Waiting
Login processing...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
Click here for the English version

Chemistry

Utarbeidelse av N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamides N- tosyl-1,2,3-triazoles og påfølgende konvertering til erstattet Phthalans og fenetylaminer

Published: January 3, 2018 doi: 10.3791/56848

Summary

Representant eksperimentelle prosedyrer for syntese av N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamides og påfølgende konvertering til phthalan og phenethylamine derivater er presentert i detalj.

Abstract

Nedbryting av N- tosyl-1,2,3-triazoles med rhodium(II) acetate dimer i nærvær av alkoholer danner syntetisk allsidig N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamides, som reagerer under en rekke forhold råd til nyttig N- og Oinneholder forbindelser. Acid-katalysert tillegg av alkoholer eller thiols til N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamide inneholder phthalans gir tilgang til ketals og thioketals, henholdsvis. Selektiv reduksjon av vinylgruppe i N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamide inneholder phthalans via hydrogenering gir den tilsvarende phthalan i god avkastning, mens reduksjon med natrium bis (2-methoxyethoxy) aluminumhydride genererer en Ring åpnet phenethylamine analog. Fordi N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamide funksjonsgruppe er syntetisk allsidig, men ofte hydrolytically ustabil, denne protokollen understreker sentrale teknikker i forbereder, håndtere og reagere disse sentrale virkemidler underlag i flere nyttig transformasjoner.

Introduction

Rhodium (II)-azavinyl carbenoids har nylig dukket opp som en svært allsidig reaktive mellomliggende vei til mange verdifulle produkter. 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 særlig mange romanen bruk av disse mellomprodukter for produksjon av heterocycles10 har gitt kjemikere med ny og effektiv syntetisk strategier. Mot dette formål, vår gruppe startet utviklingen av en ny protokoll for syntese av phthalans11 som vil utnytte siste fremskritt i den inter- og intramolekylære tillegg av oksygen-baserte nucleophiles til Rh (II)-azavinyl carbenoids avledet fra N-sulfonyl-1,2,3-triazoles. 12 , 13 , 14 , 15 , 16 , 17 vår tilnærming har en enkel to-trinns protokoll for å konvertere terminal alkynes som 1 til N-sulfonyl-1,2,3-triazoles 2 bærer en hengende alkohol (figur 1). Deretter en Rh II-katalysert denitrogenation / 1,3-OH innsetting kaskade 2 inneholder phthalans 3 har en reaktiv N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamide funksjonsgruppe.

Siden N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamide moiety er en potensielt allsidig, men relativt underexplored N- og O-som inneholder synthon,16,17,18, 19 , 20 , 21 , 22 , 23 , 24 , 25 , 26 , 27 vi ble interessert i å studere reaktivitet av smeltet enol-Eter/ene-sulfonamide systemet under en rekke forhold (figur 2). Etter screening ulike redusere protokoller, to metoder ble identifisert som førte til stabile phthalan og/eller phenethylamine inneholder produkter (figur 2, 3 → 4/5). Først, det ble oppdaget at en standard hydrogenering n-(2-alkoxyvinyl) sulfonamide 3a med katalytisk palladium på karbon (Pd/C) selektivt reduserer C = C bånd å gi phthalan 4. Alternativt gir behandling av 3a med natrium bis (2-methoxyethoxy) aluminium hydrid i diethyl Eter/toluen unikt substituerte phenethylamine avledede 5. Vi tror at begge disse transformasjoner er verdifull, som de føre til klasser med potensielle biologiske aktivitet inkludert neuroactive egenskaper som oppstår fra innebygde phenethylamine og ved 4, metall-chelation via den cis- orientert N- og O-atomer.

Mens han etterforsker syre forfremmet tillegg utnytte rikt C = C bånd 3a, det ble funnet at behandlingen av denne sammensatte med katalytiske trimethylsilyl chloride i nærvær av alkoholer eller en thiol gitt ketals 6a-c og thioketal 6e, henholdsvis, mens beholder bisyklisk phthalan rammen. Alternativt, røring 3a i en 1:1 eddiksyre/vann løsning gir stabil hemiketal 6 d.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

1. syntese av N -Tosyl Triazole 2a: (2-(1-tosyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl) fenyl) metanol

