Summary
נציג בצרות לסינתזה של N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamides, הבאים ההמרה ל נגזרות phthalan ו פנתילאמין מוצגים בפירוט.
Abstract
פירוק של N- tosyl-1,2,3-triazoles עם rhodium(II) אצטט דיימר בנוכחות כהלים טפסים לאכסון רב-תכליתי N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamides, אשר מתנהג תחת מגוון תנאים לממן שימושי N- O -המכילה תרכובות. תוספת חומצה מזורז של כהלים או תיולים ל N-(2-alkoxyvinyl) phthalans המכילים sulfonamide מספק גישה ketals, thioketals, בהתאמה. הפחתה סלקטיבית של הקבוצה ויניל N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamide המכילים phthalans via הידרוגנציה מניב את phthalan המתאימה בתשואה טובה, ואילו יוצרת הפחתת עם נתרן bis (2-methoxyethoxy) aluminumhydride פנתילאמין הטבעת נפתח אנלוגי. כי N-(2-alkoxyvinyl) קבוצה פונקציונלית sulfonamide הוא תכליתי לאכסון, אבל לעתים קרובות hydrolytically לא יציב, פרוטוקול זה מדגיש מפתח טכניקות של הכנת, טיפול, ומגיבים הללו סובסטרטים מרכזי בכמה שימושי המרות.
Introduction
רודיום (II)-azavinyl carbenoids הופיעו לאחרונה כמו רב-תכליתי במיוחד תגובתי ביניים בדרך מוצרים יקרי ערך רבים. 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 בפרט, הרומן שימושים רבים של אלה intermediates הפקה של heterocycles10 סיפקו כימאים עם אסטרטגיות סינטטי חדש ויעיל. לקראת מטרה זו, הקבוצה שלנו יזם פיתוח פרוטוקול חדש עבור הסינתזה של phthalans11 זה באותיות גדולות על הפיתוחים האחרונים בתחום אינטר - ותוספות התפלגות של נוקלאופילים עם מבוססת חמצן כדי Rh (II)-azavinyl carbenoids נגזר מ- N-sulfonyl-1,2,3-triazoles. 12 , 13 , 14 , 15 , 16 , 17 הגישה שלנו כולל פרוטוקול בשני שלבים פשוטים להמרת alkynes מסוף כגון 1 N-sulfonyl-1,2,3-triazoles 2 הנושאת של אלכוהול תליון (איור 1). לאחר מכן מזורז-Rh II denitrogenation / 1, 3-או ההכנסה מדורגת 2 מספק phthalans 3 בעל של תגובתי N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamide קבוצה פונקציונלית.
מאז N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamide moiety היא פוטנציאל, אבל יחסית כשתפסעו N- ו - O-המכיל synthon,16,17,18, 19 , 20 , 21 , 22 , 23 , 24 , 25 , 26 , 27 התחלנו להתעניין ללמוד את תגובתיות של מערכת אנול-אתר/ene-sulfonamide מאוחה שלה תחת מגוון תנאים (איור 2). לאחר הקרנת תקנות הפחתת שונות, שתי שיטות זוהו שהוביל phthalan יציבה ו/או מוצרים המכילים פנתילאמין (איור 2, ← 3 4/5). ראשית, התגלה כי הידרוגנציה סטנדרטי של N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamide 3a עם פלדיום קטליטי על פחמן (Pd/C) מפחית באופן סלקטיבי את הקשר C = C להניב phthalan 4. לחלופין, טיפול 3a עם נתרן bis (2-methoxyethoxy) אלומיניום הידריד ב דיאתיל אתר/טולואן מספק נגזרות באופן ייחודי שהוחלפו פנתילאמין 5. אנו מאמינים כי שניהם בהמרות אלה אינם בעלי ערך, כמו הן יובילו מחלקות מוצר עם פוטנציאל פעילות ביולוגית כולל neuroactive מאפיינים הנובעים מן את פנתילאמין מוטבע, ובמקרה של 4, מתכת-קלאציה דרך cis- אוריינטציה N- ו - O-אטומי.
כשחקרו אתקרב חומצה תוספות כדי לנצל את הקשר C = C אלקטרון-עשיר של 3a, זה היה נמצא כי הטיפול של מתחם זה עם trimethylsilyl קטליטי כלוריד בנוכחות כהלים או תיול הניב ketals 6a-c ו thioketal 6e, בהתאמה, תוך שמירה על המסגרת bicyclic phthalan ללא פגע. לחלופין, מערבבים לכדי 3a יציב hemiketal ד 6תשואות פתרון 1:1 חומצה אצטית/מים.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
1. סינתזה של N -2a Tosyl Triazole: (2-(1-tosyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl) phenyl) מתנול
- להוסיף 3 x 10 מ"מ PTFE מערבבים מגנטי בר, 139 מ ג אלכוהול 2-ethynylbenzyl, 20 מ ג של copper(I) thiophenecarboxylate (CuTC) המבחנה מיקרוגל מיובש בתנור 2-5 מ ל, לאטום את המבחנה באופן מאובטח עם כובע מחצה, צובטן. בשל החימום מהירה של המיקרוגל, תמיד להשתמש א המבחנה חדש כובע חופשיים של פגמים וודא כי הכובע הוא מאובטח, מצויד כראוי.
- הסר את האוויר המבחנה תחת ואקום, מילוי גז ארגון שלוש פעמים.
- להוסיף 4 מיליליטר כלורופורם נטול מים באמצעות מזרק ומתחילים בחישה מגנטית.
