Summary
Procedimentos experimentais representativos para a síntese de N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamidas e posterior conversão para derivados de phthalan e feniletilamina são apresentadas em detalhes.
Abstract
Decomposição de N- Tosil-1, 2,3-triazóis com dímero de acetato de rhodium(II) na presença de álcoois forma sinteticamente versátil N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamidas, que reagem sob uma variedade de condições para pagar útil N- e O -contendo compostos. Catalisada por ácido adição de álcoois ou tióis a N-(2-alkoxyvinyl) phthalans que contenham sulfamidas fornece acesso aos acetais e thioketals, respectivamente. Redução seletiva do grupo vinil em N-(2-alkoxyvinyl) phthalans que contenham sulfamidas através de hidrogenação produz o correspondente phthalan com bom rendimento, Considerando que a redução com sódio bis (2-metoxietoxi) aluminumhydride gera um fenetilamina anel aberto analógico. Porque o N-(2-alkoxyvinyl) grupo de funcional sulfonamida é sinteticamente versátil, mas muitas vezes hydrolytically instável, este protocolo enfatiza técnicas fundamentais na preparação, manipulação e reagir a estes substratos pivotal em vários útil transformações.
Introduction
Ródio (II)-azavinyl carbenoids surgiram recentemente como um intermediário reativo excepcionalmente versátil em rota para numerosos produtos valiosos. 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 em particular, muitos usos romance desses intermediários para a produção de heterocíclicos10 forneceram os químicos com estratégias sintéticas novas e eficientes. Para este fim, nosso grupo iniciou o desenvolvimento de um novo protocolo para a síntese de phthalans11 que iria capitalizar sobre os avanços recentes na intere adições intramoleculares de nucleófilos à base de oxigénio para Rh (II)-azavinyl carbenoids derivado N-sulfonil-1, 2,3-triazóis. 12 , 13 , 14 , 15 , 16 , 17 nossa abordagem apresenta um protocolo de duas etapas simples para a conversão de alcinos terminais como 1 em N-sulfonil-1, 2,3-triazóis 2 tendo um pendent álcool (Figura 1). Posteriormente, um denitrogenation de Rh II-catalisada / inserção de 1,3-OH cascata de 2 fornece phthalans 3 tendo um reativo N-(2-alkoxyvinyl) grupo de funcional sulfonamida.
Desde o N-(2-alkoxyvinyl) moiety sulfonamida é potencialmente versátil, mas relativamente underexplored N- e O-contendo synthon,16,17,18, 19 , 20 , 21 , 22 , 23 , 24 , 25 , 26 , 27 nós tornou-se interessado em estudar a reatividade do seu sistema de enol-éter/ene-sulfonamida fundido sob uma variedade de condições (Figura 2). Depois de vários protocolos de redução de triagem, foram identificados dois métodos que levou à phthalan estável e/ou produtos que contenham feniletilamina (Figura 2, 3 → 4/5). Primeiro, foi descoberto que um padrão hidrogenação de N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamida 3a com paládio catalítico em carbono (Pd/C) reduz seletivamente a ligação C = C para render phthalan 4. Como alternativa, tratamento de 3a com hidreto de alumínio de sódio bis (2-metoxietoxi) em éter dietílico/tolueno fornece a feniletilamina excepcionalmente substituídos derivados 5. Nós acreditamos que ambos destas transformações são valiosos, lideram a classes de produto com potencial atividade biológica, incluindo neuroativos Propriedades decorrentes da feniletilamina incorporada e no caso de 4, metal-quelação através do cis- orientados N- e O-átomos.
Enquanto investigava a adições de ácido-promovido para explorar a ligação C = C de rico em elétrons de 3a, verificou-se que o tratamento deste composto com cloreto de trimetilsilil catalítico na presença de álcoois ou um tiol rendeu cetais 6a-c e Tiocetal 6e, respectivamente, mantendo a estrutura bicíclica phthalan intacto. Alternativamente, agitando uma solução de ácido acético/água 1:1 rendimentos hemiacetal estável 6D 3a .
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Protocol
1. síntese de N -Tosil Triazole 2a: (2-(1-Tosil-1H-1, 2,3-triazol-4-yl) fenil) metanol
- Adicionar uma barra de agitação magnética de PTFE 3 x 10 mm, 139 mg de álcool 2-ethynylbenzyl e 20 mg de thiophenecarboxylate de cobre (CuTC) para um frasco de microondas forno seco 2-5 mL e selar o frasco firmemente com um boné de septo e frisador. Devido ao rápido aquecimento do microondas, sempre use um novo frasco e tampa que estão livres de defeitos e certifique-se de que a tampa está devidamente equipado e seguro.
- Remova o ar do frasco sob vácuo e recarga de gás árgon três vezes.
- Adicionar 4 mL de clorofórmio anidro via seringa e iniciar a agitação magnética.