  1. Legge til en 3 x 10 mm PTFE magnetic røre bar, 139 mg 2-ethynylbenzyl alkohol og 20 mg av copper(I) thiophenecarboxylate (CuTC) i en ovn-tørket 2-5 mL mikrobølgeovn medisinglass og forsegle ampullen sikkert med septum cap og crimper. På grunn av rask oppvarming av mikrobølgeovn, alltid bruk en ny medisinglass og cap som er fri for feil og hetten er sikker og riktig montert.
  2. Fjerne luft fra ampullen under vakuum og påfyll med argongass tre ganger.
  3. Legg 4 mL vannfri kloroform via sprøyte og starte magnetiske omrøring.
  4. Legg 0,15 mL p-toluenesulfonyl azide (TsN3) dropwise via sprøyte. Advarsel! p- Toluenesulfonyl azide er potensielt eksplosiv28 og må håndteres med riktig personlig verneutstyr.
  5. Varme forseglet mikrobølgeovn ampullen ved 100 ° C i en mikrobølgeovn reaktoren i 15 min. forsiktig! Ikke bruk en standard mikrobølgeovn eller en enhet uautorisert for syntese.
    Merk: Kommersielle mikrobølgeovn reaktoren ble brukt i denne protokollen. Absorpsjon ble satt til "normal" og omrøring hastigheten ble holdt på 600 rotasjoner per minutt (RPM). Det er sannsynlig at andre mikrobølgeovn reaktorer designet for syntese fungerer også for denne protokollen, selv om den ideelle tiden, temperatur og andre parametere kan variere.
  6. Cool reaksjonen fartøyet til romtemperatur raskt (~ 2-3 min) ved hjelp av en strøm av komprimert luft og overføre reaksjonsblandingen til en 100 mL rund bunn kolbe. Vask reaksjon ampullen med en ekstra 2 x 10 mL diklormetan overføre gjenværende råolje produkter til 100 mL rund bunn kolbe.
  7. Legge til ~1.5 g med silica gel i samme rund bunn kolbe og fjerne løsemidlene bruker en roterende fordamperen.
  8. Tett pack silica gel adsorbert med råolje produktet i en solid Last kassett og legge til en 12 g pre-pakket silica gel kolonne for automatisert flash kromatografi.
    Merk: En automatisert luftrensing system, solid Last kassetten og 12 g silica gel kolonne ble brukt i denne protokollen. Løsemiddel strømningshastigheter ble opprettholdt på ca 30 mL/min. automatisert flash kromatografi ikke kreves for rensing; konvensjonelle flash kromatografi kan også brukes. Men ønsker vi automatisering siden det vanligvis gjør det mulig å isolere sammensatte 2a så raskt som mulig før betydelig nedbryting.
  9. Kjør kolonnen bruker en kontinuerlig stigning på 0 - 100% ethyl acetate i hexanes over 15 min av begynner med ren hexanes og slutter med ren ethyl acetate. Samle store toppen som indikert av UV absorbans ved 254 nm og konsentrere det kombinert, tilsvarende fraksjoner på en roterende fordamperen å få renset produkt 2a som et off-white solid.
    Merk: Triazole 2a var vanligvis funnet for å være stabil når de lagres som en solid under argon på 2-5 ° C i 1-2 uker. Imidlertid bestemte grupper av produktet degradert raskere enn andre, sannsynligvis DCl forurensning fra CDCl3. Derfor anbefaler vi analysere renheten av produktet av NMR med CDCl3 nøytralisert med K2CO3 og bruke den umiddelbart i påfølgende reaksjoner for de beste resultatene.

2. syntese av N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamide phthalan 3a: (Z) -N-(isobenzofuran-1(3H)-ylidenemethyl) -4 - methylbenzenesulfonamide

  1. Legge til en 3 x 10 mm PTFE magnetic røre bar og 4,6 mg rhodium(II) acetate dimer en ovnen-tørket 0,5 - 2 mL mikrobølgeovn medisinglass og forsegle ampullen sikkert med septum cap og crimper. På grunn av rask oppvarming av mikrobølgeovn, alltid bruk en ny medisinglass og cap som er fri for feil og hetten er sikker og riktig montert.
  2. Fjerne luft fra ampullen under vakuum og påfyll med argongass tre ganger.
  3. Under en atmosfære som argon oppløse 152 mg triazole 2a i 1 mL av vannfri kloroform og overføre den resulterende løsningen til mikrobølgeovn fartøyet via sprøyte. Skyll kolbe inneholder gjenværende triazole to ganger med en ekstra 2 mL kloroform og overføring til samme mikrobølgeovn fartøy å sikre at alle utgangsmaterialet overføres.
  4. Varme forseglet mikrobølgeovn ampullen ved 100 ° C i en mikrobølgeovn reaktoren for 1 h. forsiktig! Ikke bruk en standard mikrobølgeovn eller en enhet uautorisert for syntese.
    Merk: Kommersielle mikrobølgeovn reaktoren ble brukt i denne protokollen. Absorpsjon ble satt til "normal" og omrøring hastigheten ble holdt på 600 rotasjoner per minutt (RPM). Det er sannsynlig at andre mikrobølgeovn reaktorer designet for syntese fungerer også for denne protokollen, selv om den ideelle tiden, temperatur og andre parametere kan variere.
  5. Cool reaksjonen fartøyet til romtemperatur raskt (~ 2-3 min) ved hjelp av en strøm av komprimert luft og filtrere gjennom en kort plugg med silica gel, eluting med ethyl acetate.
  6. Konsentrat til filtratet i vacuo bruker en roterende fordamperen med varm (~ 30 ° C) vann bad for å få produktet i tilstrekkelig renhet skal brukes umiddelbart for påfølgende reaksjoner.
    Merk at produktet dekomponerer raskt (innen 1 time) mildt Sure forhold som CDCl3 inneholder gjenværende DCl, og gradvis (innen 1 - 3d) lagret godt under argon på 3-5 ° C. Derfor anbefaler vi analysere renheten av produktet av NMR med CDCl3 nøytralisert med K2CO3 og bruke den umiddelbart i påfølgende reaksjoner for de beste resultatene.
  7. Eventuelt rense produktet via kolonnen Ture på silica gel med en 0 - 75% gradient ethyl acetate i hexanes over 15 min ved begynner med ren hexanes og slutter med 75% ethyl acetate i hexanes.
    Merk: En automatisert luftrensing system, solid Last kassetten og 12 g silica gel kolonne ble brukt i denne protokollen. Løsemiddel strømningshastigheter ble opprettholdt på ca 30 mL/min. automatisert flash kromatografi ikke kreves for rensing; konvensjonelle flash kromatografi kan også brukes. Men ønsker vi automatisering siden det vanligvis gjør det mulig å isolere sammensatte 3a så raskt som mulig før betydelig nedbryting.