- הוסף 0.15 מ של אזיד p-toluenesulfonyl (TsN3) dropwise באמצעות מזרק. זהירות! p- אזיד Toluenesulfonyl פוטנציאל נפץ28 , חייבים להיות מטופלים באמצעות ציוד מגן אישי המתאים.
- מחממים את המבחנה מיקרוגל אטום ב 100 מעלות צלזיוס ב כור במיקרוגל במשך 15 דקות זהירות! אל תשתמש תנור מיקרוגל רגיל או יחידה לא מורשה עבור סינתזה.
הערה: כור המיקרוגל המסחרי היה בשימוש בפרוטוקול זה. רמת הקליטה היה מוגדר "רגיל", שיעור מלהיב נשמר 600 סיבובים לדקה (סל ד). יש להניח כי כורים מיקרוגל אחרים המיועדים סינתזה יעבוד גם עבור פרוטוקול זה, למרות הזמן האידאלי, טמפרטורה ופרמטרים אחרים עשויים להשתנות. - מגניב את מיכל התגובה לטמפרטורת החדר במהירות (~ 2-3 דקות) באמצעות זרם של אוויר דחוס ולהעביר את התערובת תגובה ל בקבוקון עם תחתית עגול 100 מ ל. לשטוף את המבחנה התגובה עם אוטם 2 x 10 נוספים של דיכלורומתאן להעביר כל מוצר גולמי שיורית לתוך הבקבוק להטלטל עגול 100 מ.
- להוסיף ~1.5 g של סיליקה ג'ל הבקבוקון להטלטל הסיבוב זהה והסר ממיסים את המאדה באמצעות.
- בחוזקה לארוז את ג'ל סיליקה הספוחה עם המוצר גסה לתוך מיכל דיו מוצק עומס וצרף לעמודה מראש ארז סיליקה ג'ל 12 g עבור כרומטוגרפיה פלאש אוטומטי.
הערה: מערכת טיהור אוטומטיות, טען מוצק דיו ו 12 g סיליקה ג'ל עמודה היה בשימוש בפרוטוקול זה. זרימת הממס המחירים היו ומתוחזק על 30 מ ל לדקה אוטומטי פלאש כרומטוגרפיה אינה נדרשת לשם טיהור; ניתן להשתמש גם כרומטוגרפיה פלאש קונבנציונלי. עם זאת, תעדיף אוטומציה בדרך כלל המאפשרת אחד לבודד מתחם 2a מהר ככל האפשר לפני הפירוק משמעותי מתרחש. - הפעל את העמודה באמצעות שיפוע מתמשך של 0 - 100% אתיל אצטט hexanes מעל 15 דקות החל מ- hexanes טהור, המסתיימים טהור אתיל אצטט. לאסוף את הפסגה הגדולות כמצוין על-ידי ספיגת UV-254 ננומטר ולהתרכז משולב, שברים המתאימים על המאדה כדי לקבל את המוצר מטוהרים 2a כמו מוצק תפר חוט רקמה אופווייט.
הערה: Triazole 2a בדרך כלל נמצא יציב כאשר הוא מאוחסן בתור מוצק תחת ארגון ב 2-5 מעלות צלזיוס במשך 1-2 שבועות. עם זאת, קבוצות מסוימות של מוצר יורד מהר יותר מאחרים, כנראה עקב זיהום DCl CDCl3. לכן, אנו ממליצים לנתח את הטוהר של המוצר על ידי NMR באמצעות CDCl3 שהמשרד עם K2CO3 ולהשתמש בו באופן מיידי בתגובות עוקבות לקבלת התוצאות הטובות ביותר.
2. סינתזה של N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamide phthalan 3a: (Z) -N-(isobenzofuran-1(3H)-ylidenemethyl) -4 - methylbenzenesulfonamide
- להוסיף 3 x 10 מ"מ PTFE מערבבים מגנטי בר, 4.6 מ ג של rhodium(II) אצטט דימר מיובש בתנור 0.5 - 2 מ"ל בקבוקון מיקרוגל, לאטום את המבחנה באופן מאובטח עם כובע מחצה, צובטן. בשל החימום מהירה של המיקרוגל, תמיד להשתמש א המבחנה חדש כובע חופשיים של פגמים וודא כי הכובע הוא מאובטח, מצויד כראוי.
- הסר את האוויר המבחנה תחת ואקום, מילוי גז ארגון שלוש פעמים.
- תחת אווירה ארגון, להמיס 152 מ ג של triazole 2a ב 1 מ"ל של כלורופורם נטול מים ולהעביר הפתרון שיתקבל לכלי השיט מיקרוגל באמצעות מזרק. יש לשטוף את הבקבוקון המכיל triazole שיורית פעמיים עם אוטם 2 נוספים של כלורופורם, העברת אותה הספינה מיקרוגל כדי להבטיח כי כל חומר המוצא מועבר.
- מחממים את המבחנה מיקרוגל אטום ב 100 מעלות צלזיוס ב כור מיקרוגל עבור ה 1 זהירות! אל תשתמש תנור מיקרוגל רגיל או יחידה לא מורשה עבור סינתזה.
הערה: כור המיקרוגל המסחרי היה בשימוש בפרוטוקול זה. רמת הקליטה היה מוגדר "רגיל", שיעור מלהיב נשמר 600 סיבובים לדקה (סל ד). יש להניח כי כורים מיקרוגל אחרים המיועדים סינתזה יעבוד גם עבור פרוטוקול זה, למרות הזמן האידאלי, טמפרטורה ופרמטרים אחרים עשויים להשתנות. - מגניב את מיכל התגובה לטמפרטורת החדר במהירות (~ 2-3 דקות) באמצעות זרם אוויר דחוס, מסנן דרך פקק קצר של סיליקה ג'ל, eluting עם אתיל אצטט.
