Summary
Representativa experimentella rutiner för syntesen av N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamider och efterföljande konvertering till phthalan och fenetylamin derivat presenteras i detalj.
Abstract
Nedbrytning av N- tosyl-1,2,3-triazoler med rhodium(II) acetat dimer i närvaro av alkoholer bildar syntetiskt mångsidig N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamider, som reagerar under olika förhållanden har råd användbar N- och O -innehållande föreningar. Syra-katalyseras tillägg av alkoholer eller tioler n-(2-alkoxyvinyl) som innehåller sulfonamid phthalans ger tillgång till ketals och thioketals, respektive. Selektiv minskning i gruppen vinyl i N-(2-alkoxyvinyl) som innehåller sulfonamid phthalans via hydrogenering ger de motsvarande phthalan i bra avkastning, medan minskningen med natrium bis (2-metoxietoxi) aluminumhydride genererar en karboxylat fenetylamin analog. Eftersom N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamid funktionell grupp är syntetiskt mångsidig, men ofta hydrolytically instabil, detta protokoll betonar viktiga tekniker i förberedelser, hantering och reagerar dessa pivotala substrat i flera användbara transformationer.
Introduction
Rhodium (II)-azavinyl carbenoids har nyligen dykt upp som en exceptionellt mångsidig reaktivt mellanliggande väg många värdefulla produkter. 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 särskilt många nya användningsområden för dessa intermediärer för produktion av föreningar10 har gett kemister med nya och effektiva syntetiska strategier. Mot därför vår grupp initierade utvecklingen av ett nytt protokoll för syntesen av phthalans11 som skulle kapitalisera på senaste framsteg i den inter- och intramolekylära tillägg av syre-baserade nukleofiler till Rh (II)-azavinyl carbenoids härrör från N-sulfonyl-1,2,3-triazoler. 12 , 13 , 14 , 15 , 16 , 17 vår strategi har ett okomplicerat two-step protokoll för att konvertera terminal alkyner såsom 1 till N-sulfonyl-1,2,3-triazoler 2 bär en pendent alkohol (figur 1). Därefter en Rh II-katalyseras denitrogenation / 1,3-OH införande cascade från 2 ger phthalans 3 har en reaktiv N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamid funktionell grupp.
Sedan N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamid biexponentiellt är en potentiellt mångsidig, men relativt underexploaterade N- och O-innehållande synthon,16,17,18, 19 , 20 , 21 , 22 , 23 , 24 , 25 , 26 , 27 vi blev intresserade av att studera Reaktiviteten hos dess smält enol-eter/ene-sulfonamid systemet under olika förhållanden (figur 2). Efter screening olika minska protokoll, identifierades två metoder som ledde till stabil phthalan och/eller produkter som innehåller fenetylamin (figur 2, 3 → 4/5). Först, det upptäcktes att en standard hydrogenering av N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamid 3a med katalytisk palladium på kol (Pd/C) minskar selektivt C = C obligationen för att ge phthalan 4. Alternativt ger behandling av 3a med natrium bis (2-metoxietoxi) aluminium hydrid i dietyleter/toluen unikt substituerade fenetylamin derivat 5. Vi tror att båda dessa omvandlingar är värdefulla, eftersom de leder till produktklasser med potentiell biologisk aktivitet inklusive neuroactive egenskaper som härrör från den inbäddade fenetylamin, och i fallet 4, metall-kelering via den cis- orienterade N- och O-atomer.
Samtidigt undersöka syra-främjade tillägg för att utnyttja den elektron-rika C = C bond av 3a, konstaterades att behandling av denna förening med katalytisk trimetylsilyl klorid i närvaro av alkoholer eller en tiol gav ketals 6a-c och thioketal 6e, respektive, samtidigt hålla bicykliska phthalan ramen intakt. Alternativt, omrörning 3a i en 1:1 ättiksyra och vatten lösning räntorna stabila hemiketal 6 d.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
1. Sammanfattning av N -Tosyl triazol 2a: (2-(1-tosyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl) fenyl) metanol
- Lägga till en 3 x 10 mm PTFE magnetiska rör bar, 139 mg 2-ethynylbenzyl alkohol och 20 mg copper(I) thiophenecarboxylate (CuTC) till en injektionsflaska med ugnstorkad 2-5 mL i mikrovågsugn och förslut flaskan ordentligt med septum cap och crimper. På grund av snabb uppvärmning av mikrovågsugn, alltid använda en ny injektionsflaska och mössa som är fria från defekter och se till att den gemensamma jordbrukspolitiken är säker och korrekt monterade.