3.Syntese av Phthalan 4: N-((1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl)methyl)-4-methylbenzenesulfonamide

  1. I en 25 mL rund bunn kolbe med magnetic røre bar oppløse 211 mg ferskt tilberedte phthalan 3a i 15 mL av absolutt etanol under en argon atmosfære.
  2. Legge til 149 mg av 10 wt % palladium på karbon kolbe, ta vare for å minimere eksponering til luft. Advarsel! Det er svært viktig å sikre at reaksjonsblandingen er under en argon eller nitrogen atmosfære. Palladium på karbon kan antennes i nærvær av luft, hydrogengass eller en brannfarlige løsemidler. Bruk alle riktig personlig verneutstyr og proaktivt holder en flamme slokkingsapparat og/eller bøtte med sand i nærheten for å slukke alle flammer.
  3. Fylle en standard latex boble sikkert festet til en sprøyte med hydrogengass. Ikke overstige anbefalt kapasiteten på boblen.
  4. Koble ballong og sprøyten til reaksjonen fartøyet bruker en nål for å trenge septum. Kontroller at det ikke er noen lekkasjer i ballongen og/eller septum.
  5. Bytte argon atmosfæren med hydrogen, bruke en svak vakuum på reaksjonen fartøyet mens klemming av ballongen, deretter etter avsluttet vakuum, fylle skipet med hydrogengass. Gjenta to ganger.
  6. Rør reaksjonen 24 h og fjern ballongen.
  7. Fjern flasken argongass og filtrere løsningen gjennom en silica gel plug eluting med ethyl acetate. Forsiktig kaste silica gel inneholder palladium ved dempe blandingen med vann og sette i en forseglet solid avfallsbeholderen.
  8. Fjern den løsemiddel i vacuo å levere produktet.

4. syntese av phenethylamine 5: N-(2-(hydroxymethyl) phenethyl) -4-methylbenzenesulfonamide

  1. I en 10 mL rund bunn kolbe, løses 169 mg ferskt tilberedte phthalan 3a med 5 mL diethyl Ether under en argon atmosfære.
  2. Cool reaksjonsblandingen 0 ° c med en isbadet og langsomt legger 0.52 mL av en ~ 60 wt % løsning av natrium bis (2-methoxyethoxy) aluminium hydrid i toluen. Advarsel! Natrium bis (2-methoxyethoxy) aluminium hydrid reagerer voldsomt med vann. Bare bruk denne reagensen i en fuktighet-fri, inert atmosfære.
  3. Rør reaksjonsblandingen 18 h ved romtemperatur.
  4. Cool reaksjonsblandingen 0 ° c og nøye legger 0,5 mL av metanol dropwise over 2 min. rør for en ekstra 2 minutter ved 0 ° C. Advarsel! Tillegg av metanol å natrium bis (2-methoxyethoxy) aluminium hydrid er eksoterm. Sikre at løsningen er tilstrekkelig kald og ta for å unngå å legge metanol samtidig.
  5. Ved 0 ° C, legge til 0,6 mL mettet vandig salmiakk, fjerne isbadet og rør i 5 minutter ved romtemperatur.
  6. Hell den resulterende løsningen i en separatory trakt som inneholder 90 mL 1M saltsyre og ekstra vandig laget med 60 mL ethyl acetate tre ganger.
  7. Vask kombinert organiske lagene med 30 mL vann og deretter 30 mL saltlake før tørking over natrium sulfat.
  8. Filtrere av natrium sulfat bruker Buchner trakt og konsentrere det filtratet i vacuo for å få grov phenethylamine produktet.
    Merk: Produktet er vanligvis tilstrekkelig ren etter dette trinnet, men noen ganger forurensninger fra nedbryting av N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamide phthalan 3a kan være til stede.
  9. Eventuelt rense produktet via kolonnen Ture på silica gel bruker en 0 - 100% gradient ethyl acetate i hexanes over 15 min av begynner med ren hexanes og slutter med ren ethyl acetate.
    Merk: En luftrensing system, solid Last kassetten og 12 g silica gel kolonne ble brukt i denne protokollen. Løsemiddel strømningshastigheter ble opprettholdt på ca 30 mL/min. automatisert flash kromatografi ikke kreves for rensing; konvensjonelle flash kromatografi kan også brukes.