- תתרכז אמבטיה פילטרט של vacuo, באמצעות המאדה עם מים חמים (~ 30 מעלות צלזיוס) כדי לקבל את המוצר בטוהר מספיק כדי לשמש באופן מיידי עבור תגובות עוקבות.
הערה כי המוצר מפרקת במהירות (תוך 1h) בתנאים חומציים בלשון המעטה כגון CDCl3 המכיל DCl שיורית, ובהדרגה (בתוך 1 - 3d) כאשר הוא מאוחסן מסודר תחת ארגון ב 3-5 ° C. לכן, אנו ממליצים לנתח את הטוהר של המוצר על ידי NMR באמצעות CDCl3 שהמשרד עם K2CO3 ולהשתמש בו באופן מיידי בתגובות עוקבות לקבלת התוצאות הטובות ביותר. - במידת הצורך, לטהר את המוצר באמצעות העמודה כרומטוגרפיה-סיליקה ג'ל באמצעות 0 - 75% שיפוע של אתיל אצטט hexanes מעל 15 דקות על ידי החל מ- hexanes טהור ומסתיים עם 75% אתיל אצטט hexanes.
הערה: מערכת טיהור אוטומטיות, טען מוצק דיו ו 12 g סיליקה ג'ל עמודה היה בשימוש בפרוטוקול זה. זרימת הממס המחירים היו ומתוחזק על 30 מ ל לדקה אוטומטי פלאש כרומטוגרפיה אינה נדרשת לשם טיהור; ניתן להשתמש גם כרומטוגרפיה פלאש קונבנציונלי. עם זאת, תעדיף אוטומציה בדרך כלל המאפשרת אחד לבודד מתחם 3a מהר ככל האפשר לפני הפירוק משמעותי מתרחש.
3.סינתזה של Phthalan 4: N-((1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl)methyl)-4-methylbenzenesulfonamide
- בבקבוקון 25 מ ל להטלטל עגול עם פס מגנטי stir, להמיס 211 מ ג של phthalan שזה עתה הוכנו 3a ב 15 מ"ל אתנול מוחלט תחת אווירה ארגון.
- להוסיף 149 מ ג של פלדיום % wt 10 על פחמן הבקבוק, מטפל כדי למזער חשיפה לאוויר. זהירות! . זה מאוד חשוב להבטיח תערובת התגובה תחת אווירה ארגון או חנקן. פלדיום-פחמן יכול להצית בנוכחות אוויר, גז מימן, ו/או של הממס דליק. ללבוש כל ציוד מגן אישי המתאים ולשמור באופן יזום עם מטף כיבוי אש ו/או דלי חול בסמוך לכבות כל הלהבות.
- למלא בלון לייטקס רגיל מחובר בצורה מאובטחת מזרק עם גז מימן. עולה על הקיבולת המומלצת של הבלון.
- לצרף מיכל התגובה באמצעות מחט לחדור מחצה את הבלון ואת המזרק. בדוק כדי לוודא כי ישנן אין דליפות בלון ו/או מחצה.
- כדי להחליף את האווירה ארגון מימן, להחיל שואב חלש לכלי השיט התגובה בזמן צובט את הבלון, ואז לאחר שעצרה את הואקום, למלא את הכלי עם גז מימן. חזור על פעמיים נוספות.
- מערבבים את התגובה עבור 24 שעות ולאחר מכן להסיר את הבלון.
- לטהר את הבקבוקון בגז ארגון, ואז לסנן את הפתרון באמצעות eluting תקע סיליקה ג'ל עם אתיל אצטט. בזהירות למחוק את סיליקה ג'ל המכיל פלדיום לשבור את התערובת במים, הצבת בתוך מיכל פסולת מוצקה חתום.
- הסר את הממס , vacuo לספק את המוצר.
4. סינתזה של פנתילאמין 5: N-(2-(hydroxymethyl) phenethyl) -4-methylbenzenesulfonamide
- בבקבוקון עם תחתית עגול 10 מ"ל, להמיס 169 מ ג phthalan הטרי 3a עם 5 מ של דיאתיל אתר תחת אווירה ארגון.
- מגניב את תערובת התגובה עד 0 ° C באמצעות אמבטיית קרח ולאחר מכן להוסיף לאט 0.52 מיליליטר wt ~ 60% פתרון של נתרן bis (2-methoxyethoxy) אלומיניום הידריד, טולואן. זהירות! נתרן bis (2-methoxyethoxy) אלומיניום הידריד מגיב באלימות עם מים. השתמש רק ריאגנט הזה באווירה נטולת לחות, אינרטי.
- מערבבים את תערובת התגובה עבור 18 h בטמפרטורת החדר.
- מגניב התערובת תגובה ל- 0 ° C ולאחר מכן בזהירות להוסיף 0.5 מ של מתנול dropwise מעל 2 דק מערבבים למשך 2 דקות נוספות ב 0 º C. זהירות! תוספת של מתנול כדי נתרן bis (2-methoxyethoxy) אלומיניום הידריד היא אקסותרמית. להבטיח כי הפתרון הוא קר מספיק, לטפל כדי להימנע מהוספת מתנול את הכל בבת אחת.
- ב-0 מעלות צלזיוס, להוסיף 0.6 מיליליטר רוויות-מימית אמוניום כלוריד, להסיר את אמבטיית קרח, ומערבבים למשך 5 דקות בטמפרטורת החדר.
- שופכים את הפתרון שיתקבל לתוך משפך המכילה 90 מ ל חומצה הידרוכלורית 1 מ' ולחלץ את שכבה מימית עם 60 מ"ל של אתיל אצטט שלוש פעמים.