- Adicione 0,15 mL de azida de p-toluenossulfonila (TsN3) gota a gota através de seringa. Cuidado! p- Toluenossulfonila azida é potencialmente explosivas28 e deve ser manuseada usando equipamentos de proteção individual apropriado.
- Aqueça o frasco selado de microondas a 100 ° C, em um reator de microondas durante 15 min. cuidado! Não use um forno de microondas padrão ou uma unidade não-autorizado por síntese química.
Nota: Um reactor de microondas comercial foi usado neste protocolo. O nível de absorção foi definido como "normal" e a taxa de agita foi mantida em 600 rotações por minuto (RPM). É provável que outros reactores de microondas projetados para síntese química também funcionará para este protocolo, embora o tempo ideal, temperatura e outros parâmetros podem variar. - Arrefecer o recipiente de reação à temperatura rapidamente (~ 2-3 min) usando um fluxo de ar comprimido e transferir a mistura reacional para um balão de fundo redondo de 100 mL. Lave o frasco de reação com um adicional 2 x 10 mL de diclorometano para transferir qualquer produto bruto residual para o balão de fundo redondo de 100 mL.
- Adicionar ~1.5 g de gel de silicone para o mesmo balão de fundo redondo e remover os solventes usando um evaporador rotativo.
- Firmemente, embalar o gel de silicone adsorvido com o produto bruto em um cartucho de carga sólida e anexar a uma coluna de gel de sílica pré-embalados 12g para cromatografia flash automática.
Nota: Um sistema automatizado de purificação, cartucho de carga sólida e g 12 coluna de sílica gel foi usada no presente protocolo. Taxas de fluxo de solvente foram mantidas em aproximadamente 30 mL/min. Automated flash cromatografia não é necessária para a purificação; cromatografia flash convencional também pode ser usada. No entanto, favorecemos automação, uma vez que normalmente permite um para isolar composto 2a tão rapidamente quanto possível, antes que ocorra significativa decomposição. - Execute a coluna usando um gradiente contínuo de 0 - 100% de acetato de etilo em hexanos mais 15 min, começando com puros hexanos e terminando com acetato de etila puro. Recolher os maiores picos, conforme indicado pela absorvância UV 254 nm e concentrado o combinado, fracções correspondentes em um evaporador rotativo para obter o produto purificado 2a como um sólido esbranquiçado.
Nota: Triazole 2a normalmente foi encontrado para ser estável quando conservado como um sólido sob argônio a 2-5 ° C durante 1-2 semanas. No entanto, determinados lotes do produto degradado mais rápido do que outros, possivelmente devido à contaminação de DCl de CDCl3. Portanto, recomendamos analisando a pureza do produto por NMR CDCl3 neutralizado com K2CO3 e usá-lo imediatamente nas reações subsequentes para os melhores resultados.
2. síntese de N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamida phthalan 3a: (Z) -N-(isobenzofurano-1(3H)-ylidenemethyl) -4 - methylbenzenesulfonamide
- Adicionar uma barra de agitação magnética de PTFE 3 x 10 mm e 4,6 mg de dímero de acetato de rhodium(II) para um forno seco 0,5 - 2ml de microondas e selar o frasco firmemente com um boné de septo e frisador. Devido ao rápido aquecimento do microondas, sempre use um novo frasco e tampa que estão livres de defeitos e certifique-se de que a tampa está devidamente equipado e seguro.
- Remova o ar do frasco sob vácuo e recarga de gás árgon três vezes.
- Sob uma atmosfera de argônio, dissolver 152 mg de triazole 2a em 1 mL de clorofórmio anidro e transferir a solução resultante para o recipiente de microondas via seringa. Lave o balão contendo residual triazole duas vezes com um adicional 2 mL de clorofórmio e transferência para o mesmo navio de microondas para garantir que todas as matérias-primas são transferidas.
- Aqueça o frasco selado de microondas a 100 ° C, em um reator de microondas por 1 h. cuidado! Não use um forno de microondas padrão ou uma unidade não-autorizado por síntese química.
Nota: Um reactor de microondas comercial foi usado neste protocolo. O nível de absorção foi definido como "normal" e a taxa de agita foi mantida em 600 rotações por minuto (RPM). É provável que outros reactores de microondas projetados para síntese química também funcionará para este protocolo, embora o tempo ideal, temperatura e outros parâmetros podem variar. - Arrefecer o recipiente de reação à temperatura rapidamente (~ 2-3 min) usando um fluxo de ar comprimido e filtrar através de um plug curto de gel de sílica, de eluição com acetato de etila.
- Concentrado de banho o filtrado no vácuo usando um evaporador rotativo com água morna (~ 30 ° C) para obter o produto na pureza suficiente para ser usado imediatamente para reações subsequentes.