5. syntese av ketal 6c: N-((1-(2-hydroxyethoxy)-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl)methyl)-4-methylbenzenesulfonamide

  1. I en 10 mL rund bunn bolle med rør bar, oppløse 211 mg av fersk syntetisk phthalan 3a i 2 mL etylenglykol under en luft atmosfære og starte omrøring.
  2. Bruker en 1 mL sprøyte utstyrt med en 18 gauge nål, legge til 1 dråpe trimethylsilyl chloride gripende løsningen.
  3. Plass en gummi septum på flasken med en venting nål åpen luft og rør reaksjonsblandingen 18 h ved romtemperatur.
  4. Overføre reaksjonsblandingen til 125 mL separatory trakt, skylling med 50 mL av diklormetan, og tilsett 10 mL av mettet vandig natriumbikarbonat og 40 mL deionisert vann.
  5. Bland kraftig, venting ofte og skille organisk laget i en ren kolbe. Ekstra vandig laget ytterligere tre ganger med 30 mL av diklormetan hver gang.
  6. Kombinere de organiske lagene og tørr over natrium sulfat.
  7. Filtrere av natrium sulfat bruker Buchner trakt og konsentrere filtratet en roterende fordamperen.
  8. Oppløse råolje produktet i 10 mL av diklormetan, legge ~ 750 mg silica gel til blandingen og fjerne løsemiddelet bruker en roterende fordamperen.
  9. Tett pack silica gel adsorbert med råolje produktet i en solid Last kassett og legge til en 12 g pre-pakket silica gel kolonne for automatisert flash kromatografi.
    Merk: En luftrensing system, solid Last kassetten og 12 g silica gel kolonne ble brukt i denne protokollen. Løsemiddel strømningshastigheter ble opprettholdt på ca 30 mL/min. automatisert flash kromatografi ikke kreves for rensing; konvensjonelle flash kromatografi kan også brukes.
  10. Kjør kolonnen bruker en kontinuerlig stigning på 0 - 70% ethyl acetate i hexanes over 15 min av begynner med ren hexanes og slutter med ren ethyl acetate. Samle store toppen som indikert av UV absorbans ved 254 nm og konsentrere det kombinert, tilsvarende fraksjoner på en roterende fordamperen å få renset produkt 6 c som et off-white solid.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

Alle forbindelser i denne studien var preget av 1H og 13C NMR spektroskopi og electrospray ionization massespektrometri (ESI-MS) å bekrefte produktstrukturen og vurdere renhet. Nøkkeldata for representant forbindelser er beskrevet i denne delen.

Spektraldata er i god avtale med triazole oppbygning 2a (Figur 3). I 1vises H-NMR spekter av 2a karakteristisk C5 proton av triazole på 8.45 ppm som singlet integrere for 1 H. Mass spekteret Hentet via ESI-MS generelt viser både MH + toppen og en M-N2 topp tilsvarer tap av dinitrogen.

Syntese av N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamide phthalan 3a via våre protokollen leverer pålitelig produktet i > 90% avkastning, men betydelig avvik i nøkkelparameterne som tid, temperatur og oppvarming metode betydelig innvirkning effektiviteten av reaksjonen (vide infrarød) og dermed kvaliteten på spektraldata. Figur 4a viser 1H-NMR spekter av ren 3a etter en vellykket eksperiment. Bemerkelsesverdig er fravær av triazole C5 proton toppen rundt 8,5 ppm (jfr Figur 3) og utseendet på to doublets på 6.07 og 6.25 tilsvarer vinyl og NH protoner, henholdsvis. I 13C NMR spekter av 3a, er en nøkkel resonans observert på 94.9 ppm som tilsvarer exocyclic vinyl karbon. Til sammenligning illustrerer figur 5 1H-NMR spekter av 3a spaltningsprodukter skyldes rask nedbrytning i CDCl3.

Figur 6 og Figur 7 viser 1H /13C NMR og masse spectra som er i god avtale med strukturer av reduksjon produkter 4 og 5, henholdsvis. 1H-NMR spekter av 4, som vedlikeholder bisyklisk phthalan underlaget, viser nøkkelen signaler tilsvarer diastereotopic methylene protoner 3.49 og 3.14 ppm. Contrastingly, 1H-NMR spekter phenethylamine 5 viser den samme methylene som en enkel kvartett på 3,27 ppm på grunn av gratis rotasjon i ringen åpnet produktet resulterer i første orden splitting mønstre.