- לשטוף את השכבות אורגני בשילוב עם 30 מ ל מים, ולאחר מכן 30 מ של מי מלח לפני ייבוש מעל נתרן גופרתי.
- לסנן את נתרן גופרתי באמצעות משפך בוכנר ולרכז את פילטרט של vacuo, כדי לקבל את המוצר פנתילאמין גולמי.
הערה: בדרך כלל, המוצר הוא מספיק טהורות לאחר שלב זה, אבל מדי פעם מזהמים של פירוק של N-(2-alkoxyvinyl) phthalan sulfonamide 3a רשאי להיות נוכח. - במידת הצורך, לטהר את המוצר באמצעות העמודה כרומטוגרפיה-סיליקה ג'ל באמצעות שיפוע 0 - 100% של אתיל אצטט hexanes מעל 15 דקות החל מ- hexanes טהור, המסתיימים טהור אתיל אצטט.
הערה: מערכת טיהור עומס מוצק דיו, 12 g סיליקה ג'ל עמודה היה בשימוש בפרוטוקול זה. זרימת הממס המחירים היו ומתוחזק על 30 מ ל לדקה אוטומטי פלאש כרומטוגרפיה אינה נדרשת לשם טיהור; ניתן להשתמש גם כרומטוגרפיה פלאש קונבנציונלי.
5. סינתזה של ketal 6 ג: N-((1-(2-hydroxyethoxy)-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl)methyl)-4-methylbenzenesulfonamide
- ב- 10 מ"ל להטלטל סיבוב בקבוקון עם בר stir, להמיס 211 מ ג של phthalan טרי מסונתז 3a ב 2 מ"ל של-אתילן גליקול תחת אווירה אוויר ומתחילים ערבוב.
- באמצעות מזרק 1 מ"ל מצויד עם מחט בקוטר 18, להוסיף טיפה 1 של trimethylsilyl כלוריד הפתרון מלהיב.
- המקום מחיצת גומי על הבקבוק עם מחט אוורור להיפתח אויר ומערבבים את תערובת התגובה עבור 18 h בטמפרטורת החדר.
- להעביר את התערובת התגובה משפך 125 מ ל, שטיפה עם 50 מ של דיכלורומתאן ולאחר מכן להוסיף 10 מ של רוויה המימית סודיום ביקרבונט ו- 40 מ ל מים יונים.
- מערבבים היטב, פולטים לעיתים קרובות, ולהפריד את השכבה אורגניים לתוך בקבוקון נקי. לחלץ את השכבה המימית נוספים שלוש פעמים עם 30 מ של דיכלורומתאן בכל פעם.
- לשלב את שכבות אורגני ויבש מעל נתרן גופרתי.
- לסנן את נתרן גופרתי באמצעות משפך בוכנר ולהתרכז פילטרט של המאדה.
- להמיס את המוצר גולמי 10 מ"ל של דיכלורומתאן, להוסיף התערובת ~ 750 מ"ג של סיליקה ג'ל, והסר הממס באמצעות המאדה.
- בחוזקה לארוז את ג'ל סיליקה הספוחה עם המוצר גסה לתוך מיכל דיו מוצק עומס וצרף לעמודה מראש ארז סיליקה ג'ל 12 g עבור כרומטוגרפיה פלאש אוטומטי.
הערה: מערכת טיהור עומס מוצק דיו, 12 g סיליקה ג'ל עמודה היה בשימוש בפרוטוקול זה. זרימת הממס המחירים היו ומתוחזק על 30 מ ל לדקה אוטומטי פלאש כרומטוגרפיה אינה נדרשת לשם טיהור; ניתן להשתמש גם כרומטוגרפיה פלאש קונבנציונלי. - הפעל את העמודה באמצעות שיפוע מתמשך של 0 - 70% אתיל אצטט hexanes מעל 15 דקות החל מ- hexanes טהור, המסתיימים טהור אתיל אצטט. לאסוף את הפסגה הגדולות כמצוין על-ידי ספיגת UV-254 ננומטר ולהתרכז משולב, שברים המתאימים על המאדה כדי לקבל את המוצר מטוהרים 6 c כמו מוצק תפר חוט רקמה אופווייט.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
כל התרכובות במחקר זה התאפיינו 1H ו- 13C NMR ספקטרוסקופיה וספקטרומטריית electrospray יינון ספקטרומטר מסה (ESI-MS) כדי לאשר את מבנה המוצר ולהעריך טוהר. נתוני מפתח עבור תרכובות נציג מתוארים בסעיף זה.
נתונים ספקטראליים הינם הסכם טוב עם המבנה triazole של 2a (איור 3). 1ספקטרום H NMR של 2a האופיינית C5 פרוטון של triazole מופיע ב 8.45 ppm הסינגולרי שילוב עבור ה 1 הקשת מסה להשיג באמצעות ESI-MS בדרך כלל מראה הפסגה MH + והן לשיא2 M-N המתאים האובדן של dinitrogen.
סינתזה של N-(2-alkoxyvinyl) phthalan sulfonamide 3a באמצעות פרוטוקול שלנו מספק בצורה אמינה את המוצר > 90% תשואה, עם זאת, סטייה משמעותית בפרמטרים מרכזיים כגון זמן, טמפרטורה, חימום בשיטה באופן משמעותי להשפיע היעילות של התגובה (וידאו אינפרא) ואיכות, כתוצאה מכך, נתונים ספקטרלי. איור 4a מתאר את ספקטרום H NMR 1של טהור 3a בעקבות ניסוי יירוט מוצלח. הבולט ביותר הוא היעדר הפסגה פרוטון C5 triazole כ- 8.5 עמודים לדקה (cf. איור 3) והמראה של שני doublets 6.07 ו 6.25 המתאים ויניל, NH פרוטונים, בהתאמה. בספקטרום C NMR 13 3a, תהודה מפתח הוא ציין ב ppm 94.9 התואם הפחמן ויניל exocyclic. לשם השוואה, איור 5 ממחיש את ספקטרום H NMR 1מוצרי הפירוק 3a הנובע להשפלה מהירה CDCl3.