Nota -se que o produto se decompõe rapidamente (dentro de 1 h) sob condições levemente ácidas tais como CDCl3 contendo residual DCl e gradualmente (dentro de 1 - 3d) quando armazenado puro sob argônio a 3-5 ° C. Portanto, recomendamos analisando a pureza do produto por NMR CDCl3 neutralizado com K2CO3 e usá-lo imediatamente nas reações subsequentes para os melhores resultados. - Se necessário, purificar o produto através de cromatografia em coluna de sílica gel usando um gradiente 0 - de 75% de acetato de etilo em hexanos mais 15 min por começando com puros hexanos e terminando com 75% de acetato de etilo em hexanos.
Nota: Um sistema automatizado de purificação, cartucho de carga sólida e g 12 coluna de sílica gel foi usada no presente protocolo. Taxas de fluxo de solvente foram mantidas em aproximadamente 30 mL/min. Automated flash cromatografia não é necessária para a purificação; cromatografia flash convencional também pode ser usada. No entanto, favorecemos automação, uma vez que normalmente permite um para isolar compostos 3a tão rapidamente quanto possível, antes que ocorra significativa decomposição.
3.Síntese de Phthalan 4: N-((1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl)methyl)-4-methylbenzenesulfonamide
- Em 25 mL de um balão de fundo redondo com uma barra de agitação magnética, dissolver 211 mg de acabadas phthalan 3a , em 15 mL de etanol absoluto sob uma atmosfera de argônio.
- Adicione 149 mg de paládio de % wt 10 em carbono no balão, tendo o cuidado de minimizar a exposição ao ar. Cuidado! É muito importante garantir que a mistura de reação está sob uma atmosfera de argônio ou nitrogênio. Paládio em carbono pode-se inflamar na presença de ar, gás hidrogênio e/ou um solvente inflamável. Usar todos os equipamento de protecção adequado e proativamente manter um extintor de fogo e/ou balde de areia nas proximidades para extinguir qualquer chama.
- Encha um balão de látex padrão firmemente agarrado a uma seringa com gás hidrogênio. Não exceda a capacidade recomendada do balão.
- Anexe o balão e a seringa para o recipiente de reação usando uma agulha para penetrar no septo. Verifique se que não existem fugas do balão e/ou do septo.
- Para substituir a atmosfera de argônio com hidrogênio, aplicar um vácuo fraco para o recipiente de reação ao beliscar fora o balão, então depois de parar o vácuo, encher o recipiente com gás hidrogênio. Repeti mais duas vezes.
- Mexa a reação por 24 h e em seguida, retire o balão.
- Purgar o balão com gás argon e filtrar a solução através de uma ficha de sílica gel eluição com acetato de etila. Cuidadosamente descarte o gel de sílica contendo paládio umedecer a mistura com água e colocando em um recipiente selado de resíduos sólido.
- Remova o solvente sob vácuo para fornecer o produto.
4. síntese de fenetilamina 5: N-(2-(hidroximetil) fenetílico) -4-methylbenzenesulfonamide
- Em um balão de fundo redondo de 10 mL, dissolva 169 mg de phthalan recentemente preparada 3a com 5 mL de éter dietílico sob uma atmosfera de argônio.
- Arrefecer a mistura de reação de 0 ° C, utilizando um banho de gelo e lentamente Adicione 0,52 mL de solução a 60 ~ wt % de hidreto de alumínio e sódio bis (2-metoxietoxi) em tolueno. Cuidado! Hidreto de alumínio de bis (2-metoxietoxi) de sódio reage violentamente com a água. Utilize apenas este reagente em atmosfera inerte, livre de umidade.
- Agite a mistura de reação para 18 h à temperatura ambiente.
- Arrefecer a mistura de reação de 0 ° C e em seguida cuidadosamente, adicione 0,5 mL de metanol gota a gota mais 2 min. mexa por um adicional 2 min a 0 ° C. Cuidado! Adição de metanol para o hidreto de alumínio e sódio bis (2-metoxietoxi) é exotérmica. Certifique-se de que a solução é suficientemente fria e tomar cuidado para evitar a adição de metanol a todos de uma vez.
- A 0 ° C, adicionar 0,6 mL de cloreto de amônio saturado aquoso, remova o banho de gelo e mexa por 5 min à temperatura ambiente.
- Despeje a solução resultante em um funil de separação contendo 90 mL de ácido clorídrico 1M e extrair a fase aquosa com 60 mL de acetato de etila, três vezes.
- Lave as camadas orgânicas combinadas com 30 mL de água e, em seguida, 30 mL de salmoura antes da secagem sobre sulfato de sódio.
- Filtrar fora o sulfato de sódio, usando um funil de Buchner e concentrar o filtrado no vácuo para obter o produto bruto de fenetilamina.