Forbindelser 6a-e, et karakteristisk 13C NMR signal tilsvarer ketal, hemiketal eller thioketal karbon ligger mellom 95-110 ppm, som en topp på 110.0 ppm observert i 13C NMR spekter av 6 c ( Figur 8). I tillegg masse spectra innhentet av ESI-MS vanligvis vise en relativt liten MH + topp sammen med en større M-RX eliminering fragment topp (RX = den tilsvarende alkoxy eller thioalkyl gruppe 6).

Figure 1
Figur 1. Syntese av N- tosyl-1,2,3-triazoles 2 via Cu (I)-katalysert azide-alkyne [3 + 2] cycloaddition og påfølgende konvertering til N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamide phthalans 3 via Rh II-katalysert alkohol cyclization. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

Figure 2
Figur 2. Differensial reaktivitet n-(2-alkoxyvinyl) sulfonamide phthalan 3a: konvertering til redusert phthalan 4 via Pd-katalysert hydrogenering, konvertering til phenethylamine 5 via aluminium hydrid reduksjon, og konvertering til ketals 6a-c, hemiketal 6 dog thioketal 6e via syre forfremmet tillegg av alkoholer, vann og en thiol, henholdsvis. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

Figure 3
Figur 3. Spektraldata for triazole 2a: (a) 1H-NMR spekter; (b) 13C NMR spekter; og (c) mass spekteret. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

Figure 4
Figur 4. Spektraldata n-(2-alkoxyvinyl) sulfonamide phthalan 3a: (a) 1H-NMR spekter; (b) 13C NMR spekter (mindre topper er spaltningsprodukter skyldes rask nedbrytning i CDCl3); og (c) mass spekteret. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

Figure 5
Figur 5. (a) 1H-NMR spekter av 3a og nedbryting etter lagring i CDCl3 1t. (b) hypotetiske nedbryting mekanisme 3a. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

Figure 6
Figur 6. Spektraldata for redusert phthalan 4: (a) 1H-NMR spekter; (b) 13C NMR spekter; og (c) mass spekteret. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

Figure 7
Figur 7.Spektraldata phenethylamine 5: (a) 1H-NMR spekter; (b) 13C NMR spekter; og (c) mass spekteret. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

Figure 8
Figur 8. Spektraldata ketal 6 c: (a) 1H-NMR spekter; (b) 13C NMR spekter; og (c) mass spekteret. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

Figure 9
Figur 9. Strategiske vurderinger manipulering av sammensatte 6, et ulikt beskyttet α-aminoketone. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

Triazoles 2a-b rent kan fås via en Cu (I)-katalysert azide-alkyne [3 + 2] cycloaddition (CuAAC) bruker CuTC som katalysator. Spesielt genereres triazole 2a mest effektivt ved høy temperatur via en standard reflux i kloroform 3t eller oppvarming 100 ° c i 15 min i en mikrobølgeovn reaktor (Merk at kan variere avhengig av mikrobølgeovn effektivitet); triazole 2b forberedes imidlertid mest effektivt via en CuAAC ved romtemperatur. Derfor må innsats tas å identifisere optimale forhold i denne substrat-avhengige reaksjonen når utfører denne protokollen på en ny substrat. I mikrobølgeovn forfremmet syntesen av 2a, må omsorg tas ikke å varme reaksjonen over 100 ° C i mikrobølgeovn, eller utover 15 min, som dette vanligvis fører til betydelig nedbryting.

Mikrobølgeovn oppvarming av triazole 2a 1 mol % av rhodium(II) acetate dimer ved 100 ° C i kloroform genererer N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamide phthalan 3a i høy kapasitet og renhet. Flere forsøk ble gjort for å endre denne fremgangsmåten, men bare mikrobølgeovn oppvarming protokollen ga gode resultater. For eksempel førte utfører reaksjonen ved submersing forseglet mikrobølgeovn ampuller i en konvensjonell olje bad ved 100 ° C bare til en kompleks blanding av produkter. Siden begge prosedyrer for syntese av triazole 2a og phthalan 3a utnytte kloroform som løsemiddel og skje ved 100 ° C, vi har også gjort flere forsøk på å kjøre en one-pot protokoll for syntese av 3a direkte fra alkyne 1a i nærvær av tosyl azide, CuTC og Rh2 (OAc)4 under en rekke forhold, men uten hell. 11

Ved håndtering av 3a, er det avgjørende å unngå Sure forhold som dette vil føre til rask nedbrytning. For eksempel når 3a er renset via en kort silica gel plugg, kan rent produkt fås som dømmes av 1H-NMR spektraldata (Figur 4). Lagring av 3a silica eller i ikke-nøytralisert CDCl3 (som inneholder spor HCl/DCl) i flere minutter fører imidlertid til en kompleks blanding av produkter (figur 5). Antagelig, dette skjer via kondens mellom nukleofil furan 3a og dens tilsvarende Elektrofil tautomer 7. Spesielt bremser CDCl3 som har blitt nøytralisert av K2CO3 før bruk ned behandlingsprosessen av 3a betydelig, men ikke helt. Interessant, N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamide phthalan 3b ble funnet for å være stabil i mildt surt, ikke nøytralisert CDCl3 for minst 3 d og lagring for 4 uker, noe som antyder at steric hindring eller faktorer kan brukes til å dempe reaktivitet av denne funksjonsgruppe.