איור 6 ו איור 7 הצג 1H /13ג NMR ו ספקטרה המונית זה הם בהסכם טוב עם המבנים של הפחתת מוצרים 4 ו- 5, בהתאמה. ספקטרום H NMR 1 4, אשר שומרת על המבנה התחתי bicyclic phthalan, מציג אותות מפתח המתאים diastereotopic מתילן פרוטונים 3.49 ו- 3.14 ppm. Contrastingly, ה 1פנתילאמין ספקטרום H NMR 5 מציגה את מתילן באותו הרביעייה פשוטה-ppm 3.27 עקב סיבוב חופשי את המוצר נפתח הטבעת וכתוצאה מכך דפוסי פיצול מסדר ראשון.
עבור תרכובות 6a-e, אות ג NMR האופיינית 13התואם ketal, hemiketal או thioketal פחמן נמצא בין 95-110 עמודים לדקה, כגון הפסגה ב 110.0 ppm נצפו בספקטרום C NMR 13 6 c ( איור 8). בנוסף, המוני ספקטרה התקבלו ע י ESI-MS בדרך כלל להראות קטן יחסית MH + לשיא יחד עם גדול יותר מ- RX חיסול פרגמנט לשיא (RX = את alkoxy המתאים או thioalkyl קבוצה של 6).
איור 1. סינתזה של N- tosyl-1,2,3-triazoles 2 דרך Cu (I)-מזורז אזיד-אלקין [3 + 2] cycloaddition, הבאים ההמרה ל N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamide phthalans 3 דרך אלכוהול מזורז-Rh II cyclization. אנא לחץ כאן כדי להציג גירסה גדולה יותר של הדמות הזאת.
איור 2- תגובתיות דיפרנציאלית של N-(2-alkoxyvinyl) phthalan sulfonamide 3a: המרה מופחת phthalan 4 דרך מזורז-Pd הידרוגנציה, המרה פנתילאמין 5 באמצעות הפחתת אלומיניום הידריד, ו המרה ketals 6a-c, hemiketal 6 דו thioketal 6e באמצעות חומצה-קידום תוספת של כהלים ומים תיול, בהתאמה. אנא לחץ כאן כדי להציג גירסה גדולה יותר של הדמות הזאת.
איור 3- נתונים ספקטראליים עבור triazole 2a: ספקטרום H NMR 1(א); (b) ספקטרום NMR ג 13; ספקטרום המוני (c). אנא לחץ כאן כדי להציג גירסה גדולה יותר של הדמות הזאת.
איור 4. נתונים ספקטראליים עבור N-(2-alkoxyvinyl) phthalan sulfonamide 3a: ספקטרום H NMR 1(א); ספקטרום C NMR 13(b) (פסגות קטין הם מוצרים הפירוק הנובע להשפלה מהירה CDCl3); ספקטרום המוני (c). אנא לחץ כאן כדי להציג גירסה גדולה יותר של הדמות הזאת.
איור 5. (א) ספקטרום H NMR 1של מוצרים 3a , הפירוק לאחר אחסון CDCl3 לשעה. (ב) המשוערות מנגנון הפירוק של 3 א. אנא לחץ כאן כדי להציג גירסה גדולה יותר של הדמות הזאת.
איור 6- נתונים ספקטראליים עבור הקטינה phthalan 4: ספקטרום H NMR 1(א); (b) ספקטרום NMR ג 13; ספקטרום המוני (c). אנא לחץ כאן כדי להציג גירסה גדולה יותר של הדמות הזאת.
איור 7.נתונים ספקטראליים פנתילאמין 5: ספקטרום H NMR 1(א); (b) ספקטרום NMR ג 13; ספקטרום המוני (c). אנא לחץ כאן כדי להציג גירסה גדולה יותר של הדמות הזאת.
איור 8. נתונים ספקטראליים עבור ketal 6 ג: ספקטרום H NMR 1(א); (b) ספקטרום NMR ג 13; ספקטרום המוני (c). אנא לחץ כאן כדי להציג גירסה גדולה יותר של הדמות הזאת.
איור 9. שיקולים אסטרטגיים עבור מניפולציה של תרכובת 6, α-aminoketone מוגן באופן שונה. אנא לחץ כאן כדי להציג גירסה גדולה יותר של הדמות הזאת.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Triazoles 2a-b ניתן להשיג נקיה באמצעות Cu (I)-מזורז אזיד-אלקין [3 + 2] cycloaddition (CuAAC) באמצעות CuTC כזרז. ראוי לציין, triazole 2a מופק באופן היעיל ביותר בטמפרטורה גבוהה דרך ריפלוקס רגיל ב כלורופורם עבור 3 שעות או חימום עד 100 ° C למשך 15 דקות כור מיקרוגל (שים לב הזמן עשוי להשתנות בהתאם יעילות מיקרוגל); עם זאת, באופן היעיל ביותר מוכן triazole 2b ויה CuAAC בטמפרטורת החדר. לכן, המאמץ חייב להילקח לזהות את התנאים אופטימליים כזאתי תלויי-המצע בעת ביצוע לפרוטוקול זה על מצע חדש. בסינתזה אתקרב מיקרוגל של 2a, חייבים להקפיד לא כדי לחמם את התגובה למעלה מ 100 ° C במיקרוגל, או מעבר 15 דקות, כמו זה בדרך כלל מוביל הפירוק ניכר.