- Ta bort luft från injektionsflaskan under vakuum och refill med argongas tre gånger.
- Tillsätt 4 mL vattenfri kloroform via sprutan och inleda magnetisk omrörning.
- Tillsätt 0,15 mL p-toluenesulfonyl natriumazid (TsN3) droppvis via spruta. Försiktighet! p- Toluenesulfonyl Natriumazid är potentiellt explosiva28 och måste hanteras med hjälp av lämplig personlig skyddsutrustning.
- Värm upp den förseglade mikrovågsugn injektionsflaskan vid 100 ° C i en mikrovågsugn reaktor för 15 min. försiktighet! Använd inte en standard mikrovågsugn eller en enhet som obehörig för kemisk syntes.
Obs: En kommersiell mikrovågsugn reaktor användes i detta protokoll. Nivån absorption sattes till ”normal” och omrörningshastigheten hölls vid 600 varv per minut (RPM). Det är troligt att andra mikrovågsugn reaktorer utformad för kemisk syntes också fungerar för detta protokoll, även om en idealisk tid, temperatur och andra parametrar kan variera. - Cool reaktionskärlet rumstemperatur snabbt (~ 2-3 min) med en ström av tryckluft och överföra reaktionsblandningen till en 100 mL rundkolv. Tvätta reaktion injektionsflaskan med ytterligare 2 x 10 mL diklormetan överföra någon rå restprodukt i 100 mL rundkolv.
- Tillsätt ~1.5 g kiselgel till den samma rundkolv och ta bort de lösningsmedel som använder en roterande indunstare.
- Tätt packa kiselgel adsorberat med rå produkten in en massiv belastning kassetten och fäst en 12 g färdigförpackade kiselgel kolumn för automatiserad flash kromatografi.
Obs: En automatiserad reningssystem fast lasten patron och 12 g kiselgel kolumn användes i detta protokoll. Lösningsmedel flöden bibehölls på cirka 30 mL/min. automatiserad flash kromatografi inte krävs för rening; konventionella flash kromatografi kan också användas. Dock gynnar vi automation eftersom det vanligtvis kan man isolera sammansatta 2a så snabbt som möjligt innan betydande nedbrytning sker. - Kör den kolumn som använder en kontinuerlig gradient av 0 - 100% etylacetat i hexanes över 15 min i början med ren hexanes och slutar med rent etylacetat. Samla in den stora toppen som indikeras av UV absorbansen vid 254 nm och koncentrat den kombinerade, motsvarande fraktioner på en rotationsindunstare att erhålla renad produkt 2a som en benvit solid.
Obs: Triazol 2a befanns typiskt vara stabil när den lagras som en solid under argon vid 2-5 ° C i 1-2 veckor. Dock vissa partier av produkten försämras snabbare än andra, möjligen på grund av DCl kontaminering från CDCl3. Därför rekommenderar vi analysera renheten av produkten av NMR använder CDCl3 neutraliseras med K2CO3 och använda den omedelbart i efterföljande reaktioner för bästa resultat.
2. Sammanfattning av N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamid phthalan 3a: (Z), -N-(isobenzofuran-1(3H)-ylidenemethyl) -4 - methylbenzenesulfonamide
- Lägga till en 3 x 10 mm PTFE magnetiska rör bar och 4,6 mg av rhodium(II) acetat dimer ett ugnstorkad 0,5 - 2 mL injektionsflaska av mikrovågsugn och förslut flaskan ordentligt med septum cap och crimper. På grund av snabb uppvärmning av mikrovågsugn, alltid använda en ny injektionsflaska och mössa som är fria från defekter och se till att den gemensamma jordbrukspolitiken är säker och korrekt monterade.