N-(2-Alkoxyvinyl) sulfonamides som 3a tjene som en avgjørende mellomprodukter, og når nylagde kan brukes som unik forløpere mot phthalan og phenethylamine derivater. Katalytisk hydrogenering av 3a med 10 mol % Pd/C i EtOH eller EtOAc leverer phthalan 4 i høy avkastning mens behandling med natrium bis (2-methoxyethoxy) aluminium hydrid gir ring åpnet phenethylamine 5 ( Figur 2). I hver av disse reduksjonene har løsemiddelet en betydelig innvirkning på effektiviteten av reaksjonen. Hydrogenering i MeOH genererer 4 i lignende renhet, men betydelig lavere avkastning. Aluminium hydrid reduksjonen ble bare funnet for å arbeide når diethyl Eter ble brukt som det primære løsemiddelet; lite eller ingen produkter er observert når denne reaksjonen er forsøkt THF, MTBE, 1,4-dioxane, PhMe eller CHCl3.

Oppløsende nylagde 3a i alkoholholdige løsemiddel som inneholder katalytiske TMSCl gir ketals 6a-c i moderat til høy avkastning. Eventuelt kan thioketal 6e tilberedes ved å behandle 3a med 3 eq i oktan thiol, mens hemiketal 6 d produseres av stirring 3a i en 1:1 blanding av eddiksyre og vann.

En betydelig fordel av denne ketalization er at den resulterende sammensatt er en ulikt beskyttet α-amino keton, en ofte ustabile klassen av sammensatte når en grunnleggende Amin og enolizable keton finnes på samme tid. 29 , 30 , 31 , 32 videre som vist i figur 9, differensial beskyttelse kan tilby strategisk fordel av manipulere beskyttet Amin eller keton i separate, ortogonale operasjoner.

I fremtiden, forventer vi at disse protokollene kan være ansatt for syntese av romanen bioaktive forbindelser med privilegert phenethylamine underlaget og/eller phthalan stillaset. I tillegg har vi vist verktøyet n-(2-alkoxyvinyl) sulfonamides som allsidig funksjonelle grupper. Derfor, videre undersøkelse av denne lite utforsket synthon i verdifulle syntetiske transformasjoner er fortjent.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Disclosures

Forfatterne ikke avsløre.

Acknowledgments

Dette arbeidet ble finansiert av Hamilton College og Edward og Virginia Taylor Fund for Student/avdeling forskning i kjemi.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
2-Ethynylbenzyl alcohol, 95% Sigma Aldrich 520039
Copper (I) thiophene-2-carboxylate Sigma Aldrich 682500
Chloroform, ≥99% Sigma Aldrich 372978
Toluenesulfonylazide, 99.24% Chem-Impex International 26107 Potentially explosive
Dichloromethane, ≥99.5% Sigma Aldrich 320269
Rhodium (II) acetate dimer, 99% Strem Chemicals 45-1730
Silica Gel, 32-63, 60A MP Biomedicals Inc. 2826 For silica gel plugs
Hexanes Sigma Aldrich 178918
Ethyl acetate Sigma Aldrich 439169
Chlorofom-D Sigma Aldrich 151823
Ethylene glycol Sigma Aldrich 293237
Chlorotrimethylsilane, 98% Acros 11012
Sodium bicarbonate Sigma Aldrich S6014 Dissolved in deionized water to prepare a saturated aqueous solution
Sodium sulfate Fisher Scientific S429
Ethyl alcohol, absolute - 200 proof Aaper Alcohol and Chemical Co. 82304
10 wt% Palladium on carbon Sigma Aldrich 520888 Can ignite in the presence of air, hydrogen gas, and/or a flammable solvent
Hydrogen gas Praxair UN1049
Diethyl ether Sigma Aldrich 309966
60 wt% sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride solution in toluene Sigma Aldrich 196193 Reacts violently with water
Methanol Sigma Aldrich 34966
Ammonium chloride Fisher Scientific A661 Dissolved in deionized water to prepare a saturated aqueous solution
Hydrochloric acid, 37% Sigma Aldrich 258148 Dissolved in deionized water to prepare a 1M solution
Sodium Chloride Sigma Aldrich S25541 Dissolved in deionized water to prepare a saturated aqueous solution
2-5 mL Microwave vials Biotage 355630
Microwave vial caps Biotage 352298
RediSep Rf Gold Normal Phase, Silica Columns, 20 – 40 micron Teledyne Isco 69-2203-345 For column chromatography
Balloons CTI Industries Corp. 912100 For hydrogenation
Biotage Initiator+ Microwave Reactor Biotage 356007