חימום במיקרוגל של triazole 2a עם 1% מול rhodium(II) אצטט דיימר ב 100 מעלות צלזיוס ב כלורופורם יוצר N-(2-alkoxyvinyl) phthalan sulfonamide 3a ב תשואה גבוהה וטוהר. נעשו מספר ניסיונות לשנות הליך זה, עם זאת, רק את המיקרוגל חימום פרוטוקול נתן תוצאות טובות. לדוגמה, ביצוע התגובה על ידי submersing בקבוקון מיקרוגל אטום באמבט שמן קונבנציונאלי ב 100 מעלות צלזיוס הובילו רק תערובת מורכבת של מוצרים. כיוון בשני הליכים לסינתזה של triazole 2a ו- phthalan 3a לנצל את הכלורופורם בתור ממיס יתקיים ב 100 מעלות צלזיוס, עשינו גם ניסיונות רבים כדי לבצע נוהל סיר אחד לסינתזה של 3a ישירות מאלקין 1a בנוכחות אזיד tosyl, CuTC ו- Rh2 (OAc)4 תחת מגוון רחב של תנאים, אך ללא הצלחה. 11
בעת טיפול 3a, חיוני כדי למנוע תנאים חומציים כמו זה יגרום פירוק מהיר. לדוגמה, כאשר 3a מטוהר באמצעות פקק קצר סיליקה ג'ל, מוצר טהור ניתן להשיג כפי שפטו 1נתונים ספקטראליים H NMR (איור 4). עם זאת, אחסון של 3a סיליקה או שאינם מנוטרל CDCl3 (המכיל מעקב HCl/DCl) יותר ממספר דקות מוביל תערובת מורכבת של מוצרים (איור 5). ככל הנראה, תהליך זה מתרחש באמצעות עיבוי בין את furan נוקלאופילית 3a ו- electrophilic tautomer המקביל שלו 7. ראוי לציין, CDCl3 זה נוטרל על ידי K2CO3 לפני השימוש, מאיטה את תהליך הפירוק של 3a באופן משמעותי, אבל לא לגמרי. מעניין, N-(2-alkoxyvinyl) phthalan sulfonamide 3b נמצאה להיות יציב בחומצי במתינות, שאינם מנוטרל CDCl3 לפחות 3 d וב -אחסון 4 שבועות, וזה מזכיר את מכשול הסטריים ו/או אלקטרונית גורמים יכול לשמש כדי לרכך את תגובתיות של קבוצה פונקציונלית זו.
N-(2-Alkoxyvinyl) sulfonamides כגון 3a לשמש intermediates מרכזי, וכאשר להתמחויות יכול לשמש מבשרי ייחודי לכיוון phthalan, פנתילאמין נגזרים. הידרוגנציה קטליטי של 3a מול 10% Pd/C EtOH או EtOAc מספק את phthalan 4 תשואה גבוהה בעוד הטיפול נתרן bis (2-methoxyethoxy) אלומיניום הידריד מספק את הטבעת נפתח פנתילאמין 5 ( איור 2). בכל אחת ההקטנות, הממס יש השפעה משמעותית על היעילות של התגובה. הידרוגנציה ב MeOH יוצר 4 טוהר דומה, אבל התשואה נמוך משמעותית. צמצום אלומיניום הידריד נמצאה רק לעבוד כאשר דיאתיל אתר שימש הממס הראשי; מעט אף מוצר הוא ציין מתי כזאתי מתבצע ניסיון 1, 4-dioxane, PhMe או CHCl THF, MTBE,3.
המסת הטרי 3a ב הממס אלכוהולי המכיל TMSCl קטליטי מספק ketals 6a-c בבינוני עד תפוקה גבוהה. לחלופין, thioketal 6e ניתן להכין על ידי טיפול 3a עם eq 3 של אוקטן תיול, ואילו hemiketal ד 6 מופק על ידי ערבוב 3a בתערובת 1:1 של חומצת חומץ ומים.
יתרון בולט של גישה ketalization זו הוא המתחם וכתוצאה מכך קטון α-אמינו מוגן באופן שונה, שיעור לעתים קרובות לא יציבים של המתחם בכל פעם אמין בסיסי ו קטון enolizable נוכחים בו זמנית. 29 , 30 , 31 , 32 בנוסף על כך, כמופיע באיור 9, הגנה דיפרנציאלית עשוי להציע את היתרון האסטרטגי של מניפולציה של אמין מוגן או קטון בפעולות נפרדים, אורתוגונלית.
בעתיד, אנו מצפים כי פרוטוקולים אלה יכול להיות מועסק לסינתזה של הרומן, תרכובות ביו הנושאת לגרדום פנתילאמין מיוחס בתיוג ו/או phthalan. בנוסף, הראו את התועלת של N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamides כמו קבוצות פונקציונליות רב תכליתי. לכן, מצדיק חקירה נוספת של זו synthon תחת-חקר ב המרות סינתטי בעל ערך.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
המחברים אין לחשוף.