- Ta bort luft från injektionsflaskan under vakuum och refill med argongas tre gånger.
- Under en argon atmosfär, lös 152 mg triazol 2a i 1 mL vattenfri kloroform och överföra den resulterande lösningen till mikrovågsugn fartyget via spruta. Skölj kolven innehållande kvarvarande triazol två gånger med en ytterligare 2 mL kloroform och överföring till samma mikrovågsugn fartyg att se till att alla utgångsmaterial överförs.
- Värm upp den förseglade mikrovågsugn injektionsflaskan vid 100 ° C i en mikrovågsugn reaktor för 1 h. försiktighet! Använd inte en standard mikrovågsugn eller en enhet som obehörig för kemisk syntes.
Obs: En kommersiell mikrovågsugn reaktor användes i detta protokoll. Nivån absorption sattes till ”normal” och omrörningshastigheten hölls vid 600 varv per minut (RPM). Det är troligt att andra mikrovågsugn reaktorer utformad för kemisk syntes också fungerar för detta protokoll, även om en idealisk tid, temperatur och andra parametrar kan variera. - Cool reaktionskärlet rumstemperatur snabbt (~ 2-3 min) med en ström av tryckluft och filtrera genom en kort kontakt med kiselgel, eluering med etylacetat.
- Koncentrat av filtratet i vakuum med en roterande indunstare med ett varmt (~ 30 ° C) vatten bad för att få produkten i tillräcklig renhet användas omedelbart för efterföljande reaktioner.
Observera att produkten sönderdelas snabbt (inom 1 h) under milt sura förhållanden såsom i CDCl3 innehållande kvarvarande DCl, och gradvis (inom 1 - 3d) när den förvaras snyggt under argon vid 3-5 ° C. Därför rekommenderar vi analysera renheten av produkten av NMR använder CDCl3 neutraliseras med K2CO3 och använda den omedelbart i efterföljande reaktioner för bästa resultat. - Om nödvändigt, rena produkten via kolonnkromatografi på kiselgel med etylacetat 0 - 75% lutning i hexanes över 15 min börjar med ren hexanes och slutar med 75% etylacetat i hexanes.
Obs: En automatiserad reningssystem fast lasten patron och 12 g kiselgel kolumn användes i detta protokoll. Lösningsmedel flöden bibehölls på cirka 30 mL/min. automatiserad flash kromatografi inte krävs för rening; konventionella flash kromatografi kan också användas. Dock gynnar vi automation eftersom det vanligtvis kan man isolera sammansatta 3a så snabbt som möjligt innan betydande nedbrytning sker.
3.Syntes av Phthalan 4: N-((1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl)methyl)-4-methylbenzenesulfonamide
- I en 25 mL Rundkolv med magnetiska rör bar, lös 211 mg nylagade phthalan 3a i 15 mL absolut etanol under en argon-atmosfär.
- Lägga till 149 mg 10 wt % palladium på kol i kolven, noga med för att minimera exponering för luft. Försiktighet! Det är mycket viktigt att se till att reaktionsblandningen enligt en argon eller kväve atmosfär. Palladium på kol kan antända i närvaro av luft, vätgas eller brandfarliga lösningsmedel. Alla lämpliga personliga skyddsutrustning och proaktivt hålla en flamma brandsläckare eller hink med sand i närheten för att släcka alla lågor.
- Fyll en standard latex ballong ordentligt ansluten till en spruta med vätgas. Överskrid inte den rekommendera kapaciteten av ballongen.
- Bifoga den ballong och spruta till reaktionskärlet med hjälp av en nål för att penetrera septum. Kontrollera att det inte finns några läckor i ballong eller septum.
- Att ersätta argon atmosfären med väte, applicera ett svagt vakuum till reaktionskärlet medan klämmande av ballongen, sedan efter avslutad vakuum, Fyll kärlet med vätgas. Upprepa ytterligare två gånger.
- Rör om reaktionen för 24 h och sedan ta bort ballongen.