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Horneff, T., Chuprakov, S., Chernyak, N., Gevorgyan, V., Fokin, V. V. Rhodium-Catalyzed Transannulation of 1,2,3-Triazoles with Nitriles. J. Am. Chem. Soc. 130 (45), 14972-14974 (2008).
  2. Cuprakov, S., Kwok, S. W., Zhang, L., Lercher, L., Fokin, V. V. Rhodium-Catalyzed Enantioselective Cyclopropanation of Olefins with N-Sulfonyl 1,2,3-Triazoles. J. Am. Chem. Soc. 131 (50), 18034-18035 (2009).
  3. Grimster, N., Zhang, L., Fokin, V. V. Synthesis and Reactivity of Rhodium(II) N-Triflyl Azavinyl Carbenes. J. Am. Chem. Soc. 132 (8), 2510-2511 (2010).
  4. Chattopadhyay, B., Gevorgyan, V. Transition-Metal-Catalyzed Denitrogenative Transannulation: Converting Triazoles into Other Heterocyclic Systems. Angew. Chem. Int. Ed. 51 (4), 862-872 (2012).
  5. Davies, H. M. L., Alford, J. S. Reactions of metallocarbenes derived from N-sulfonyl-1,2,3-triazoles. Chem. Soc. Rev. 43 (15), 5151-5162 (2014).
  6. Anbarasan, P., Yadagiri, D., Rajasekar, S. Recent Advances in Transition-Metal-Catalyzed Denitrogenative Transformations of 1,2,3-Triazoles and Related Compounds. Synthesis. 46 (22), 3004-3023 (2014).
  7. Hockey, S. C., Henderson, L. C. Rhodium(II) Azavinyl Carbenes and their Recent Application to Organic Synthesis. Aust. J. Chem. 68 (12), 1796-1800 (2015).
  8. Jia, M., Ma, S. New Approaches to the Synthesis of Metal Carbenes. Angew. Chem. Int. Ed. 55 (32), 9134-9166 (2016).
  9. Volkova, Y. A., Gorbatov, S. A. 1-Sulfonyl-1,2,3-triazoles as promising reagents in the synthesis of nitrogen-containing linear and heterocyclic structures. Chem. Heterocylc. Compd. 52 (4), 216-218 (2016).
  10. Jiang, Y., Sun, R., Tang, X. -Y., Shi, M. Recent Advances in the Synthesis of Heterocycles and Related Substances Based on α-Imino Rhodium Carbene Complexes Derived from N-Sulfonyl-1,2,3-triazoles. Chem Eur. J. 22 (50), 17910-17924 (2016).
  11. Bennett, J. M., et al. Synthesis of phthalan and phenethylamine derivatives via addition of alcohols to rhodium(II)-azavinyl carbenoids. Tetrahedron Lett. 58 (12), 1117-1122 (2017).
  12. Miura, T., Biyajima, T., Fujii, T., Murakami, M. Synthesis of α-Amino Ketones from Terminal Alkynes via Rhodium-Catalyzed Denitrogenative Hydration of N-Sulfonyl-1,2,3-triazoles. J. Am. Chem. Soc. 134 (1), 194-196 (2012).
  13. Chuprakov, S., Worrell, B. T., Selander, N., Sit, R. K., Fokin, V. V. Stereoselective 1,3-Insertions of Rhodium(II) Azavinyl Carbenes. J. Am. Chem. Soc. 136 (1), 195-202 (2014).
  14. Shen, H., Fu, J., Gong, J., Yang, Z. Tunable and Chemoselective Syntheses of Dihydroisobenzofurans and Indanones via Rhodium-Catalyzed Tandem Reactions of 2-Triazole-benzaldehydes and 2-Triazole-alkylaryl Ketones. Org. Lett. 16 (21), 5588-5591 (2014).
  15. Yuan, H., Gong, J., Yang, Z. Stereoselective Synthesis of Oxabicyclo[2.2.1]heptenes via a Tandem Dirhodium(II)-Catalyzed Triazole Denitrogenation and [3 + 2] Cycloaddition. Org. Lett. 18 (21), 5500-5503 (2016).
  16. Yu, Y., Zhu, L., Liao, Y., Mao, Z., Huang, X. Rhodium(II)-Catalysed Skeletal Rearrangement of Ether Tethered N-Sulfonyl 1,2,3-Triazoles: a Rapid Approach to 2-Aminoindanone and Dihydroisoquinoline Derivatives. Adv. Synth. Catal. 358 (7), 1059-1064 (2016).
  17. Sun, R., Jiang, Y., Tang, X. -Y., Shi, M. RhII-Catalyzed Cyclization of Ester/Thioester-Containing N-Sulfonyl-1,2,3-triazoles: Facile Synthesis of Alkylidenephthalans and Alkylidenethiophthalans. Asian J. Org. Chem. 6 (1), 83-87 (2017).
  18. Miura, T., Tanaka, T., Biyajima, T., Yada, A., Murakami, M. One-Pot Procedure for the Introduction of Three Different Bonds onto Terminal Alkynes through N-Sulfonyl-1,2,3-Triazole Intermediates. Angew. Chem. Int. Ed. 52 (14), 3883-3886 (2013).