Nota: Normalmente, o produto é suficientemente puro após este passo, mas ocasionalmente contaminantes da decomposição do N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamida phthalan 3a podem estar presentes. - Se necessário, purificar o produto através de cromatografia em coluna de sílica gel usando um 0 - 100% gradiente de acetato de etilo em hexanos mais 15 min por começando com puros hexanos e terminando com acetato de etila puro.
Nota: Um sistema de purificação, cartucho de carga sólida e g 12 coluna de sílica gel foi usada no presente protocolo. Taxas de fluxo de solvente foram mantidas em aproximadamente 30 mL/min. Automated flash cromatografia não é necessária para a purificação; cromatografia flash convencional também pode ser usada.
5. síntese de Joselito 6C: N-((1-(2-hydroxyethoxy)-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl)methyl)-4-methylbenzenesulfonamide
- Em um mL 10 balão de fundo redondo com uma barra de agitação, dissolver 211 mg de phthalan recém sintetizado 3a em 2 mL de etileno glicol sob uma atmosfera de ar e iniciar a agitação.
- Utilizando uma seringa de 1 mL, equipada com uma agulha de 18 calibre, adicione 1 gota de trimetilsilil cloreto para a solução de agita.
- Coloque um septo de borracha do frasco com uma agulha de ventilação aberta para o ar e agitar a mistura de reação para 18 h à temperatura ambiente.
- Transferir a mistura reacional para um funil de separação de 125 mL, lavar com 50 mL de diclorometano e em seguida, adicionar 10 mL de bicarbonato de sódio aquoso saturado e 40 mL de água desionizada.
- Misture vigorosamente, muitas vezes, de ventilação e separar a camada orgânica em um frasco limpo. Extrair a camada aquosa adicional três vezes com 30 mL de diclorometano cada vez.
- Combine as camadas orgânicas e secar sobre sulfato de sódio.
- Filtrar fora o sulfato de sódio, usando um funil de Buchner e concentrar o filtrado em um evaporador rotativo.
- Dissolver o produto bruto em 10 mL de diclorometano, adicionar ~ 750 mg de sílica gel para a mistura e remover o solvente usando um evaporador rotativo.
- Firmemente, embalar o gel de silicone adsorvido com o produto bruto em um cartucho de carga sólida e anexar a uma coluna de gel de sílica pré-embalados 12g para cromatografia flash automática.
Nota: Um sistema de purificação, cartucho de carga sólida e g 12 coluna de sílica gel foi usada no presente protocolo. Taxas de fluxo de solvente foram mantidas em aproximadamente 30 mL/min. Automated flash cromatografia não é necessária para a purificação; cromatografia flash convencional também pode ser usada. - Execute a coluna usando um gradiente contínuo de 0 - 70% de acetato de etilo em hexanos mais 15 min, começando com puros hexanos e terminando com acetato de etila puro. Recolher os maiores picos, conforme indicado pela absorvância UV 254 nm e concentrado o combinado, fracções correspondentes em um evaporador rotativo para obter o produto purificado 6C como um sólido esbranquiçado.
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Representative Results
Todos os compostos neste estudo foram caracterizados por 1H e 13espectroscopia RMN C e espectrometria maciça da ionização electrospray (ESI-MS) para confirmar a estrutura do produto e avaliar a pureza. Dados-chave para os compostos representativos são descritos nesta seção.
Dados espectrais são bom de acordo com a estrutura de triazole de 2a (Figura 3). No 1espectro H NMR de 2a a característica C5 prótons da triazole aparece em 8,45 ppm como um singleto integrando para 1 H. O espectro de massa obtido por meio de ESI-MS geralmente mostra tanto o pico MH + e um pico de2 M-N correspondente à perda de dinitrogênio.
Síntese de N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamida phthalan 3a via nosso protocolo confiável oferece o produto em > 90% rendimento, no entanto, um desvio significativo em parâmetros-chave tais como tempo, temperatura e método de aquecimento significativamente o impacto a eficiência da reação (vide infra) e, consequentemente, a qualidade dos dados espectrais. A figura 4a mostra o espectro de H NMR 1de puro 3a após uma experiência bem sucedida. Notável é a ausência do pico de próton do C5 triazole cerca de 8,5 ppm (cf. Figura 3) e a aparência de duas parelhas em 6,07 e 6.25 correspondente para o vinil e NH prótons, respectivamente. No espectro de RMN de C 13de 3a, observa-se uma ressonância chave 94,9 ppm que corresponde ao carbono exocíclico vinil. Para comparação, a Figura 5 ilustra o espectro de H NMR 1de produtos de decomposição de 3a resultante da rápida degradação em CDCl3.
Figura 6 e A Figura 7 mostra 1H /13C NMR e espectros de massa que estão em boa concordância com as estruturas de redução produtos 4 e 5, respectivamente. O espectro de H NMR 1de 4, que mantém a subestrutura phthalan bicíclicos, mostra sinais chaves correspondente ao diastereotopic de metileno prótons 3.49 e 3.14 ppm. Por outro lado, estima, a 1H NMR espectro fenetilamina 5 exibe o mesmo metileno como um simples Quarteto 3,27 ppm devido a rotação livre do produto anel aberto, resultando em padrões de divisão de primeira ordem.
Para compostos 6a-e, sinal característico 13C NMR correspondente para o Joselito, carbono hemiacetal ou Tiocetal é encontrado entre 95-110 ppm, como o pico em ppm 110,0 observada no espectro de RMN de C 13 6C ( Figura 8). Além disso, espectros de massa obtidos por ESI-MS normalmente mostram um pico relativamente pequeno MH + juntamente com um maior pico de fragmento de eliminação de M-RX (RX = o alcoxi correspondente ou thioalkyl grupo de 6).
Figura 1. Síntese de N- Tosil-1, 2,3-triazóis 2 através de Cu (I)-catalisada cicloadição azida-alquino [3 + 2] e posterior conversão para N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamida phthalans 3 através de álcool catalisada por Rh II ciclização. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 2. Diferencial reatividade de N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamida phthalan 3a: conversão de reduzida phthalan 4 através de hidrogenação Pd-catalisada, conversão de fenetilamina 5 através de redução de hidreto de alumínio, e conversão de cetais 6a-c, hemiacetal 6De Tiocetal 6e através da adição de ácido-promovido de álcoois, água e um tiol, respectivamente. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 3. Dados espectrais para triazole 2a: espectro de RMN de H (a) 1; espectro de RMN de C 13(b); e (c) espectro de massa. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 4. Dados espectrais para N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamida phthalan 3a: espectro de RMN de H (a) 1; espectro de RMN de C 13(b) (picos menores são produtos de decomposição resultantes de degradação rápida no CDCl3); e (c) espectro de massa. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 5. (a) espectro de RMN de H 1de 3a e decomposição de produtos após armazenamento em CDCl3 por 1h. (b) a hipótese de mecanismo de decomposição do 3a. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 6. Dados espectrais para reduziram phthalan 4: espectro de RMN de H (a) 1; espectro de RMN de C 13(b); e (c) espectro de massa. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 7.Dados espectrais para fenetilamina 5: espectro de RMN de H (a) 1; espectro de RMN de C 13(b); e (c) espectro de massa. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 8. Dados espectrais para Joselito 6C: espectro de RMN de H (a) 1; espectro de RMN de C 13(b); e (c) espectro de massa. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 9. Considerações estratégicas para manipulação do composto 6, uma α-Aminocetona diferencialmente protegido. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
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Discussion
Triazóis 2a-b pode ser obtida corretamente através de um Cu (I)-catalisada cicloadição azida-alquino [3 + 2] (CuAAC) usando CuTC como catalisador. Notavelmente, triazole 2a mais eficientemente é gerado na alta temperatura através de refluxo de padrão em clorofórmio para 3h ou aquecimento a 100 ° C por 15 min em um reator de microondas (note que o tempo pode variar dependendo da eficiência do microondas); no entanto, triazole 2b é mais eficientemente preparado através de uma CuAAC à temperatura ambiente. Portanto, o esforço deve ser tomado para identificar as condições óptimas nesta reação dependente de substrato ao executar este protocolo sobre um substrato novo. Na síntese de microondas-promovido de 2a, deve ter cuidado para não aquecer a reação acima de 100 ° C no microondas, ou para além de 15 min, como isto normalmente leva a decomposição substancial.
Aquecimento de microondas de triazole 2a com 1 mol % de dímero de acetato de rhodium(II) a 100 ° C, no clorofórmio gera N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamida phthalan 3a em alto rendimento e pureza. Várias tentativas foram feitas para modificar este procedimento, no entanto, apenas o microondas aquecimento protocolo deu bons resultados. Por exemplo, realizando a reação submersing um frasco de microondas lacrado em banho de óleo convencional a 100 ° C só levou uma mistura complexa de produtos. Desde que ambos os procedimentos para a síntese de triazole 2a e phthalan 3a utilizam clorofórmio como solvente e realizar-se a 100 ° C, também fizemos várias tentativas para executar um protocolo de um pote para a síntese de 3a diretamente do alquino 1a na presença de azida de tosilo, CuTC e Rh2 (OAc)4 sob uma variedade de condições, mas sem sucesso. 11
Ao manusear 3a, é fundamental para evitar condições ácidas, porque isso poderá provocar a decomposição rápida. Por exemplo, quando a 3a é purificado através de uma ficha de breve sílica gel, produto puro pode ser obtido como julgados por 1dados espectrais de RMN de H (Figura 4). No entanto, o armazenamento de 3a em sílica ou não neutralizados CDCl3 (que contém o traço HCl/DCl) por mais de alguns minutos leva a uma mistura complexa de produtos (Figura 5). Presumivelmente, este processo ocorre através da condensação entre o Furano nucleofílica 3a e seu correspondente tautômero eletrofílica 7. Nomeadamente, CDCl3 que foi neutralizado por K2CO3 antes de utilizar retarda o processo de decomposição de 3a , significativamente, mas não completamente. Curiosamente, N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamida phthalan 3b foi encontrado para ser estável em levemente ácida, não neutralizados CDCl3 pelo menos 3 d e no armazenamento por 4 semanas, o que sugere que estérico e/ou eletrônico fatores podem ser usados para atenuar a reatividade do grupo funcional.
N-(2-Alkoxyvinyl) sulfonamidas como 3a servir como uma pivotal intermediários e, quando preparados na hora podem ser usadas como precursores exclusivos para derivados phthalan e feniletilamina. Hidrogenação catalítica de 3a com 10 mol % Pd/C em EtOH ou AcOEt oferece o phthalan 4 em alto rendimento, Considerando que o tratamento com o hidreto de alumínio e sódio bis (2-metoxietoxi) fornece a feniletilamina anel aberto 5 ( Figura 2). Em cada uma dessas reduções, o solvente tem um impacto significativo sobre a eficiência da reação. Hidrogenação em MeOH gera 4 na pureza similar, mas significativamente menor rendimento. A redução de hidreto de alumínio só foi encontrada a trabalhar quando o éter dietílico foi usado como o solvente primário; pouco ou nenhum produto é observado quando esta reação é tentada em THF, MTBE, 1,4-dioxano, PhMe ou CHCl3.
Dissolvendo-se recentemente preparada 3a em solvente alcoólico contendo TMSCl catalítica fornece cetais 6a-c em moderada a alta produtividade. Alternativamente, Tiocetal 6e pode ser preparado por tratar 3a com 3 eq de tiol de octano, Considerando que o hemiacetal 6D é produzido pela agitação 3a em uma mistura 1:1 de ácido acético e água.
Uma vantagem notável desta abordagem ketalization é que o composto resultante é uma cetona α-amino diferencialmente protegida, uma classe muitas vezes instável do composto sempre que um básica amina e cetona enolizável estão presentes ao mesmo tempo. 29 , 30 , 31 , 32 além disso, conforme ilustrado na Figura 9, proteção diferencial pode oferecer a vantagem estratégica de manipular a amina protegida ou cetona em operações separadas, ortogonais.
No futuro, esperamos que estes protocolos podem ser empregados para a síntese do romance, tendo o andaime de subestrutura e/ou phthalan de fenetilamina privilegiada de compostos bioativos. Além disso, temos demonstrado a utilidade do N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamidas como versátil grupos funcionais. Portanto, a investigação adicional deste synthon sob-explorado em valiosas transformações sintéticas é merecida.
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Disclosures
Os autores não têm nada para divulgar.
Acknowledgments
Este trabalho foi financiado pelo Hamilton College e o Edward e Virginia Taylor fundo para pesquisa do aluno/corpo docente em química.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 2-Ethynylbenzyl alcohol, 95% | Sigma Aldrich | 520039 | |
| Copper (I) thiophene-2-carboxylate | Sigma Aldrich | 682500 | |
| Chloroform, ≥99% | Sigma Aldrich | 372978 | |
| Toluenesulfonylazide, 99.24% | Chem-Impex International | 26107 | Potentially explosive |
| Dichloromethane, ≥99.5% | Sigma Aldrich | 320269 | |
| Rhodium (II) acetate dimer, 99% | Strem Chemicals | 45-1730 | |
| Silica Gel, 32-63, 60A | MP Biomedicals Inc. | 2826 | For silica gel plugs |
| Hexanes | Sigma Aldrich | 178918 | |
| Ethyl acetate | Sigma Aldrich | 439169 | |
| Chlorofom-D | Sigma Aldrich | 151823 | |
| Ethylene glycol | Sigma Aldrich | 293237 | |
| Chlorotrimethylsilane, 98% | Acros | 11012 | |
| Sodium bicarbonate | Sigma Aldrich | S6014 | Dissolved in deionized water to prepare a saturated aqueous solution |
| Sodium sulfate | Fisher Scientific | S429 | |
| Ethyl alcohol, absolute - 200 proof | Aaper Alcohol and Chemical Co. | 82304 | |
| 10 wt% Palladium on carbon | Sigma Aldrich | 520888 | Can ignite in the presence of air, hydrogen gas, and/or a flammable solvent |
| Hydrogen gas | Praxair | UN1049 | |
| Diethyl ether | Sigma Aldrich | 309966 | |
| 60 wt% sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride solution in toluene | Sigma Aldrich | 196193 | Reacts violently with water |
| Methanol | Sigma Aldrich | 34966 | |
| Ammonium chloride | Fisher Scientific | A661 | Dissolved in deionized water to prepare a saturated aqueous solution |
| Hydrochloric acid, 37% | Sigma Aldrich | 258148 | Dissolved in deionized water to prepare a 1M solution |
| Sodium Chloride | Sigma Aldrich | S25541 | Dissolved in deionized water to prepare a saturated aqueous solution |
| 2-5 mL Microwave vials | Biotage | 355630 | |
| Microwave vial caps | Biotage | 352298 | |
| RediSep Rf Gold Normal Phase, Silica Columns, 20 – 40 micron | Teledyne Isco | 69-2203-345 | For column chromatography |
| Balloons | CTI Industries Corp. | 912100 | For hydrogenation |
| Biotage Initiator+ Microwave Reactor | Biotage | 356007 |
References
- Horneff, T., Chuprakov, S., Chernyak, N., Gevorgyan, V., Fokin, V. V. Rhodium-Catalyzed Transannulation of 1,2,3-Triazoles with Nitriles. J. Am. Chem. Soc. 130 (45), 14972-14974 (2008).
- Cuprakov, S., Kwok, S. W., Zhang, L., Lercher, L., Fokin, V. V. Rhodium-Catalyzed Enantioselective Cyclopropanation of Olefins with N-Sulfonyl 1,2,3-Triazoles. J. Am. Chem. Soc. 131 (50), 18034-18035 (2009).
- Grimster, N., Zhang, L., Fokin, V. V. Synthesis and Reactivity of Rhodium(II) N-Triflyl Azavinyl Carbenes. J. Am. Chem. Soc. 132 (8), 2510-2511 (2010).
- Chattopadhyay, B., Gevorgyan, V. Transition-Metal-Catalyzed Denitrogenative Transannulation: Converting Triazoles into Other Heterocyclic Systems. Angew. Chem. Int. Ed. 51 (4), 862-872 (2012).
- Davies, H. M. L., Alford, J. S. Reactions of metallocarbenes derived from N-sulfonyl-1,2,3-triazoles. Chem. Soc. Rev. 43 (15), 5151-5162 (2014).
- Anbarasan, P., Yadagiri, D., Rajasekar, S. Recent Advances in Transition-Metal-Catalyzed Denitrogenative Transformations of 1,2,3-Triazoles and Related Compounds. Synthesis. 46 (22), 3004-3023 (2014).
- Hockey, S. C., Henderson, L. C. Rhodium(II) Azavinyl Carbenes and their Recent Application to Organic Synthesis. Aust. J. Chem. 68 (12), 1796-1800 (2015).
- Jia, M., Ma, S. New Approaches to the Synthesis of Metal Carbenes. Angew. Chem. Int. Ed. 55 (32), 9134-9166 (2016).
- Volkova, Y. A., Gorbatov, S. A. 1-Sulfonyl-1,2,3-triazoles as promising reagents in the synthesis of nitrogen-containing linear and heterocyclic structures. Chem. Heterocylc. Compd. 52 (4), 216-218 (2016).
- Jiang, Y., Sun, R., Tang, X. -Y., Shi, M. Recent Advances in the Synthesis of Heterocycles and Related Substances Based on α-Imino Rhodium Carbene Complexes Derived from N-Sulfonyl-1,2,3-triazoles. Chem Eur. J. 22 (50), 17910-17924 (2016).
- Bennett, J. M., et al. Synthesis of phthalan and phenethylamine derivatives via addition of alcohols to rhodium(II)-azavinyl carbenoids. Tetrahedron Lett. 58 (12), 1117-1122 (2017).
- Miura, T., Biyajima, T., Fujii, T., Murakami, M. Synthesis of α-Amino Ketones from Terminal Alkynes via Rhodium-Catalyzed Denitrogenative Hydration of N-Sulfonyl-1,2,3-triazoles. J. Am. Chem. Soc. 134 (1), 194-196 (2012).
- Chuprakov, S., Worrell, B. T., Selander, N., Sit, R. K., Fokin, V. V. Stereoselective 1,3-Insertions of Rhodium(II) Azavinyl Carbenes. J. Am. Chem. Soc. 136 (1), 195-202 (2014).
- Shen, H., Fu, J., Gong, J., Yang, Z. Tunable and Chemoselective Syntheses of Dihydroisobenzofurans and Indanones via Rhodium-Catalyzed Tandem Reactions of 2-Triazole-benzaldehydes and 2-Triazole-alkylaryl Ketones. Org. Lett. 16 (21), 5588-5591 (2014).
- Yuan, H., Gong, J., Yang, Z. Stereoselective Synthesis of Oxabicyclo[2.2.1]heptenes via a Tandem Dirhodium(II)-Catalyzed Triazole Denitrogenation and [3 + 2] Cycloaddition. Org. Lett. 18 (21), 5500-5503 (2016).
- Yu, Y., Zhu, L., Liao, Y., Mao, Z., Huang, X. Rhodium(II)-Catalysed Skeletal Rearrangement of Ether Tethered N-Sulfonyl 1,2,3-Triazoles: a Rapid Approach to 2-Aminoindanone and Dihydroisoquinoline Derivatives. Adv. Synth. Catal. 358 (7), 1059-1064 (2016).
- Sun, R., Jiang, Y., Tang, X. -Y., Shi, M. RhII-Catalyzed Cyclization of Ester/Thioester-Containing N-Sulfonyl-1,2,3-triazoles: Facile Synthesis of Alkylidenephthalans and Alkylidenethiophthalans. Asian J. Org. Chem. 6 (1), 83-87 (2017).
- Miura, T., Tanaka, T., Biyajima, T., Yada, A., Murakami, M. One-Pot Procedure for the Introduction of Three Different Bonds onto Terminal Alkynes through N-Sulfonyl-1,2,3-Triazole Intermediates. Angew. Chem. Int. Ed. 52 (14), 3883-3886 (2013).
- Medina, F., Besnard, C., Lacour, J. One-Step Synthesis of Nitrogen-Containing Medium-Sized Rings via α-Imino Diazo Intermediates. Org. Lett. 16 (12), 3232-3235 (2014).
- Alford, J. S., Davies, H. M. L. Mild Aminoacylation of Indoles and Pyrroles through a Three-Component Reaction with Ynol Ethers and Sulfonyl Azides. J. Am. Chem. Soc. 136 (29), 10266-10269 (2014).
- Miura, T., Tanaka, T., Matsumoto, K., Murakami, M. One-Pot Synthesis of 2,5-Dihydropyrroles from Terminal Alkynes, Azides, and Propargylic Alcohols by Relay Actions of Copper, Rhodium, and Gold. Chem. Eur. J. 20 (49), 16078-16082 (2014).
- Jung, D. J., Jeon, J. J., Lee, J. H., Lee, S. CuI/RhII-Catalyzed Tandem Convergent Multicomponent Reaction for the Regio- and Stereocontrolled Synthesis of γ-Oxo-β-amino Esters. Org. Lett. 17 (14), 3498-3501 (2015).
- Meng, J., Ding, X., Yu, X., Deng, W. -P. Synthesis of 2,5-epoxy-1,4-benzoxazepines via rhodium(II)-catalyzed reaction of 1-tosyl-1,2,3-triazoles and salicylaldehydes. Tetrahedron. 72 (1), 176-183 (2016).
- Cheng, X., Yu, Y., Mao, Z., Chen, J., Huang, X. Facile synthesis of substituted 3-aminofurans through a tandem reaction of N-sulfonyl-1,2,3-triazoles with propargyl alcohols. Org. Biomol. Chem. 14 (16), 3878-3882 (2016).
- Mi, P., Kumar, R. K., Liao, P., Bi, X. Tandem O-H Insertion/[1,3]-Alkyl Shift of Rhodium Azavinyl Carbenoids with Benzylic Alcohols: A Route To Convert C-OH Bonds into C-C Bonds. Org. Lett. 18 (19), 4998-5001 (2016).
- Seo, B., et al. Sequential Functionalization of the O-H and C(sp2)-O Bonds of Tropolones by Alkynes and N-Sulfonyl Azides. Adv. Synth. Catal. 358 (7), 1078-1087 (2016).
- Miura, T., Nakamuro, T., Kiraga, K., Murakami, M. The stereoselective synthesis of α-amino aldols starting from terminal alkynes. Chem. Commun. 50 (72), 10474-10477 (2014).
- Hazen, G. G., Weinstock, L. M., Connell, R., Bollinger, F. W. A Safer Diazotransfer Reagent. Synth. Commun. 11 (12), 947-956 (1981).
- Easton, N. R., Bartron, L. R., Meinhofer, F. L., Fish, V. B. Synthesis of Some Substituted 3-Piperidones. J. Am. Chem. Soc. 75 (9), 2086-2089 (1953).
- Van den Branden, S., Compernolle, F., Hoornaert, G. J. Synthesis of lactam and ketone precursors of 2,7-substituted octahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrazines and octahydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazines. J. Chem. Soc., Perkin Trans 1. 1 (8), 1035-1042 (1992).
- Aszodi, J., Rowlands, D. A., Mauvais, P., Collette, P., Bonnefoy, A., Lampilas, M. Design and synthesis of bridged γ-lactams as analogues of β-lactam antibiotics. Bioorg. Med. Chem. Lett. 14 (10), 2489-2492 (2004).
- D’hooghe, M., Baele, J., Contreras, J., Boelens, M., De Kimpe, N. Reduction of 5-(bromomethyl)-1-pyrrolinium bromides to 2-(bromomethyl)pyrrolidines and their transformation into piperidin-3-ones through an unprecedented ring expansion-oxidation protocol. Tetrahedron Lett. 49 (42), 6039-6042 (2008).