- Rensa kolven med argongas och sedan filtrera lösningen genom ett kiselgel plug eluering med etylacetat. Noggrant kassera kiselgel innehållande palladium dämpande blandningen med vatten och placera i en sluten behållare för fast avfall.
- Ta bort de lösningsmedel i vakuum för att ge produkten.
4. Sammanfattning av fenetylamin 5: N-(2-(hydroximetyl) phenethyl) -4-methylbenzenesulfonamide
- I en 10 mL-rundbottnad kolv, lös 169 mg nylagade phthalan 3a med 5 mL dietyleter under en argon-atmosfär.
- Cool reaktionsblandningen att 0 ° C med ett isbad och tillsätt därefter långsamt 0,52 mL en ~ 60 wt % lösning av natrium bis (2-metoxietoxi) aluminium hydrid i toluen. Försiktighet! Natrium bis (2-metoxietoxi) aluminium hydrid reagerar våldsamt med vatten. Använd endast denna reagens i en fuktfri, inert atmosfär.
- Rör reaktionsblandningen för 18 h i rumstemperatur.
- Cool reaktionsblandningen att 0 ° C och sedan tillsätt försiktigt 0,5 mL metanol droppvis över 2 min. rör i en ytterligare 2 min vid 0 ° C. Försiktighet! Tillägg av metanol till natrium bis (2-metoxietoxi) aluminium hydrid är exoterm. Se till att lösningen är tillräckligt kallt och var noga med för att undvika att lägga till metanol på en gång.
- Vid 0 ° C, Lägg till 0,6 mL mättad vattenlösning ammoniumklorid, ta bort isbadet och rör om 5 minuter i rumstemperatur.
- Häll den resulterande lösningen i en separatory tratt som innehåller 90 mL 1M saltsyra och extrahera vattenskiktet med 60 mL etylacetat tre gånger.
- Tvätta de kombinerade organiska skikt med 30 mL vatten och därefter 30 mL saltlake före torkning över natriumsulfat.
- Filtrera bort de natriumsulfat som använder en Buchner tratt och koncentrera den filtratet i vakuum för att få rå fenetylamin produkten.
Obs: Produkten är vanligtvis tillräckligt ren efter detta steg, men ibland föroreningar från nedbrytning av N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamid phthalan 3a kan förekomma. - Om nödvändigt, rena produkten via kolonnkromatografi på kiselgel med etylacetat 0 - 100% lutning i hexanes över 15 min börjar med ren hexanes och slutar med rent etylacetat.
Obs: Ett reningssystem, fast lasten patron och 12 g kiselgel kolumn användes i detta protokoll. Lösningsmedel flöden bibehölls på cirka 30 mL/min. automatiserad flash kromatografi inte krävs för rening; konventionella flash kromatografi kan också användas.
5. Sammanfattning av ketal 6c: N-((1-(2-hydroxyethoxy)-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl)methyl)-4-methylbenzenesulfonamide
- I en 10 mL-rundbottnad kolv med ett rör bar, lös 211 mg färsk synthesized phthalan 3a i 2 mL av etylenglykol under en air atmosfär och börja omrörning.
- Använda en 1 mL spruta försedd med en 18 gauge nål, tillsätt 1 droppe trimetylsilyl klorid till omrörning lösningen.
- Placera en gummi septum på kolven med en avluftning nål som är öppen för luft och rör reaktionsblandningen för 18 h i rumstemperatur.
- Överföra reaktionsblandningen till en 125 mL separatory tratt, sköljning med 50 mL diklormetan och tillsätt sedan 10 mL mättad vattenlösning natriumbikarbonat och 40 mL avjoniserat vatten.
- Blanda kraftigt, avluftning ofta, och separera det organiska lagret i en ren kolv. Extrahera vattenskiktet ytterligare tre gånger med 30 mL diklormetan varje gång.
- Kombinera de organiska skikt och torka över natriumsulfat.
- Filtrera bort de natriumsulfat som använder en Buchner tratt och filtratet koncentreras till en roterande indunstare.
- Upplösa den rå produkten i 10 mL diklormetan, lägga till ~ 750 mg av kiselgel i blandningen och ta bort lösningsmedlet med en roterande indunstare.
- Tätt packa kiselgel adsorberat med rå produkten in en massiv belastning kassetten och fäst en 12 g färdigförpackade kiselgel kolumn för automatiserad flash kromatografi.
Obs: Ett reningssystem, fast lasten patron och 12 g kiselgel kolumn användes i detta protokoll. Lösningsmedel flöden bibehölls på cirka 30 mL/min. automatiserad flash kromatografi inte krävs för rening; konventionella flash kromatografi kan också användas. - Kör den kolumn som använder en kontinuerlig lutning 0 - 70% etylacetat i hexanes över 15 min i början med ren hexanes och slutar med rent etylacetat. Samla in den stora toppen som indikeras av UV absorbansen vid 254 nm och koncentrat den kombinerade, motsvarande fraktioner på en rotationsindunstare att erhålla renad produkt 6 c som ett benvitt solid.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Alla föreningar i denna studie präglades av 1H, 13C NMR spektroskopi och elektrospray masspektrometri med jonisering (ESI-MS) för att bekräfta produktstrukturen och bedöma renhet. Nyckeltal för representativa föreningar beskrivs i detta avsnitt.
Spektraldata är bra överens med triazol strukturera av 2a (figur 3). I 1visas H NMR spectrumen av 2a karakteristiskt C5 proton av triazol på 8,45 ppm som en singlet integrering för 1 H. Den masspektrum erhålls via ESI-MS generellt visar både MH + topp och en M N2 toppen som motsvarar förlusten av Kvävetetroxid.
Syntesen av N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamid phthalan 3a via våra protokoll tillförlitligt levererar produkten i > 90% direktavkastning, dock betydande avvikelse i viktiga parametrar som tid, temperatur och uppvärmningssätt avsevärt påverka effektiviteten i reaktionen (vide infra) och, följaktligen, kvaliteten på spektrala data. Figur 4a skildrar 1H NMR spectrumen av ren 3a efter ett lyckat experiment. Anmärkningsvärda är avsaknad av triazol C5 proton peak runt 8,5 ppm (jfr figur 3) och utseende av två dubletter på 6,07 och 6.25 motsvarande den vinyl NH protoner, respektive. I 13C NMR spectrumen av 3aobserveras en nyckel resonans på 94,9 ppm som motsvarar exocyclic vinyl kolet. För jämförelse illustrerar figur 5 1H NMR spectrumen 3a -nedbrytningsprodukter som följd av snabb nedbrytning i CDCl3.
Figur 6 och Figur 7 visar 1H /13C NMR och masspektrum som är i bra avtal med strukturer minskning produkter 4 och 5, respektive. 1H NMR spectrumen av 4, som upprätthåller bicykliska phthalan underkonstruktionen, visar viktiga signaler som motsvarar diastereotopic metylen protoner 3,49 och 3.14 ppm. Contrastingly, 1H NMR spectrumen fenetylamin 5 visar den samma metylen som en enkel kvartett vid 3.27 ppm på grund av fri rotation i karboxylat produkten vilket resulterar i första ordningens blixtra mönster.
För föreningar 6a-e, en karakteristisk 13C NMR signal motsvarar ketal, hemiketal eller thioketal kol hittas mellan 95-110 ppm, såsom toppen vid 110,0 ppm observerats i 13C NMR spectrumen av 6 c ( Figur 8). Dessutom masspektra erhålls genom ESI-MS vanligtvis visar en relativt liten MH + topp tillsammans med en större M-RX eliminering fragment topp (RX = den motsvarande alkoxigrupper eller thioalkyl grupp av 6).