  19. Medina, F., Besnard, C., Lacour, J. One-Step Synthesis of Nitrogen-Containing Medium-Sized Rings via α-Imino Diazo Intermediates. Org. Lett. 16 (12), 3232-3235 (2014).
  20. Alford, J. S., Davies, H. M. L. Mild Aminoacylation of Indoles and Pyrroles through a Three-Component Reaction with Ynol Ethers and Sulfonyl Azides. J. Am. Chem. Soc. 136 (29), 10266-10269 (2014).
  21. Miura, T., Tanaka, T., Matsumoto, K., Murakami, M. One-Pot Synthesis of 2,5-Dihydropyrroles from Terminal Alkynes, Azides, and Propargylic Alcohols by Relay Actions of Copper, Rhodium, and Gold. Chem. Eur. J. 20 (49), 16078-16082 (2014).
  22. Jung, D. J., Jeon, J. J., Lee, J. H., Lee, S. CuI/RhII-Catalyzed Tandem Convergent Multicomponent Reaction for the Regio- and Stereocontrolled Synthesis of γ-Oxo-β-amino Esters. Org. Lett. 17 (14), 3498-3501 (2015).
  23. Meng, J., Ding, X., Yu, X., Deng, W. -P. Synthesis of 2,5-epoxy-1,4-benzoxazepines via rhodium(II)-catalyzed reaction of 1-tosyl-1,2,3-triazoles and salicylaldehydes. Tetrahedron. 72 (1), 176-183 (2016).
  24. Cheng, X., Yu, Y., Mao, Z., Chen, J., Huang, X. Facile synthesis of substituted 3-aminofurans through a tandem reaction of N-sulfonyl-1,2,3-triazoles with propargyl alcohols. Org. Biomol. Chem. 14 (16), 3878-3882 (2016).
  25. Mi, P., Kumar, R. K., Liao, P., Bi, X. Tandem O-H Insertion/[1,3]-Alkyl Shift of Rhodium Azavinyl Carbenoids with Benzylic Alcohols: A Route To Convert C-OH Bonds into C-C Bonds. Org. Lett. 18 (19), 4998-5001 (2016).
  26. Seo, B., et al. Sequential Functionalization of the O-H and C(sp2)-O Bonds of Tropolones by Alkynes and N-Sulfonyl Azides. Adv. Synth. Catal. 358 (7), 1078-1087 (2016).
  27. Miura, T., Nakamuro, T., Kiraga, K., Murakami, M. The stereoselective synthesis of α-amino aldols starting from terminal alkynes. Chem. Commun. 50 (72), 10474-10477 (2014).
  28. Hazen, G. G., Weinstock, L. M., Connell, R., Bollinger, F. W. A Safer Diazotransfer Reagent. Synth. Commun. 11 (12), 947-956 (1981).
  29. Easton, N. R., Bartron, L. R., Meinhofer, F. L., Fish, V. B. Synthesis of Some Substituted 3-Piperidones. J. Am. Chem. Soc. 75 (9), 2086-2089 (1953).
  30. Van den Branden, S., Compernolle, F., Hoornaert, G. J. Synthesis of lactam and ketone precursors of 2,7-substituted octahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrazines and octahydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazines. J. Chem. Soc., Perkin Trans 1. 1 (8), 1035-1042 (1992).
  31. Aszodi, J., Rowlands, D. A., Mauvais, P., Collette, P., Bonnefoy, A., Lampilas, M. Design and synthesis of bridged γ-lactams as analogues of β-lactam antibiotics. Bioorg. Med. Chem. Lett. 14 (10), 2489-2492 (2004).
  32. D’hooghe, M., Baele, J., Contreras, J., Boelens, M., De Kimpe, N. Reduction of 5-(bromomethyl)-1-pyrrolinium bromides to 2-(bromomethyl)pyrrolidines and their transformation into piperidin-3-ones through an unprecedented ring expansion-oxidation protocol. Tetrahedron Lett. 49 (42), 6039-6042 (2008).

Tags

Kjemi problemet 131 Rhodium katalyse N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamide rhodium carbenoid 1-sulfonyl-1,2,3-triazole phthalan isobenzofuran isocoumaran phenethylamine
Utarbeidelse av <em>N</em>-(2-alkoxyvinyl) sulfonamides <em>N</em>- tosyl-1,2,3-triazoles og påfølgende konvertering til erstattet Phthalans og fenetylaminer
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Bennett, J. M., Shapiro, J. D.,More

Bennett, J. M., Shapiro, J. D., Choinski, K. N., Mei, Y., Aulita, S. M., Dominguez, G. M., Majireck, M. M. Preparation of N-(2-alkoxyvinyl)sulfonamides from N-tosyl-1,2,3-triazoles and Subsequent Conversion to Substituted Phthalans and Phenethylamines. J. Vis. Exp. (131), e56848, doi:10.3791/56848 (2018).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter