Summary
Repräsentative experimentelle Verfahren für die Synthese von N-(2-alkoxyvinyl) Sulfonamide und die anschließende Umwandlung zu Phthalan und Phenethylamine Derivate werden im Detail vorgestellt.
Abstract
Zersetzung von N- Tosyl-1,2,3-Triazole mit rhodium(II) Acetat Dimer in Gegenwart von Alkoholen bildet synthetisch vielseitig N-(2-alkoxyvinyl) Sulfonamide, die unter den unterschiedlichsten Bedingungen leisten nützliche N- reagieren und O -haltigen Verbindungen. Säure-katalysierte Zugabe von Alkoholen oder Thiole, N-(2-alkoxyvinyl) Sulfonamide-haltigen Phthalans bietet Zugriff auf Ketals und Thioketals, beziehungsweise. Selektive Reduktion der Vinylgruppe in N-(2-alkoxyvinyl) Sulfonamide-haltigen Phthalans durch Hydrierung ergibt die entsprechenden Phthalan in guter Ausbeute, während Reduktion mit Natrium BIZ (2-Methoxyethoxy) Aluminumhydride erzeugt eine Ring-eröffnet Phenethylamine analog. Da die N-(2-alkoxyvinyl) Sulfonamide funktionelle Gruppe ist synthetisch vielseitig, aber oft hydrolytically instabil, dieses Protokoll betont wichtige Techniken in Vorbereitung, Abwicklung und reagieren diese zentrale Substrate in mehreren nützlich Transformationen.
Introduction
Rhodium (II)-Azavinyl-Carbenoids sind vor kurzem als außerordentlich vielseitige reaktives Zwischenprodukt unterwegs zahlreiche wertvolle Produkte entstanden. 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 insbesondere haben viele neuartige Anwendungen von diese Zwischenprodukte zur Herstellung von Heterozyklen10 Chemiker mit neue und effiziente synthetische Strategien zur Verfügung gestellt. Zu diesem Zweck unsere Fraktion initiierte Entwicklung eines neuen Protokolls für die Synthese von Phthalans11 , die jüngsten Fortschritte in der Inter - nutzen würde und intramolekulare Ergänzungen des Sauerstoff-basierte nukleophile Rh (II)-Azavinyl Carbenoids abgeleitet von N-Sulfonyl-1,2,3-Triazole. 12 , 13 , 14 , 15 , 16 , 17 unser Ansatz verfügt über eine einfache zweistufige Protokoll zur Umwandlung von terminal Alkinen z. B. 1 in N-Sulfonyl-1,2,3-Triazole 2 Lager einen pendent Alkohol (Abbildung 1). Anschließend ein Rh II-katalysierte Denitrogenation / 1,3-OH Einfügung Kaskade von 2 bietet Phthalans 3 mit einer reaktiven N-(2-alkoxyvinyl) Sulfonamide funktionelle Gruppe.
Seit dem N-(2-alkoxyvinyl) Sulfonamide glyko-ist eine potenziell vielseitig, aber relativ unentdecktes N- und O-Synthon,16,17,18, mit 19 , 20 , 21 , 22 , 23 , 24 , 25 , 26 , 27 wurden wir Interesse an einem Studium der Reaktivität des geschmolzenen Enol-Äther/ene-Sulfonamide Systems unter den unterschiedlichsten Bedingungen (Abbildung 2). Nach der Vorführung verschiedener reduzierenden Protokolle, wurden zwei Methoden identifiziert, die zu stabilen Phthalan und/oder Phenethylamin-haltigen Arzneimitteln geführt (Abbildung 2, 3 → 4/5). Erstens wurde es entdeckt, dass ein standard Hydrierung von N-(2-alkoxyvinyl) Sulfonamide 3a mit Katalysator Palladium auf Kohlenstoff (Pd/C) reduziert selektiv die C = C-Bindung Phthalan 4ergeben. Alternativ bietet die Behandlung von 3a mit Natrium BIZ (2-Methoxyethoxy) Aluminium Hydrid in Diethylether/Toluol eindeutig substituierte Phenethylamine Derivative 5. Wir glauben, dass beide diese Transformationen wertvoll, sind da sie zu Produktklassen mit potenzieller biologischer Aktivität einschließlich neuroaktive Eigenschaften aus der eingebetteten Phenethylamine, und bei 4Metall-Chelat über führen die Cis- orientierte N- und O-Atome.
Während der Untersuchung Säure gefördert Ergänzungen um die elektronenreichen C = C-Bindung von 3azu nutzen, es wurde festgestellt, dass die Behandlung dieser Verbindung mit katalytischen Trimethylsilyl-Chlorid in Gegenwart von Alkoholen oder ein Thiol ergab Ketals 6a-c und Thioketal 6e, bzw. während der bicyclischen Phthalan Rahmen intakt zu halten. Alternativ rühren 3a in eine 1:1 Essigsäure/Wasser Lösung Erträge stabil Hemiketal 6D.
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Protocol
1. Synthese von N -Tosyl Triazol 2a: (2-(1-Tosyl-1H-1,2,3-Triazol-4-Yl) Phenyl) Methanol
- Ein Ofen getrocknet 2-5 mL Mikrowelle Fläschchen 3 x 10 mm PTFE magnetische Stir Bar, 139 mg 2-Ethynylbenzyl Alkohol und 20 mg copper(I) Thiophenecarboxylate (CuTC) hinzufügen und das Fläschchen mit einem Septum Kappe und Crimper sicher verschließen. Verwenden Sie durch die schnelle Erwärmung der Mikrowelle immer ein neues Fläschchen und Kappe, die frei von Mängeln sind und sicherstellen Sie, dass die Kappe sicher und ordnungsgemäß ausgestattet ist.
- Entfernen Sie die Luft aus dem Fläschchen unter Vakuum und Nachfüllen mit Argon-Gas dreimal.
- Fügen Sie 4 mL wasserfreiem Chloroform per Spritze und beginnen Sie magnetische rühren.
- 0,15 mL p-Toluenesulfonyl-Azid (TsN3) per Spritze tropfenweise hinzugeben. Vorsicht! p- Toluenesulfonyl-Azid ist potenziell explosive28 und muss behandelt werden, mit Hilfe geeigneten persönlichen Schutzausrüstung.
- Erhitzen Sie das versiegelte Mikrowelle Fläschchen bei 100 ° C in einem Reaktor Mikrowelle für 15 min. Vorsicht! Verwenden Sie kein standard Mikrowellengerät oder eine Einheit, die nicht autorisierte für chemische Synthese.
Hinweis: Ein kommerzielle Mikrowelle Reaktor wurde in dieses Protokoll verwendet. Die Aufnahme wurde auf "Normal" festlegen und die mitreißende Rate war bei 600 Umdrehungen pro Minute (u/min) gehalten. Es ist wahrscheinlich, dass andere Mikrowellen-Reaktoren für chemische Synthese entwickelt auch für dieses Protokoll funktioniert, obwohl die ideale Zeit, Temperatur und anderen Parametern abweichen. - Schnell den Reaktionsbehälter auf Raumtemperatur abkühlen (~ 2-3 min) mit einem Strom von Druckluft und das Reaktionsgemisch in einen 100 mL Runde Talsohle Kolben übertragen. Waschen Sie die Reaktion Phiole mit einer zusätzlichen 2 x 10 mL Dichlormethan jede verbleibende Rohprodukt in den 100 mL Runde Talsohle Kolben übertragen.
- ~1.5 g Kieselgel in der gleichen Runde Talsohle Kolben und mit einem Drehverdampfer Lösungsmittel zu entfernen.
- Fest packen das Kieselgel adsorbiert mit dem Rohprodukt in eine solide Last-Patrone und Anfügen an eine 12 g abgepackte Kieselgel Spalte für automatisierte Flash-Chromatographie.
Hinweis: Ein automatisches Reinigungssystem, solide Last Patrone und 12 g Kieselgel Spalte in diesem Protokoll verwendet wurde. Lösungsmittel Flussraten waren etwa 30 mL/min. automatische Flash-gewarteten Chromatographie nicht für Reinigung erforderlich ist; herkömmlichen Flash-Chromatographie kann auch verwendet werden. Allerdings bevorzugen wir Automatisierung, da es in der Regel kann eine zusammengesetzte 2a isolieren so schnell wie möglich, bevor bedeutende Zersetzung erfolgt. - Führen Sie die Spalte durch eine kontinuierliche Steigung von 0 - 100 % Ethylacetat in Hexanes über 15 min mit reinen Hexanes beginnend und endend mit reinen Ethylacetat. Die wichtigsten Gipfel zu sammeln, wie durch UV-Absorption bei 254 nm und Konzentrat kombiniert, entsprechende Fraktionen auf einen Drehverdampfer, gereinigtes Produkt 2a als eine wollweiße Feststoff zu erhalten.
Hinweis: Triazol 2a fand in der Regel stabil, wenn Sie für 1-2 Wochen als Feststoff unter Argon bei 2 bis 5 ° C gelagert werden. Allerdings verschlechtert sich bestimmte Chargen des Produkts schneller als andere, möglicherweise wegen der DCl Verschmutzung von CDCl-3. Daher empfehlen wir die Reinheit des Produkts durch NMR Analyse CDCl3 mit K2CO3 neutralisiert und es sofort in nachfolgenden Reaktionen für die besten Ergebnisse.
2. Synthese von N-(2-alkoxyvinyl) Sulfonamide Phthalan 3a: (Z) -N-(Isobenzofuran-1(3H)-Ylidenemethyl) -4 - Methylbenzenesulfonamide
- Ein Ofen getrocknet 0,5 - 2 mL Mikrowelle Fläschchen eine 3 x 10 mm PTFE magnetische Stir Bar und 4,6 mg rhodium(II) Acetat Dimer hinzu und versiegeln Sie das Fläschchen mit einem Septum Kappe und Crimper sicher zu. Verwenden Sie durch die schnelle Erwärmung der Mikrowelle immer ein neues Fläschchen und Kappe, die frei von Mängeln sind und sicherstellen Sie, dass die Kappe sicher und ordnungsgemäß ausgestattet ist.
- Entfernen Sie die Luft aus dem Fläschchen unter Vakuum und Nachfüllen mit Argon-Gas dreimal.
- Unter Argon Atmosphäre 152 mg Triazol 2a in 1 mL wasserfreiem Chloroform auflösen und die resultierende Lösung zum Mikrowelle Behälter per Spritze zu übertragen. Spülen Sie die Flasche mit residual Triazol zwei Mal mit einer zusätzlichen 2 mL Chloroform und Übertragung auf der Mikrowelle Schiff um sicherzustellen, dass alle Ausgangsmaterial übertragen wird.
- Erhitzen Sie das versiegelte Mikrowelle Fläschchen bei 100 ° C in einem Mikrowellen-Reaktor für 1 h Vorsicht! Verwenden Sie kein standard Mikrowellengerät oder eine Einheit, die nicht autorisierte für chemische Synthese.
Hinweis: Ein kommerzielle Mikrowelle Reaktor wurde in dieses Protokoll verwendet. Die Aufnahme wurde auf "Normal" festlegen und die mitreißende Rate war bei 600 Umdrehungen pro Minute (u/min) gehalten. Es ist wahrscheinlich, dass andere Mikrowellen-Reaktoren für chemische Synthese entwickelt auch für dieses Protokoll funktioniert, obwohl die ideale Zeit, Temperatur und anderen Parametern abweichen. - Schnell den Reaktionsbehälter auf Raumtemperatur abkühlen (~ 2-3 min) mit einem Strom von Druckluft und Filter durch einen kurzen Stecker Kieselgel, eluierenden mit Ethylacetat.
- Konzentrat, das Filtrat im Vakuum mit einer Drehverdampfer mit Warmwasser (~ 30 ° C) Baden, das Produkt in ausreichender Reinheit für nachfolgende Reaktionen sofort verwendet werden.
Anmerkung , die das Produkt zersetzt sich schnell (innerhalb von 1 h) unter leicht sauren Bedingungen z. B. in CDCl3 mit residual DCl und langsam (innerhalb von 1 - 3d) wenn ordentlich unter Argon bei 3-5 ° c gelagert Daher empfehlen wir die Reinheit des Produkts durch NMR Analyse CDCl3 mit K2CO3 neutralisiert und es sofort in nachfolgenden Reaktionen für die besten Ergebnisse. - Falls erforderlich, reinigen das Produkt über Säulenchromatographie an Kieselgel mittels einer 0 - 75 % Steigung von Ethylacetat in Hexanes über 15 min mit reinen Hexanes beginnend und endend mit 75 % Ethylacetat in Hexanes.
Hinweis: Ein automatisches Reinigungssystem, solide Last Patrone und 12 g Kieselgel Spalte in diesem Protokoll verwendet wurde. Lösungsmittel Flussraten waren etwa 30 mL/min. automatische Flash-gewarteten Chromatographie nicht für Reinigung erforderlich ist; herkömmlichen Flash-Chromatographie kann auch verwendet werden. Allerdings bevorzugen wir Automatisierung, da es in der Regel kann eine zusammengesetzte 3a isolieren so schnell wie möglich, bevor bedeutende Zersetzung erfolgt.
3.Synthese von Phthalan 4: N-((1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl)methyl)-4-methylbenzenesulfonamide
- Lösen sich in ein 25 mL Runde Talsohle Kolben mit einer magnetischen Stir Bar 211 mg von frisch zubereiteten Phthalan 3a in 15 mL absolutes Ethanol unter Argon Atmosphäre.
- Fügen Sie 149 mg 10 wt % Palladium auf Kohlenstoff in den Kolben, kümmert sich um Luft minimieren. Vorsicht! Es ist sehr wichtig, um sicherzustellen, dass das Reaktionsgemisch unter Argon oder Stickstoff Atmosphäre. Palladium auf Kohlenstoff kann in Gegenwart von Luft, Wasserstoff und/oder brennbare Lösungsmittel entzünden. Tragen Sie alle geeigneten persönlichen Schutzausrüstung zu und halten Sie proaktiv eine Flamme Feuerlöscher und/oder Eimer mit Sand in der Nähe keine Flammen zu löschen.
- Füllen Sie einen standard Latex Ballon sicher befestigt, eine Spritze mit Wasserstoffgas. Überschreiten Sie nicht die empfohlene Kapazität des Ballons.
- Legen Sie Ballon und Spritze auf den Reaktionsbehälter mit einer Nadel, um das Septum zu durchdringen. Stellen Sie sicher, dass keine Lecks in den Ballon und/oder Septum vorhanden sind.
- Die Argon-Atmosphäre mit Wasserstoff zu ersetzen, ein schwaches Vakuum zu den Reaktionsbehälter nicht anzuwenden, wenn aus dem Ballon, dann nach dem Absetzen des Vakuums kneifen, füllen Sie das Gefäß mit Wasserstoffgas. Zwei weitere Male zu wiederholen.
- Rühren Sie die Reaktion für 24 h und dann entfernen Sie den Ballon.
- Bereinigen der Küvette mit Argon-Gas und Filtern Sie dann die Lösung durch eine Silica-Gel Stecker eluierenden mit Ethylacetat. Entsorgen Sie sorgfältig die Silica-Gel mit Palladium durch Dämpfung der Mischung mit Wasser und Platzierung in einem versiegelten festen Abfallbehälter.
- Entfernen Sie das Lösungsmittel im Vakuum um das Produkt zu bieten.
4. Synthese von Phenethylamine 5: N-(2-(Hydroxymethyl) Phenethyl)-4-Methylbenzenesulfonamide
- Lösen Sie in ein 10 mL-Fläschchen Runde Talsohle 169 mg von frisch zubereiteten Phthalan 3a mit 5 mL Diethylether unter Argon Atmosphäre auf.
- Lassen Sie das Reaktionsgemisch auf 0 ° C mit einem Eisbad abkühlen und dann langsam 0,52 mL einer ~ 60 wt % igen Lösung von Natrium-BIZ (2-Methoxyethoxy)-Aluminium-Hydrid in Toluol. Vorsicht! Natrium-BIZ (2-Methoxyethoxy)-Aluminium-Hydrid reagiert heftig mit Wasser. Verwenden Sie nur dieses Reagenz in Feuchtigkeit frei, inerter Atmosphäre.
- Rühren Sie das Reaktionsgemisch für 18 h bei Raumtemperatur.