Figur 1. Syntesen av N- tosyl-1,2,3-triazoler 2 via Cu (jag)-katalyseras natriumazid-alkynen [3 + 2] cykloadditionen och efterföljande konvertering till N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamid phthalans 3 via Rh II-katalyseras alkohol ringbildning. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 2. Differentiell Reaktiviteten hos N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamid phthalan 3a: konvertering till minskat phthalan 4 via Pd-katalyseras hydrogenering, konvertering till fenetylamin 5 via aluminium hydrid minskning, och konvertering till ketals 6a-c, hemiketal 6 d, och thioketal 6e via syra-främjade tillägg av alkoholer, vatten och en tiol, respektive. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 3. Spektrala data för triazol 2a: (a) 1H NMR spectrumen; (b) 13C NMR spectrumen; och (c) masspektrum. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 4. Spektraldata för N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamid phthalan 3a: (a) 1H NMR spectrumen; (b) 13C NMR spectrumen (mindre toppar är nedbrytningsprodukter som följd av snabb nedbrytning i CDCl3); och (c) masspektrum. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 5. (a) 1H NMR-spektra av 3a och nedbrytning produkter efter lagring i CDCl3 för 1 h. (b) hypotetiska nedbrytning mekanism av 3a. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 6. Spektrala data för minskat phthalan 4: (a) 1H NMR spectrumen; (b) 13C NMR spectrumen; och (c) masspektrum. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 7.Spektraldata för fenetylamin 5: (a) 1H NMR spectrumen; (b) 13C NMR spectrumen; och (c) masspektrum. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 8. Spektrala data för ketal 6 c: (a) 1H NMR spectrumen; (b) 13C NMR spectrumen; och (c) masspektrum. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 9. Strategiska överväganden för manipulation av sammansatta 6, en differentially skyddade α-aminoketone. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Triazoler 2a-b renlig kan erhållas via en Cu (jag)-katalyseras natriumazid-alkynen [3 + 2] cykloadditionen (CuAAC) med CuTC som katalysator. Särskilt, genereras triazol 2a mest effektivt vid hög temperatur via en standard reflux i kloroform för 3 h eller uppvärmning till 100 ° C i 15 min i en mikrovågsugn reaktor (Observera att tiden kan variera beroende på mikrovågsugn effektivitet); triazol 2b är dock mest effektivt beredd via en CuAAC vid rumstemperatur. Ansträngning måste därför vidtas för att identifiera de optimala förutsättningarna i detta substrat-beroende reaktion när verkställande detta protokoll på ett nytt substrat. I mikrovågsugn-främjade syntesen av 2a, måste vara försiktig att inte värma reaktionen över 100 ° C i mikrovågsugn eller över 15 min, eftersom detta ofta leder till betydande nedbrytning.
Mikrovågsugn värme triazol 2a med 1 mol % av rhodium(II) acetat dimer vid 100 ° C i kloroform genererar N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamid phthalan 3a i hög avkastning och renhet. Flera försök gjordes att ändra den här proceduren, dock endast den mikrovågsvärmning protokoll gav goda resultat. Till exempel ledde utför reaktionen genom submersing en förseglad mikrovågsugn injektionsflaska i en konventionell olja bad vid 100 ° C endast till en komplex blandning av produkter. Eftersom båda förfarandena för syntesen av triazol 2a och phthalan 3a utnyttja kloroform som lösningsmedel och äga rum vid 100 ° C, vi har också gjort många försök att köra ett one-pot protokoll för syntesen av 3a direkt från alkynen 1a i närvaro av tosyl natriumazid, CuTC och Rh2 (OAc)4 under olika förhållanden, men utan framgång. 11
När du hanterar 3a, är det viktigt att undvika sura förhållanden som detta kommer att orsaka snabb nedbrytning. Till exempel när 3a renas via en kort kiselgel kontakt, erhållas ren produkt som bedöms av 1H NMR spektraldata (figur 4). Lagring av 3a på kiseldioxid eller icke-neutraliserade CDCl3 (som innehåller spåra HCl/DCl) i flera minuter leder dock till en komplex blandning av produkter (figur 5). Förmodligen sker denna process via kondens mellan nukleofil furan 3a och dess motsvarande elektrofil tautomer 7. Särskilt, bromsar CDCl3 som har neutraliserats av K2CO3 före användning nedbrytningsprocessen av 3a betydligt, men inte helt. Intressant, N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamid phthalan 3b befanns vara stabil i milt sura, icke-neutraliserade CDCl3 för minst 3 d och lagring i 4 veckor, vilket tyder på att sterisk hinder eller elektroniska faktorer kan användas för att dämpa Reaktiviteten hos denna funktionsgrupp.
N-(2-Alkoxyvinyl) sulfonamider som 3a tjäna som en pivotala intermediärer, och när nylagade kan användas som unikt prekursorer mot phthalan och fenetylamin derivat. Katalytisk hydrogenering av 3a med 10 mol % Pd/C i EtOH eller EtOAc levererar den phthalan 4 i hög avkastning medan behandling med natrium bis (2-metoxietoxi) aluminium hydrid ger karboxylat fenetylamin 5 ( Figur 2). I varje av dessa minskningar har lösningsmedlet en betydande inverkan på effektiviteten i reaktionen. Hydrogenering i MeOH genererar 4 i motsvarande renhetsgrad, men betydligt lägre avkastning. Aluminium hydrid minskningen hittades endast för att fungera när dietyleter användes som det primära lösningsmedlet; lite att ingen produkt kan iakttas när denna reaktion är försökt i THF, MTBE, 1,4-dioxan, PhMe eller CHCl3.
Upplösning nylagade 3a i alkoholhaltiga lösningsmedel innehållande katalytiska TMSCl ger ketals 6a-c i måttlig till hög avkastning. Alternativt kan thioketal 6e förberedas genom att behandla 3a med 3 eq av oktan tiol, medan hemiketal 6 d är producerad av omrörning 3a i en 1:1 blandning av ättiksyra och vatten.
En anmärkningsvärd fördel av denna ketalization strategi är att den resulterande föreningen är en differentially skyddade α-amino keton, en ofta instabila klass av förening när en grundläggande amine och enolizable keton är närvarande samtidigt. 29 , 30 , 31 , 32 vidare som illustreras i figur 9, differentiell skydd kan erbjuda den strategiska fördelen att manipulera den skyddade amine eller keton i separat, ortogonala verksamhet.
I framtiden förväntar vi oss att dessa protokoll kan användas för syntesen av Roman, bioaktiva föreningar med privilegierade fenetylamin underkonstruktion eller phthalan ställningen. Dessutom har vi visat nyttan av N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamider som mångsidiga funktionella grupper. Därför är ytterligare undersökning av detta under utforskade synthon i värdefulla syntetiska transformationer meriterade.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Författarna har något att avslöja.
Acknowledgments
Detta arbete finansierades av Hamilton College och Edward och Virginia Taylor Fund för Student/fakulteten forskning i kemi.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 2-Ethynylbenzyl alcohol, 95% | Sigma Aldrich | 520039 | |
| Copper (I) thiophene-2-carboxylate | Sigma Aldrich | 682500 | |
| Chloroform, ≥99% | Sigma Aldrich | 372978 | |
| Toluenesulfonylazide, 99.24% | Chem-Impex International | 26107 | Potentially explosive |
| Dichloromethane, ≥99.5% | Sigma Aldrich | 320269 | |
| Rhodium (II) acetate dimer, 99% | Strem Chemicals | 45-1730 | |
| Silica Gel, 32-63, 60A | MP Biomedicals Inc. | 2826 | For silica gel plugs |
| Hexanes | Sigma Aldrich | 178918 | |
| Ethyl acetate | Sigma Aldrich | 439169 | |
| Chlorofom-D | Sigma Aldrich | 151823 | |
| Ethylene glycol | Sigma Aldrich | 293237 | |
| Chlorotrimethylsilane, 98% | Acros | 11012 | |
| Sodium bicarbonate | Sigma Aldrich | S6014 | Dissolved in deionized water to prepare a saturated aqueous solution |
| Sodium sulfate | Fisher Scientific | S429 | |
| Ethyl alcohol, absolute - 200 proof | Aaper Alcohol and Chemical Co. | 82304 | |
