نجاح. 11
عند التعامل مع 3a، من المهم تجنب الظروف الحمضية كما سيؤدي هذا التحلل السريع. على سبيل المثال، عندما يتم تنقيتها 3a عبر المكونات موجز السليكا هلام، يمكن الحصول منتج نقي كما يحكم بها 1البيانات الطيفية "ح الرنين المغناطيسي النووي" (الشكل 4). ومع ذلك، وتخزين 3a على السليكا أو في عدم تحييد كدكل3 (التي تحتوي على تتبع HCl/DCl) لأكثر من عدة دقائق يؤدي إلى خليط معقد من المنتجات (الشكل 5). ومن المفترض أن تحدث هذه العملية عن طريق التكثيف بين الفوران تفاعلات 3a وفي المقابل صنوانيه اليكتروفيليك 7. جدير بالذكر أن كدكل3 التي قد تم تحييد ك2CO3 قبل استخدام يبطئ عملية التحلل 3a إلى حد كبير، ولكن ليس تماما. من المثير للاهتمام، ن-(2-alkoxyvinyl) سلفوناميد فثالان 3b تم العثور على أن يكون مستقرا في أقل ما يقال الحمضية، وعدم تحييد كدكل3 على الأقل 3 د والتخزين لمدة 4 أسابيع، مما يوحي بأنه عائق الفراغية و/أو الإلكترونية يمكن استخدام عوامل تخفيف مفاعليه من هذه المجموعة الوظيفية.
N-(2-Alkoxyvinyl) السلفوناميدات مثل 3a بمثابة وسيطة محورية، وعندما الطازجة يمكن أن تستخدم كسلائف فريدة تجاه مشتقات فثالان وفينيثيلاميني. يسلم الهدرجة حفازة من 3a 10% مول Pd/ج في EtOH أو أتاك فثالان 4 في عالية الغلة في حين يوفر العلاج مع هيدريد الألومنيوم مكررا (2-ميثوكسييثوكسي) الصوديوم فينيثيلاميني افتتح الحلقة 5 ( الشكل 2). وفي كل من هذه التخفيضات، المذيب أثرا كبيرا على فعالية رد فعل. الهدرجة في ميوه يولد 4 في نقاء مشابهة، ولكن العائد أقل بكثير. فقط تم العثور على خفض هيدريد ألومنيوم للعمل عندما استخدمت إثيل الاثير كمذيب الأولية؛ سوى القليل لأي منتج يتم ملاحظة عندما تتم محاولة رد الفعل هذا في THF، مثيل ثالثي بوتيل الإيثر، 1، 4-ديوكساني، فم، أو شكل3.
حل الطازجة 3a في المذيبات الكحولية المحتوية على تمسكل الحفاز يوفر كيتالس 6a-c في متوسطة إلى عالية الغلة. وبدلاً من ذلك، يمكن إعداد ثيوكيتال 6e بعلاج 3a مع 3 مكافئ من أوكتان ثيول، بينما ينتج إثارة 3a في خليط 1:1 من المياه وحمض الخليك هيميكيتال د 6 .
مزايا بارزة لهذا النهج كيتاليزيشن أن المجمع الناتج كيتون α أمينية الأثران محمية، فئة غير مستقرة غالباً من مجمع كلما أمين الأساسي وكيتون انوليزابل موجودة في نفس الوقت. 29 , 30 , 31 , 32 وعلاوة على ذلك، كما هو موضح في الشكل 9، الحماية التفاضلية يمكن أن توفر ميزة استراتيجية للتلاعب أمين المحمية أو كيتون في عمليات منفصلة، متعامد.
وفي المستقبل، ونحن نتوقع أن هذه البروتوكولات يمكن أن تستخدم لتركيب رواية، المركبات النشطة بيولوجيا تحمل سقالة الهيكلية و/أو فثالان فينيثيلاميني المميز. وباﻹضافة إلى ذلك، وقد أثبتنا فائدة ن-(2-alkoxyvinyl) السلفوناميدات كمجموعات وظيفية متعددة الاستخدامات. ولذلك هو يستحق مزيدا من التحقيق لهذا سينثون تحت استكشافها في قيمة التحويلات التركيبية.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
الكتاب ليس لها علاقة بالكشف عن.
Acknowledgments
تم تمويل هذا العمل من كلية هاميلتون وإدوارد وفيرجينيا تايلور الصندوق "بحوث" الطلبة/كلية الكيمياء.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 2-Ethynylbenzyl alcohol, 95% | Sigma Aldrich | 520039 | |
| Copper (I) thiophene-2-carboxylate | Sigma Aldrich | 682500 | |
| Chloroform, ≥99% | Sigma Aldrich | 372978 | |
| Toluenesulfonylazide, 99.24% | Chem-Impex International | 26107 | Potentially explosive |
| Dichloromethane, ≥99.5% | Sigma Aldrich | 320269 | |
| Rhodium (II) acetate dimer, 99% | Strem Chemicals | 45-1730 | |
| Silica Gel, 32-63, 60A | MP Biomedicals Inc. | 2826 | For silica gel plugs |
| Hexanes | Sigma Aldrich | 178918 | |
| Ethyl acetate | Sigma Aldrich | 439169 | |
| Chlorofom-D | Sigma Aldrich | 151823 | |
| Ethylene glycol | Sigma Aldrich | 293237 | |
| Chlorotrimethylsilane, 98% | Acros | 11012 | |
| Sodium bicarbonate | Sigma Aldrich | S6014 | Dissolved in deionized water to prepare a saturated aqueous solution |
| Sodium sulfate | Fisher Scientific | S429 | |
| Ethyl alcohol, absolute - 200 proof | Aaper Alcohol and Chemical Co. | 82304 | |
| 10 wt% Palladium on carbon | Sigma Aldrich | 520888 | Can ignite in the presence of air, hydrogen gas, and/or a flammable solvent |
| Hydrogen gas | Praxair | UN1049 | |
| Diethyl ether | Sigma Aldrich | 309966 | |
| 60 wt% sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride solution in toluene | Sigma Aldrich | 196193 | Reacts violently with water |
| Methanol | Sigma Aldrich | 34966 | |
| Ammonium chloride | Fisher Scientific | A661 | Dissolved in deionized water to prepare a saturated aqueous solution |
| Hydrochloric acid, 37% | Sigma Aldrich | 258148 | Dissolved in deionized water to prepare a 1M solution |
| Sodium Chloride | Sigma Aldrich | S25541 | Dissolved in deionized water to prepare a saturated aqueous solution |
| 2-5 mL Microwave vials | Biotage | 355630 | |
| Microwave vial caps | Biotage | 352298 | |
| RediSep Rf Gold Normal Phase, Silica Columns, 20 – 40 micron | Teledyne Isco | 69-2203-345 | For column chromatography |
| Balloons | CTI Industries Corp. | 912100 | For hydrogenation |
| Biotage Initiator+ Microwave Reactor | Biotage | 356007 |
References
- Horneff, T., Chuprakov, S., Chernyak, N., Gevorgyan, V., Fokin, V. V. Rhodium-Catalyzed Transannulation of 1,2,3-Triazoles with Nitriles. J. Am. Chem. Soc. 130 (45), 14972-14974 (2008).
- Cuprakov, S., Kwok, S. W., Zhang, L., Lercher, L., Fokin, V. V. Rhodium-Catalyzed Enantioselective Cyclopropanation of Olefins with N-Sulfonyl 1,2,3-Triazoles. J. Am. Chem. Soc. 131 (50), 18034-18035 (2009).
- Grimster, N., Zhang, L., Fokin, V. V. Synthesis and Reactivity of Rhodium(II) N-Triflyl Azavinyl Carbenes. J. Am. Chem. Soc. 132 (8), 2510-2511 (2010).
- Chattopadhyay, B., Gevorgyan, V. Transition-Metal-Catalyzed Denitrogenative Transannulation: Converting Triazoles into Other Heterocyclic Systems. Angew. Chem. Int. Ed. 51 (4), 862-872 (2012).
- Davies, H. M. L., Alford, J. S. Reactions of metallocarbenes derived from N-sulfonyl-1,2,3-triazoles. Chem. Soc. Rev. 43 (15), 5151-5162 (2014).
- Anbarasan, P., Yadagiri, D., Rajasekar, S. Recent Advances in Transition-Metal-Catalyzed Denitrogenative Transformations of 1,2,3-Triazoles and Related Compounds. Synthesis. 46 (22), 3004-3023 (2014).
- Hockey, S. C., Henderson, L. C. Rhodium(II) Azavinyl Carbenes and their Recent Application to Organic Synthesis. Aust. J. Chem. 68 (12), 1796-1800 (2015).
- Jia, M., Ma, S. New Approaches to the Synthesis of Metal Carbenes. Angew. Chem. Int. Ed. 55 (32), 9134-9166 (2016).
- Volkova, Y. A., Gorbatov, S. A. 1-Sulfonyl-1,2,3-triazoles as promising reagents in the synthesis of nitrogen-containing linear and heterocyclic structures. Chem. Heterocylc. Compd. 52 (4), 216-218 (2016).
- Jiang, Y., Sun, R., Tang, X. -Y., Shi, M. Recent Advances in the Synthesis of Heterocycles and Related Substances Based on α-Imino Rhodium Carbene Complexes Derived from N-Sulfonyl-1,2,3-triazoles. Chem Eur. J. 22 (50), 17910-17924 (2016).
- Bennett, J. M., et al. Synthesis of phthalan and phenethylamine derivatives via addition of alcohols to rhodium(II)-azavinyl carbenoids. Tetrahedron Lett. 58 (12), 1117-1122 (2017).
- Miura, T., Biyajima, T., Fujii, T., Murakami, M. Synthesis of α-Amino Ketones from Terminal Alkynes via Rhodium-Catalyzed Denitrogenative Hydration of N-Sulfonyl-1,2,3-triazoles. J. Am. Chem. Soc. 134 (1), 194-196 (2012).
- Chuprakov, S., Worrell, B. T., Selander, N., Sit, R. K., Fokin, V. V. Stereoselective 1,3-Insertions of Rhodium(II) Azavinyl Carbenes. J. Am. Chem. Soc. 136 (1), 195-202 (2014).
- Shen, H., Fu, J., Gong, J., Yang, Z. Tunable and Chemoselective Syntheses of Dihydroisobenzofurans and Indanones via Rhodium-Catalyzed Tandem Reactions of 2-Triazole-benzaldehydes and 2-Triazole-alkylaryl Ketones. Org. Lett. 16 (21), 5588-5591 (2014).
- Yuan, H., Gong, J., Yang, Z. Stereoselective Synthesis of Oxabicyclo[2.2.1]heptenes via a Tandem Dirhodium(II)-Catalyzed Triazole Denitrogenation and [3 + 2] Cycloaddition. Org. Lett. 18 (21), 5500-5503 (2016).
- Yu, Y., Zhu, L., Liao, Y., Mao, Z., Huang, X. Rhodium(II)-Catalysed Skeletal Rearrangement of Ether Tethered N-Sulfonyl 1,2,3-Triazoles: a Rapid Approach to 2-Aminoindanone and Dihydroisoquinoline Derivatives. Adv. Synth. Catal. 358 (7), 1059-1064 (2016).
- Sun, R., Jiang, Y., Tang, X. -Y., Shi, M. RhII-Catalyzed Cyclization of Ester/Thioester-Containing N-Sulfonyl-1,2,3-triazoles: Facile Synthesis of Alkylidenephthalans and Alkylidenethiophthalans. Asian J. Org. Chem. 6 (1), 83-87 (2017).
- Miura, T., Tanaka, T., Biyajima, T., Yada, A., Murakami, M. One-Pot Procedure for the Introduction of Three Different Bonds onto Terminal Alkynes through N-Sulfonyl-1,2,3-Triazole Intermediates. Angew. Chem. Int. Ed. 52 (14), 3883-3886 (2013).
- Medina, F., Besnard, C., Lacour, J. One-Step Synthesis of Nitrogen-Containing Medium-Sized Rings via α-Imino Diazo Intermediates. Org. Lett. 16 (12), 3232-3235 (2014).
- Alford, J. S., Davies, H. M. L. Mild Aminoacylation of Indoles and Pyrroles through a Three-Component Reaction with Ynol Ethers and Sulfonyl Azides. J. Am. Chem. Soc. 136 (29), 10266-10269 (2014).
- Miura, T., Tanaka, T., Matsumoto, K., Murakami, M. One-Pot Synthesis of 2,5-Dihydropyrroles from Terminal Alkynes, Azides, and Propargylic Alcohols by Relay Actions of Copper, Rhodium, and Gold. Chem. Eur. J. 20 (49), 16078-16082 (2014).
- Jung, D. J., Jeon, J. J., Lee, J. H., Lee, S. CuI/RhII-Catalyzed Tandem Convergent Multicomponent Reaction for the Regio- and Stereocontrolled Synthesis of γ-Oxo-β-amino Esters. Org. Lett. 17 (14), 3498-3501 (2015).
- Meng, J., Ding, X., Yu, X., Deng, W. -P. Synthesis of 2,5-epoxy-1,4-benzoxazepines via rhodium(II)-catalyzed reaction of 1-tosyl-1,2,3-triazoles and salicylaldehydes. Tetrahedron. 72 (1), 176-183 (2016).
- Cheng, X., Yu, Y., Mao, Z., Chen, J., Huang, X. Facile synthesis of substituted 3-aminofurans through a tandem reaction of N-sulfonyl-1,2,3-triazoles with propargyl alcohols. Org. Biomol. Chem. 14 (16), 3878-3882 (2016).
- Mi, P., Kumar, R. K., Liao, P., Bi, X. Tandem O-H Insertion/[1,3]-Alkyl Shift of Rhodium Azavinyl Carbenoids with Benzylic Alcohols: A Route To Convert C-OH Bonds into C-C Bonds. Org. Lett. 18 (19), 4998-5001 (2016).
- Seo, B., et al. Sequential Functionalization of the O-H and C(sp2)-O Bonds of Tropolones by Alkynes and N-Sulfonyl Azides. Adv. Synth. Catal. 358 (7), 1078-1087 (2016).
- Miura, T., Nakamuro, T., Kiraga, K., Murakami, M. The stereoselective synthesis of α-amino aldols starting from terminal alkynes. Chem. Commun. 50 (72), 10474-10477 (2014).
- Hazen, G. G., Weinstock, L. M., Connell, R., Bollinger, F. W. A Safer Diazotransfer Reagent. Synth. Commun. 11 (12), 947-956 (1981).
- Easton, N. R., Bartron, L. R., Meinhofer, F. L., Fish, V. B. Synthesis of Some Substituted 3-Piperidones. J. Am. Chem. Soc. 75 (9), 2086-2089 (1953).
- Van den Branden, S., Compernolle, F., Hoornaert, G. J. Synthesis of lactam and ketone precursors of 2,7-substituted octahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrazines and octahydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazines. J. Chem. Soc., Perkin Trans 1. 1 (8), 1035-1042 (1992).
- Aszodi, J., Rowlands, D. A., Mauvais, P., Collette, P., Bonnefoy, A., Lampilas, M. Design and synthesis of bridged γ-lactams as analogues of β-lactam antibiotics. Bioorg. Med. Chem. Lett. 14 (10), 2489-2492 (2004).
- D’hooghe, M., Baele, J., Contreras, J., Boelens, M., De Kimpe, N. Reduction of 5-(bromomethyl)-1-pyrrolinium bromides to 2-(bromomethyl)pyrrolidines and their transformation into piperidin-3-ones through an unprecedented ring expansion-oxidation protocol. Tetrahedron Lett. 49 (42), 6039-6042 (2008).