- Kühlen Sie das Reaktionsgemisch auf 0 ° C ab und dann hinzugeben Sie vorsichtig 0,5 mL Methanol tropfenweise über 2 min. unter Rühren eine zusätzliche 2 min. lang bei 0 ° C. Vorsicht! Zugabe von Methanol Natrium BIZ (2-Methoxyethoxy) Aluminium Hydrid ist exotherm. Stellen Sie sicher, dass die Lösung kalt genug ist und achten Sie darauf, das Methanol auf einmal hinzufügen.
- Geben Sie bei 0 ° C 0,6 mL gesättigte wässrige Ammoniumchlorid zu, das Eisbad, und unter Rühren Sie 5 min bei Raumtemperatur.
- Die resultierende Lösung in einem separatory Trichter mit 90 mL 1M Salzsäure gießen und die wässrige Schicht mit 60 mL Ethylacetat dreimal zu extrahieren.
- Waschen Sie die kombinierten organischen Schichten mit 30 mL Wasser und dann 30 mL Sole vor der Trocknung über Natriumsulfat.
- Filter aus dem Natriumsulfat mit einem Trichter Buchner und konzentrieren das Filtrat im Vakuum um die grobe Phenethylamine Produkt zu erhalten.
Hinweis: In der Regel das Produkt ist ausreichend rein nach diesem Schritt, aber gelegentlich Verunreinigungen von Zersetzung des N-(2-alkoxyvinyl) Sulfonamide Phthalan 3a kann vorhanden sein. - Falls erforderlich, reinigen das Produkt über Säulenchromatographie an Kieselgel mittels einer 0 - 100 % Steigung von Ethylacetat in Hexanes über 15 min mit reinen Hexanes beginnend und endend mit reinen Ethylacetat.
Hinweis: Ein Reinigungssystem, solide Last Patrone und 12 g Kieselgel Spalte in diesem Protokoll verwendet wurde. Lösungsmittel Flussraten waren etwa 30 mL/min. automatische Flash-gewarteten Chromatographie nicht für Reinigung erforderlich ist; herkömmlichen Flash-Chromatographie kann auch verwendet werden.
5. Synthese von Ketal 6c: N--((1-(2-hydroxyethoxy)-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl)methyl)-4-methylbenzenesulfonamide
- In einem 10 mL Runde Talsohle Kolben mit Stir Bar 211 mg frisch synthetisierte Phthalan 3a in 2 mL Ethylenglykol unter einer Luftatmosphäre auflösen und rühren beginnen.
- Verwenden eine 1 mL Spritze mit einer 18-Gauge-Nadel ausgestattet, 1 Tropfen der Trimethylsilyl-Chlorid der mitreißenden Projektmappe hinzufügen.
- Ort ein Gummiseptum auf den Kolben mit einer Entlüftung Nadel öffnen, um Luft und rühren Sie das Reaktionsgemisch für 18 h bei Raumtemperatur.
- Das Reaktionsgemisch auf einem 125 mL separatory Trichter, Spülen mit 50 mL Dichlormethan übertragen und dann 10 mL der gesättigten wässrigen Natriumbicarbonat und 40 mL entionisiertem Wasser hinzufügen.
- Mischen Sie kräftig, oft, Entlüftung und trennen der organischen Schicht in eine saubere Flasche. Extrahieren Sie die wässrige Schicht eine zusätzliche dreimal mit 30 mL Dichlormethan jedes Mal.
- Kombinieren Sie die organischen Schichten und über Natriumsulfat getrocknet.
- Aus dem Natriumsulfat mit einem Buchner-Trichter zu filtern und das Filtrat auf einen Drehverdampfer konzentrieren.
- Lösen Sie das Rohprodukt in 10 mL Dichlormethan auf, die Mischung ~ 750 mg Kieselgel hinzu, und entfernen Sie das Lösungsmittel mit einem Drehverdampfer.
- Fest packen das Kieselgel adsorbiert mit dem Rohprodukt in eine solide Last-Patrone und Anfügen an eine 12 g abgepackte Kieselgel Spalte für automatisierte Flash-Chromatographie.
Hinweis: Ein Reinigungssystem, solide Last Patrone und 12 g Kieselgel Spalte in diesem Protokoll verwendet wurde. Lösungsmittel Flussraten waren etwa 30 mL/min. automatische Flash-gewarteten Chromatographie nicht für Reinigung erforderlich ist; herkömmlichen Flash-Chromatographie kann auch verwendet werden. - Führen Sie die Spalte durch eine kontinuierliche Steigung von 0 - 70 % Ethylacetat in Hexanes über 15 min mit reinen Hexanes beginnend und endend mit reinen Ethylacetat. Die wichtigsten Gipfel zu sammeln, wie durch UV-Absorption bei 254 nm und Konzentrat kombiniert, entsprechende Fraktionen auf einen Drehverdampfer, gereinigtes Produkt 6 c als eine wollweiße Feststoff zu erhalten.
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Representative Results
Alle Verbindungen in dieser Studie zeichneten sich durch 1H und 13C-NMR-Spektroskopie und Massenspektrometrie der Electrospray Ionisierung (ESI-MS) zur Bestätigung der Produktstruktur und Reinheit zu beurteilen. Eckdaten für repräsentative Verbindungen werden in diesem Abschnitt beschrieben.
Spektraldaten sind in guter Übereinstimmung mit der Triazol-Struktur der 2a (Abbildung 3). In der 1erscheint H-NMR-Spektrum von 2a das Merkmal C5 Proton von der Triazol bei 8,45 ppm als ein Singulett Integration für 1 H. Das Massenspektrum über ESI-MS erhalten in der Regel zeigt die MH + Spitze und ein M-N2 Peak, den Verlust von Distickstoff entspricht.
Synthese von N-(2-alkoxyvinyl) Sulfonamide Phthalan 3a über unser Protokoll zuverlässig liefert das Produkt in > 90 % Ausbeute jedoch erhebliche Abweichung in wichtige Parameter wie Zeit, Temperatur und Heizung Methode erheblich auswirken die Effizienz der Reaktion (vide infra) und folglich die Qualität der spektralen Daten. Abbildung 4a zeigt die 1H-NMR-Spektrum von reinen 3a nach ein gelungenes Experiment. Bemerkenswert ist die Abwesenheit der Triazol C5 Proton Spitze rund 8,5 ppm (vgl. Abbildung 3) und die Darstellung der zwei Dubletten bei 6,07 und 6,25 entsprechend die Vinyl- und NH-Protonen. In den 13C-NMR-Spektrum von 3aist eine wichtige Resonanz 94,9 ppm beobachtet, die den exocyclic Vinyl Kohlenstoff entspricht. Abbildung 5 zeigt zum Vergleich die 1H-NMR-Spektrum von 3a Abbauprodukten infolge raschen Abbau in CDCl3.
Abbildung 6 und Abbildung 7 zeigt 1H /13C-NMR und Massenspektren, sind in guter Übereinstimmung mit den Strukturen der Reduktion Produkte 4 und 5, beziehungsweise. Der 1H-NMR-Spektrum von 4, unterhält die bicyclischen Phthalan Unterkonstruktion, zeigt wichtige Signale, Diastereotopic Methylenblau Protonen 3,49 und 3.14 ppm entspricht. Kontrastreich, zeigt der 1H-NMR-Spektrum Phenethylamine 5 gleichen Methylenblau als einfache Quartett bei 3,27 ppm durch freie Rotation in den Ring eröffnet Erzeugnisses in erster Ordnung splitting Mustern.
Für Verbindungen 6a-e, eine charakteristische 13C-NMR-Signal entsprechend Ketal, Hemiketal oder Thioketal Kohlenstoff findet sich zwischen 95-110 ppm, wie der Peak bei 110,0 ppm beobachtet in den 13C-NMR-Spektrum von 6 c ( Abbildung 8). Darüber hinaus zeigen Massenspektren von ESI-MS erhalten in der Regel eine relativ kleine MH + Spitze zusammen mit einer größeren M-RX Beseitigung Fragment Spitze (RX = die entsprechenden entaromatisierten oder Thioalkyl Gruppe von 6 Personen).
Abbildung 1. Synthese von N- Tosyl-1,2,3-Triazole 2 über Cu (I)-katalysierte Azid-Alkinen [3 + 2] Cycloaddition und die anschließende Umwandlung in N-(2-alkoxyvinyl) Sulfonamide Phthalans 3 über Rh II-katalysierte Alkohol Biosyntheseschritt. Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.
Abbildung 2. Differenzielle Reaktivität des N-(2-alkoxyvinyl) Sulfonamide Phthalan 3a: Umstellung auf reduziert Phthalan 4 über Pd-katalysierte Hydrierung, Umstellung auf Phenethylamine 5 über Aluminium-Hydrid Reduktion und Umstellung auf Ketals 6a-c, Hemiketal 6Dund Thioketal 6e über Säure gefördert Addition von Alkoholen, Wasser und ein Thiol, beziehungsweise. Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.
Abbildung 3. Spektraldaten für Triazol 2a: (a) 1H-NMR-Spektrum; (b) 13C-NMR-Spektrum; und (c) Massenspektrum. Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.
Abbildung 4. Spektraldaten für N-(2-alkoxyvinyl) Sulfonamide Phthalan 3a: (a) 1H-NMR-Spektrum; (b) 13C-NMR-Spektrum (kleinere Gipfel sind Zersetzungsprodukte infolge raschen Abbau in CDCl-3); und (c) Massenspektrum. Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.
Abbildung 5. (a) 1H NMR-Spektren von 3a und Zersetzung nach Lagerung in CDCl3 für 1 h. (b) die Hypothese Mechanismus der 3a. Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.
Abbildung 6. Spektraldaten für reduzierte Phthalan 4: (a) 1H-NMR-Spektrum; (b) 13C-NMR-Spektrum; und (c) Massenspektrum. Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.
Abbildung 7.Spektraldaten für Phenethylamine 5: (a) 1H-NMR-Spektrum; (b) 13C-NMR-Spektrum; und (c) Massenspektrum. Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.
Abbildung 8. Spektraldaten für Ketal 6 c: (a) 1H-NMR-Spektrum; (b) 13C-NMR-Spektrum; und (c) Massenspektrum. Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.
Abbildung 9. Strategische Überlegungen für die Manipulation von zusammengesetzten 6, differentiell geschützten α-Aminoketone. Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.
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Discussion
Triazole 2a-b erhalten Sie sauber über eine Cu (I)-katalysierte Azid-Alkinen [3 + 2] Cycloaddition (CuAAC) mit CuTC als Katalysator. Insbesondere entsteht Triazol 2a am effizientesten bei hoher Temperatur über ein standard Rückfluß in Chloroform für 3 h oder Heizung auf 100 ° C für 15 min in einem Mikrowellen-Reaktor (beachten Sie, die Zeit von Mikrowelle Effizienz variieren kann); Triazol 2 b ist jedoch über eine CuAAC bei Raumtemperatur am effizientesten bereit. Daher muss Aufwand getroffen werden, um die optimalen Bedingungen in diesem Substrat-abhängigen Reaktion zu identifizieren, bei der Ausführung dieses Protokolls auf einem neuen Substrat. In der Mikrowelle geförderte Synthese von 2amuss darauf geachtet werden, nicht die Reaktion über 100 ° C in der Mikrowelle oder über 15 min erhitzen wie dies in der Regel zu erheblichen Abbau führt.
Mikrowelle Heizen Triazol 2a mit 1 Mol% rhodium(II) Acetat Dimer bei 100 ° C in Chloroform erzeugt N-(2-alkoxyvinyl) Sulfonamide Phthalan 3a in hoher Ausbeute und Reinheit. Wurden mehrere Versuche unternommen, dieses Verfahren zu ändern, jedoch nur die Mikrowellenheizung Protokoll gab gute Ergebnisse. Zum Beispiel führte die Durchführung der Reaktion von submersing einem versiegelten Mikrowelle Fläschchen in einem herkömmlichen Ölbad bei 100 ° C nur um ein komplexes Gemisch von Produkten. Da beide Verfahren für die Synthese von Triazol 2a und Phthalan 3a Chloroform als Lösungsmittel verwenden und bei 100 ° C statt, haben wir auch zahlreiche Versuche, ein ein-Topf-Protokoll für die Synthese von 3a direkt aus Alkinen auszuführen 1a in Gegenwart von Tosyl Azid, CuTC und Rh2 (OAc)4 unter einer Vielzahl von Bedingungen, aber ohne Erfolg. 11
Beim Umgang mit 3aist es wichtig, die saure Bedingungen zu vermeiden, da dadurch schnelle Zersetzung verursacht wird. Zum Beispiel wenn 3a über einen kurzen Kieselgel-Stecker gereinigt ist, reines Produkt erhalten Sie wie 1H NMR-Spektren (Abbildung 4) beurteilt. Lagerung von 3a auf Kieselsäure oder in nicht neutralisiert CDCl3 (enthält Spur HCl/DCl) für mehr als ein paar Minuten führt jedoch zu einer komplexen Mischung von Produkten (Abbildung 5). Vermutlich erfolgt dabei über die Kondensation zwischen den nukleophilen Furan- 3a und seine entsprechenden elektrophiler Tautomers 7. Vor allem, CDCl3 , die von K2CO3 vor dem Gebrauch neutralisiert worden verlangsamt den Zersetzungsprozess von 3a deutlich, aber nicht vollständig. Interessanterweise, N-(2-alkoxyvinyl) Sulfonamide Phthalan 3 b erwies sich stabil in milde säurehaltig, nicht neutralisiert CDCl3 für mindestens 3-d und in den Lagern für 4 Wochen, was darauf, dass sterische Behinderung hindeutet und/oder elektronische Faktoren können verwendet werden, um die Reaktivität dieser Funktionsgruppe zu vermindern.
N-(2-Alkoxyvinyl) Sulfonamide wie 3a dienen als eine zentrale Zwischenprodukte und wenn frisch zubereitet können als einzigartige Vorstufen in Richtung Phthalan und Phenethylamine Derivate verwendet werden. Katalytische Hydrierung von 3a mit 10 Mol% Pd/C in EtOH oder EtOAc liefert der Phthalan 4 in hoher Ausbeute während Behandlung mit Natrium BIZ (2-Methoxyethoxy) Aluminium Hydrid Ring eröffnet Phenethylamine 5 ( bietet Abbildung 2). In jedem der diese Kürzungen hat das Lösungsmittel einen erheblichen Einfluss auf die Effizienz der Reaktion. Hydrierung in MeOH erzeugt 4 in ähnlichen Reinheit, aber deutlich geringere Ausbeute. Die Aluminium-Hydrid-Reduktion fand nur funktionieren, wenn als das primäre Lösungsmittel Diethylether verwendet wurde; wenig bis kein Produkt wird beobachtet, wenn versucht wird, diese Reaktion in THF, MTBE, 1,4-Dioxan, PhMe oder KCHL3.
Auflösen von frisch zubereiteten 3a in alkoholische Lösungsmittel mit katalytischen TMSCl bietet Ketals 6a-c in mittleren bis hohen Erträgen. Alternativ können Thioketal 6e durch Behandlung von 3a mit 3 Eq Oktan Thiol vorbereitet werden, während Hemiketal 6D durch Rühren 3a in einem 1:1 Gemisch aus Essigsäure und Wasser hergestellt wird.
Ein bemerkenswerter Ketalization Vorteil ist, dass die daraus resultierende Verbindung ein differentiell geschützten α-Aminosäure Keton, ein oft instabil Klasse Verbindung wann immer ein grundlegendes Amin und enolizable Keton gleichzeitig vorhanden sind. 29 , 30 , 31 , 32 im übrigen kann wie in Abbildung 9, Differentialschutz den strategische Vorteil der Manipulation der geschützten Amin- oder Keton in separaten, orthogonale Operationen anbieten.
In der Zukunft erwarten wir, dass diese Protokolle für die Synthese von Roman, bioaktiven Verbindungen, die angesichts der privilegierten Phenethylamine Unterkonstruktion und/oder Phthalan Gerüst eingesetzt werden können. Darüber hinaus haben wir bewiesen, die Nützlichkeit des N-(2-alkoxyvinyl) Sulfonamide als vielseitige funktionellen Gruppen. Daher ist weitere Untersuchung dieses unter erforschten Synthon in wertvolle synthetische Transformationen verdient.
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Disclosures
Die Autoren haben nichts preisgeben.
Acknowledgments
Diese Arbeit wurde von Hamilton College, Edward und die Virginia Taylor Fund for Student/Fakultät für Forschung in der Chemie finanziert.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 2-Ethynylbenzyl alcohol, 95% | Sigma Aldrich | 520039 | |
| Copper (I) thiophene-2-carboxylate | Sigma Aldrich | 682500 | |
| Chloroform, ≥99% | Sigma Aldrich | 372978 | |
| Toluenesulfonylazide, 99.24% | Chem-Impex International | 26107 | Potentially explosive |
| Dichloromethane, ≥99.5% | Sigma Aldrich | 320269 | |
| Rhodium (II) acetate dimer, 99% | Strem Chemicals | 45-1730 | |
| Silica Gel, 32-63, 60A | MP Biomedicals Inc. | 2826 | For silica gel plugs |
| Hexanes | Sigma Aldrich | 178918 | |
| Ethyl acetate | Sigma Aldrich | 439169 | |
| Chlorofom-D | Sigma Aldrich | 151823 | |
| Ethylene glycol | Sigma Aldrich | 293237 | |
| Chlorotrimethylsilane, 98% | Acros | 11012 | |
| Sodium bicarbonate | Sigma Aldrich | S6014 | Dissolved in deionized water to prepare a saturated aqueous solution |
| Sodium sulfate | Fisher Scientific | S429 | |
| Ethyl alcohol, absolute - 200 proof | Aaper Alcohol and Chemical Co. | 82304 | |
| 10 wt% Palladium on carbon | Sigma Aldrich | 520888 | Can ignite in the presence of air, hydrogen gas, and/or a flammable solvent |
| Hydrogen gas | Praxair | UN1049 | |
| Diethyl ether | Sigma Aldrich | 309966 | |
| 60 wt% sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride solution in toluene | Sigma Aldrich | 196193 | Reacts violently with water |
| Methanol | Sigma Aldrich | 34966 | |
| Ammonium chloride | Fisher Scientific | A661 | Dissolved in deionized water to prepare a saturated aqueous solution |
| Hydrochloric acid, 37% | Sigma Aldrich | 258148 | Dissolved in deionized water to prepare a 1M solution |
| Sodium Chloride | Sigma Aldrich | S25541 | Dissolved in deionized water to prepare a saturated aqueous solution |
| 2-5 mL Microwave vials | Biotage | 355630 | |
| Microwave vial caps | Biotage | 352298 | |
| RediSep Rf Gold Normal Phase, Silica Columns, 20 – 40 micron | Teledyne Isco | 69-2203-345 | For column chromatography |
| Balloons | CTI Industries Corp. | 912100 | For hydrogenation |
| Biotage Initiator+ Microwave Reactor | Biotage | 356007 |
References
- Horneff, T., Chuprakov, S., Chernyak, N., Gevorgyan, V., Fokin, V. V. Rhodium-Catalyzed Transannulation of 1,2,3-Triazoles with Nitriles. J. Am. Chem. Soc. 130 (45), 14972-14974 (2008).
- Cuprakov, S., Kwok, S. W., Zhang, L., Lercher, L., Fokin, V. V. Rhodium-Catalyzed Enantioselective Cyclopropanation of Olefins with N-Sulfonyl 1,2,3-Triazoles. J. Am. Chem. Soc. 131 (50), 18034-18035 (2009).
- Grimster, N., Zhang, L., Fokin, V. V. Synthesis and Reactivity of Rhodium(II) N-Triflyl Azavinyl Carbenes. J. Am. Chem. Soc. 132 (8), 2510-2511 (2010).
- Chattopadhyay, B., Gevorgyan, V. Transition-Metal-Catalyzed Denitrogenative Transannulation: Converting Triazoles into Other Heterocyclic Systems. Angew. Chem. Int. Ed. 51 (4), 862-872 (2012).
- Davies, H. M. L., Alford, J. S. Reactions of metallocarbenes derived from N-sulfonyl-1,2,3-triazoles. Chem. Soc. Rev. 43 (15), 5151-5162 (2014).
- Anbarasan, P., Yadagiri, D., Rajasekar, S. Recent Advances in Transition-Metal-Catalyzed Denitrogenative Transformations of 1,2,3-Triazoles and Related Compounds. Synthesis. 46 (22), 3004-3023 (2014).
- Hockey, S. C., Henderson, L. C. Rhodium(II) Azavinyl Carbenes and their Recent Application to Organic Synthesis. Aust. J. Chem. 68 (12), 1796-1800 (2015).
- Jia, M., Ma, S. New Approaches to the Synthesis of Metal Carbenes. Angew. Chem. Int. Ed. 55 (32), 9134-9166 (2016).
- Volkova, Y. A., Gorbatov, S. A. 1-Sulfonyl-1,2,3-triazoles as promising reagents in the synthesis of nitrogen-containing linear and heterocyclic structures. Chem. Heterocylc. Compd. 52 (4), 216-218 (2016).
- Jiang, Y., Sun, R., Tang, X. -Y., Shi, M. Recent Advances in the Synthesis of Heterocycles and Related Substances Based on α-Imino Rhodium Carbene Complexes Derived from N-Sulfonyl-1,2,3-triazoles. Chem Eur. J. 22 (50), 17910-17924 (2016).
- Bennett, J. M., et al. Synthesis of phthalan and phenethylamine derivatives via addition of alcohols to rhodium(II)-azavinyl carbenoids. Tetrahedron Lett. 58 (12), 1117-1122 (2017).
- Miura, T., Biyajima, T., Fujii, T., Murakami, M. Synthesis of α-Amino Ketones from Terminal Alkynes via Rhodium-Catalyzed Denitrogenative Hydration of N-Sulfonyl-1,2,3-triazoles. J. Am. Chem. Soc. 134 (1), 194-196 (2012).
- Chuprakov, S., Worrell, B. T., Selander, N., Sit, R. K., Fokin, V. V. Stereoselective 1,3-Insertions of Rhodium(II) Azavinyl Carbenes. J. Am. Chem. Soc. 136 (1), 195-202 (2014).
- Shen, H., Fu, J., Gong, J., Yang, Z. Tunable and Chemoselective Syntheses of Dihydroisobenzofurans and Indanones via Rhodium-Catalyzed Tandem Reactions of 2-Triazole-benzaldehydes and 2-Triazole-alkylaryl Ketones. Org. Lett. 16 (21), 5588-5591 (2014).
- Yuan, H., Gong, J., Yang, Z. Stereoselective Synthesis of Oxabicyclo[2.2.1]heptenes via a Tandem Dirhodium(II)-Catalyzed Triazole Denitrogenation and [3 + 2] Cycloaddition. Org. Lett. 18 (21), 5500-5503 (2016).
- Yu, Y., Zhu, L., Liao, Y., Mao, Z., Huang, X. Rhodium(II)-Catalysed Skeletal Rearrangement of Ether Tethered N-Sulfonyl 1,2,3-Triazoles: a Rapid Approach to 2-Aminoindanone and Dihydroisoquinoline Derivatives. Adv. Synth. Catal. 358 (7), 1059-1064 (2016).
- Sun, R., Jiang, Y., Tang, X. -Y., Shi, M. RhII-Catalyzed Cyclization of Ester/Thioester-Containing N-Sulfonyl-1,2,3-triazoles: Facile Synthesis of Alkylidenephthalans and Alkylidenethiophthalans. Asian J. Org. Chem. 6 (1), 83-87 (2017).
- Miura, T., Tanaka, T., Biyajima, T., Yada, A., Murakami, M. One-Pot Procedure for the Introduction of Three Different Bonds onto Terminal Alkynes through N-Sulfonyl-1,2,3-Triazole Intermediates. Angew. Chem. Int. Ed. 52 (14), 3883-3886 (2013).
- Medina, F., Besnard, C., Lacour, J. One-Step Synthesis of Nitrogen-Containing Medium-Sized Rings via α-Imino Diazo Intermediates. Org. Lett. 16 (12), 3232-3235 (2014).
- Alford, J. S., Davies, H. M. L. Mild Aminoacylation of Indoles and Pyrroles through a Three-Component Reaction with Ynol Ethers and Sulfonyl Azides. J. Am. Chem. Soc. 136 (29), 10266-10269 (2014).
- Miura, T., Tanaka, T., Matsumoto, K., Murakami, M. One-Pot Synthesis of 2,5-Dihydropyrroles from Terminal Alkynes, Azides, and Propargylic Alcohols by Relay Actions of Copper, Rhodium, and Gold. Chem. Eur. J. 20 (49), 16078-16082 (2014).
- Jung, D. J., Jeon, J. J., Lee, J. H., Lee, S. CuI/RhII-Catalyzed Tandem Convergent Multicomponent Reaction for the Regio- and Stereocontrolled Synthesis of γ-Oxo-β-amino Esters. Org. Lett. 17 (14), 3498-3501 (2015).
- Meng, J., Ding, X., Yu, X., Deng, W. -P. Synthesis of 2,5-epoxy-1,4-benzoxazepines via rhodium(II)-catalyzed reaction of 1-tosyl-1,2,3-triazoles and salicylaldehydes. Tetrahedron. 72 (1), 176-183 (2016).
- Cheng, X., Yu, Y., Mao, Z., Chen, J., Huang, X. Facile synthesis of substituted 3-aminofurans through a tandem reaction of N-sulfonyl-1,2,3-triazoles with propargyl alcohols. Org. Biomol. Chem. 14 (16), 3878-3882 (2016).
- Mi, P., Kumar, R. K., Liao, P., Bi, X. Tandem O-H Insertion/[1,3]-Alkyl Shift of Rhodium Azavinyl Carbenoids with Benzylic Alcohols: A Route To Convert C-OH Bonds into C-C Bonds. Org. Lett. 18 (19), 4998-5001 (2016).
- Seo, B., et al. Sequential Functionalization of the O-H and C(sp2)-O Bonds of Tropolones by Alkynes and N-Sulfonyl Azides. Adv. Synth. Catal. 358 (7), 1078-1087 (2016).
- Miura, T., Nakamuro, T., Kiraga, K., Murakami, M. The stereoselective synthesis of α-amino aldols starting from terminal alkynes. Chem. Commun. 50 (72), 10474-10477 (2014).
- Hazen, G. G., Weinstock, L. M., Connell, R., Bollinger, F. W. A Safer Diazotransfer Reagent. Synth. Commun. 11 (12), 947-956 (1981).
- Easton, N. R., Bartron, L. R., Meinhofer, F. L., Fish, V. B. Synthesis of Some Substituted 3-Piperidones. J. Am. Chem. Soc. 75 (9), 2086-2089 (1953).
- Van den Branden, S., Compernolle, F., Hoornaert, G. J. Synthesis of lactam and ketone precursors of 2,7-substituted octahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrazines and octahydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazines. J. Chem. Soc., Perkin Trans 1. 1 (8), 1035-1042 (1992).
- Aszodi, J., Rowlands, D. A., Mauvais, P., Collette, P., Bonnefoy, A., Lampilas, M. Design and synthesis of bridged γ-lactams as analogues of β-lactam antibiotics. Bioorg. Med. Chem. Lett. 14 (10), 2489-2492 (2004).
- D’hooghe, M., Baele, J., Contreras, J., Boelens, M., De Kimpe, N. Reduction of 5-(bromomethyl)-1-pyrrolinium bromides to 2-(bromomethyl)pyrrolidines and their transformation into piperidin-3-ones through an unprecedented ring expansion-oxidation protocol. Tetrahedron Lett. 49 (42), 6039-6042 (2008).