Acknowledgments
עבודה זו מומן על ידי מכללת המילטון לבין אדוארד וירג'יניה טיילור הקרן למחקר סטודנט/הפקולטה לכימיה.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 2-Ethynylbenzyl alcohol, 95% | Sigma Aldrich | 520039 | |
| Copper (I) thiophene-2-carboxylate | Sigma Aldrich | 682500 | |
| Chloroform, ≥99% | Sigma Aldrich | 372978 | |
| Toluenesulfonylazide, 99.24% | Chem-Impex International | 26107 | Potentially explosive |
| Dichloromethane, ≥99.5% | Sigma Aldrich | 320269 | |
| Rhodium (II) acetate dimer, 99% | Strem Chemicals | 45-1730 | |
| Silica Gel, 32-63, 60A | MP Biomedicals Inc. | 2826 | For silica gel plugs |
| Hexanes | Sigma Aldrich | 178918 | |
| Ethyl acetate | Sigma Aldrich | 439169 | |
| Chlorofom-D | Sigma Aldrich | 151823 | |
| Ethylene glycol | Sigma Aldrich | 293237 | |
| Chlorotrimethylsilane, 98% | Acros | 11012 | |
| Sodium bicarbonate | Sigma Aldrich | S6014 | Dissolved in deionized water to prepare a saturated aqueous solution |
| Sodium sulfate | Fisher Scientific | S429 | |
| Ethyl alcohol, absolute - 200 proof | Aaper Alcohol and Chemical Co. | 82304 | |
| 10 wt% Palladium on carbon | Sigma Aldrich | 520888 | Can ignite in the presence of air, hydrogen gas, and/or a flammable solvent |
| Hydrogen gas | Praxair | UN1049 | |
| Diethyl ether | Sigma Aldrich | 309966 | |
| 60 wt% sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride solution in toluene | Sigma Aldrich | 196193 | Reacts violently with water |
| Methanol | Sigma Aldrich | 34966 | |
| Ammonium chloride | Fisher Scientific | A661 | Dissolved in deionized water to prepare a saturated aqueous solution |
| Hydrochloric acid, 37% | Sigma Aldrich | 258148 | Dissolved in deionized water to prepare a 1M solution |
| Sodium Chloride | Sigma Aldrich | S25541 | Dissolved in deionized water to prepare a saturated aqueous solution |
| 2-5 mL Microwave vials | Biotage | 355630 | |
| Microwave vial caps | Biotage | 352298 | |
| RediSep Rf Gold Normal Phase, Silica Columns, 20 – 40 micron | Teledyne Isco | 69-2203-345 | For column chromatography |
| Balloons | CTI Industries Corp. | 912100 | For hydrogenation |
| Biotage Initiator+ Microwave Reactor | Biotage | 356007 |
References
- Horneff, T., Chuprakov, S., Chernyak, N., Gevorgyan, V., Fokin, V. V. Rhodium-Catalyzed Transannulation of 1,2,3-Triazoles with Nitriles. J. Am. Chem. Soc. 130 (45), 14972-14974 (2008).
- Cuprakov, S., Kwok, S. W., Zhang, L., Lercher, L., Fokin, V. V. Rhodium-Catalyzed Enantioselective Cyclopropanation of Olefins with N-Sulfonyl 1,2,3-Triazoles. J. Am. Chem. Soc. 131 (50), 18034-18035 (2009).
- Grimster, N., Zhang, L., Fokin, V. V. Synthesis and Reactivity of Rhodium(II) N-Triflyl Azavinyl Carbenes. J. Am. Chem. Soc. 132 (8), 2510-2511 (2010).
- Chattopadhyay, B., Gevorgyan, V. Transition-Metal-Catalyzed Denitrogenative Transannulation: Converting Triazoles into Other Heterocyclic Systems. Angew. Chem. Int. Ed. 51 (4), 862-872 (2012).
- Davies, H. M. L., Alford, J. S. Reactions of metallocarbenes derived from N-sulfonyl-1,2,3-triazoles. Chem. Soc. Rev. 43 (15), 5151-5162 (2014).
- Anbarasan, P., Yadagiri, D., Rajasekar, S. Recent Advances in Transition-Metal-Catalyzed Denitrogenative Transformations of 1,2,3-Triazoles and Related Compounds. Synthesis. 46 (22), 3004-3023 (2014).
- Hockey, S. C., Henderson, L. C. Rhodium(II) Azavinyl Carbenes and their Recent Application to Organic Synthesis. Aust. J. Chem. 68 (12), 1796-1800 (2015).
- Jia, M., Ma, S. New Approaches to the Synthesis of Metal Carbenes. Angew. Chem. Int. Ed. 55 (32), 9134-9166 (2016).
- Volkova, Y. A., Gorbatov, S. A. 1-Sulfonyl-1,2,3-triazoles as promising reagents in the synthesis of nitrogen-containing linear and heterocyclic structures. Chem. Heterocylc. Compd. 52 (4), 216-218 (2016).
- Jiang, Y., Sun, R., Tang, X. -Y., Shi, M. Recent Advances in the Synthesis of Heterocycles and Related Substances Based on α-Imino Rhodium Carbene Complexes Derived from N-Sulfonyl-1,2,3-triazoles. Chem Eur. J. 22 (50), 17910-17924 (2016).
- Bennett, J. M., et al. Synthesis of phthalan and phenethylamine derivatives via addition of alcohols to rhodium(II)-azavinyl carbenoids. Tetrahedron Lett. 58 (12), 1117-1122 (2017).
- Miura, T., Biyajima, T., Fujii, T., Murakami, M. Synthesis of α-Amino Ketones from Terminal Alkynes via Rhodium-Catalyzed Denitrogenative Hydration of N-Sulfonyl-1,2,3-triazoles. J. Am. Chem. Soc. 134 (1), 194-196 (2012).
- Chuprakov, S., Worrell, B. T., Selander, N., Sit, R. K., Fokin, V. V. Stereoselective 1,3-Insertions of Rhodium(II) Azavinyl Carbenes. J. Am. Chem. Soc. 136 (1), 195-202 (2014).
- Shen, H., Fu, J., Gong, J., Yang, Z. Tunable and Chemoselective Syntheses of Dihydroisobenzofurans and Indanones via Rhodium-Catalyzed Tandem Reactions of 2-Triazole-benzaldehydes and 2-Triazole-alkylaryl Ketones. Org. Lett. 16 (21), 5588-5591 (2014).
- Yuan, H., Gong, J., Yang, Z. Stereoselective Synthesis of Oxabicyclo[2.2.1]heptenes via a Tandem Dirhodium(II)-Catalyzed Triazole Denitrogenation and [3 + 2] Cycloaddition. Org. Lett. 18 (21), 5500-5503 (2016).
- Yu, Y., Zhu, L., Liao, Y., Mao, Z., Huang, X. Rhodium(II)-Catalysed Skeletal Rearrangement of Ether Tethered N-Sulfonyl 1,2,3-Triazoles: a Rapid Approach to 2-Aminoindanone and Dihydroisoquinoline Derivatives. Adv. Synth. Catal. 358 (7), 1059-1064 (2016).
- Sun, R., Jiang, Y., Tang, X. -Y., Shi, M. RhII-Catalyzed Cyclization of Ester/Thioester-Containing N-Sulfonyl-1,2,3-triazoles: Facile Synthesis of Alkylidenephthalans and Alkylidenethiophthalans. Asian J. Org. Chem. 6 (1), 83-87 (2017).
- Miura, T., Tanaka, T., Biyajima, T., Yada, A., Murakami, M. One-Pot Procedure for the Introduction of Three Different Bonds onto Terminal Alkynes through N-Sulfonyl-1,2,3-Triazole Intermediates. Angew. Chem. Int. Ed. 52 (14), 3883-3886 (2013).
- Medina, F., Besnard, C., Lacour, J. One-Step Synthesis of Nitrogen-Containing Medium-Sized Rings via α-Imino Diazo Intermediates. Org. Lett. 16 (12), 3232-3235 (2014).
- Alford, J. S., Davies, H. M. L. Mild Aminoacylation of Indoles and Pyrroles through a Three-Component Reaction with Ynol Ethers and Sulfonyl Azides. J. Am. Chem. Soc. 136 (29), 10266-10269 (2014).
- Miura, T., Tanaka, T., Matsumoto, K., Murakami, M. One-Pot Synthesis of 2,5-Dihydropyrroles from Terminal Alkynes, Azides, and Propargylic Alcohols by Relay Actions of Copper, Rhodium, and Gold. Chem. Eur. J. 20 (49), 16078-16082 (2014).
- Jung, D. J., Jeon, J. J., Lee, J. H., Lee, S. CuI/RhII-Catalyzed Tandem Convergent Multicomponent Reaction for the Regio- and Stereocontrolled Synthesis of γ-Oxo-β-amino Esters. Org. Lett. 17 (14), 3498-3501 (2015).
- Meng, J., Ding, X., Yu, X., Deng, W. -P. Synthesis of 2,5-epoxy-1,4-benzoxazepines via rhodium(II)-catalyzed reaction of 1-tosyl-1,2,3-triazoles and salicylaldehydes. Tetrahedron. 72 (1), 176-183 (2016).
- Cheng, X., Yu, Y., Mao, Z., Chen, J., Huang, X. Facile synthesis of substituted 3-aminofurans through a tandem reaction of N-sulfonyl-1,2,3-triazoles with propargyl alcohols. Org. Biomol. Chem. 14 (16), 3878-3882 (2016).
- Mi, P., Kumar, R. K., Liao, P., Bi, X. Tandem O-H Insertion/[1,3]-Alkyl Shift of Rhodium Azavinyl Carbenoids with Benzylic Alcohols: A Route To Convert C-OH Bonds into C-C Bonds. Org. Lett. 18 (19), 4998-5001 (2016).
- Seo, B., et al. Sequential Functionalization of the O-H and C(sp2)-O Bonds of Tropolones by Alkynes and N-Sulfonyl Azides. Adv. Synth. Catal. 358 (7), 1078-1087 (2016).
- Miura, T., Nakamuro, T., Kiraga, K., Murakami, M. The stereoselective synthesis of α-amino aldols starting from terminal alkynes. Chem. Commun. 50 (72), 10474-10477 (2014).
- Hazen, G. G., Weinstock, L. M., Connell, R., Bollinger, F. W. A Safer Diazotransfer Reagent. Synth. Commun. 11 (12), 947-956 (1981).
- Easton, N. R., Bartron, L. R., Meinhofer, F. L., Fish, V. B. Synthesis of Some Substituted 3-Piperidones. J. Am. Chem. Soc. 75 (9), 2086-2089 (1953).
- Van den Branden, S., Compernolle, F., Hoornaert, G. J. Synthesis of lactam and ketone precursors of 2,7-substituted octahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrazines and octahydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazines. J. Chem. Soc., Perkin Trans 1. 1 (8), 1035-1042 (1992).
- Aszodi, J., Rowlands, D. A., Mauvais, P., Collette, P., Bonnefoy, A., Lampilas, M. Design and synthesis of bridged γ-lactams as analogues of β-lactam antibiotics. Bioorg. Med. Chem. Lett. 14 (10), 2489-2492 (2004).
- D’hooghe, M., Baele, J., Contreras, J., Boelens, M., De Kimpe, N. Reduction of 5-(bromomethyl)-1-pyrrolinium bromides to 2-(bromomethyl)pyrrolidines and their transformation into piperidin-3-ones through an unprecedented ring expansion-oxidation protocol. Tetrahedron Lett. 49 (42), 6039-6042 (2008).