| 10 wt% Palladium on carbon | Sigma Aldrich | 520888 | Can ignite in the presence of air, hydrogen gas, and/or a flammable solvent |
| Hydrogen gas | Praxair | UN1049 | |
| Diethyl ether | Sigma Aldrich | 309966 | |
| 60 wt% sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride solution in toluene | Sigma Aldrich | 196193 | Reacts violently with water |
| Methanol | Sigma Aldrich | 34966 | |
| Ammonium chloride | Fisher Scientific | A661 | Dissolved in deionized water to prepare a saturated aqueous solution |
| Hydrochloric acid, 37% | Sigma Aldrich | 258148 | Dissolved in deionized water to prepare a 1M solution |
| Sodium Chloride | Sigma Aldrich | S25541 | Dissolved in deionized water to prepare a saturated aqueous solution |
| 2-5 mL Microwave vials | Biotage | 355630 | |
| Microwave vial caps | Biotage | 352298 | |
| RediSep Rf Gold Normal Phase, Silica Columns, 20 – 40 micron | Teledyne Isco | 69-2203-345 | For column chromatography |
| Balloons | CTI Industries Corp. | 912100 | For hydrogenation |
| Biotage Initiator+ Microwave Reactor | Biotage | 356007 |
References
- Horneff, T., Chuprakov, S., Chernyak, N., Gevorgyan, V., Fokin, V. V. Rhodium-Catalyzed Transannulation of 1,2,3-Triazoles with Nitriles. J. Am. Chem. Soc. 130 (45), 14972-14974 (2008).
- Cuprakov, S., Kwok, S. W., Zhang, L., Lercher, L., Fokin, V. V. Rhodium-Catalyzed Enantioselective Cyclopropanation of Olefins with N-Sulfonyl 1,2,3-Triazoles. J. Am. Chem. Soc. 131 (50), 18034-18035 (2009).
- Grimster, N., Zhang, L., Fokin, V. V. Synthesis and Reactivity of Rhodium(II) N-Triflyl Azavinyl Carbenes. J. Am. Chem. Soc. 132 (8), 2510-2511 (2010).
- Chattopadhyay, B., Gevorgyan, V. Transition-Metal-Catalyzed Denitrogenative Transannulation: Converting Triazoles into Other Heterocyclic Systems. Angew. Chem. Int. Ed. 51 (4), 862-872 (2012).
- Davies, H. M. L., Alford, J. S. Reactions of metallocarbenes derived from N-sulfonyl-1,2,3-triazoles. Chem. Soc. Rev. 43 (15), 5151-5162 (2014).
- Anbarasan, P., Yadagiri, D., Rajasekar, S. Recent Advances in Transition-Metal-Catalyzed Denitrogenative Transformations of 1,2,3-Triazoles and Related Compounds. Synthesis. 46 (22), 3004-3023 (2014).
- Hockey, S. C., Henderson, L. C. Rhodium(II) Azavinyl Carbenes and their Recent Application to Organic Synthesis. Aust. J. Chem. 68 (12), 1796-1800 (2015).
- Jia, M., Ma, S. New Approaches to the Synthesis of Metal Carbenes. Angew. Chem. Int. Ed. 55 (32), 9134-9166 (2016).
- Volkova, Y. A., Gorbatov, S. A. 1-Sulfonyl-1,2,3-triazoles as promising reagents in the synthesis of nitrogen-containing linear and heterocyclic structures. Chem. Heterocylc. Compd. 52 (4), 216-218 (2016).
- Jiang, Y., Sun, R., Tang, X. -Y., Shi, M. Recent Advances in the Synthesis of Heterocycles and Related Substances Based on α-Imino Rhodium Carbene Complexes Derived from N-Sulfonyl-1,2,3-triazoles. Chem Eur. J. 22 (50), 17910-17924 (2016).
- Bennett, J. M., et al. Synthesis of phthalan and phenethylamine derivatives via addition of alcohols to rhodium(II)-azavinyl carbenoids. Tetrahedron Lett. 58 (12), 1117-1122 (2017).
- Miura, T., Biyajima, T., Fujii, T., Murakami, M. Synthesis of α-Amino Ketones from Terminal Alkynes via Rhodium-Catalyzed Denitrogenative Hydration of N-Sulfonyl-1,2,3-triazoles. J. Am. Chem. Soc. 134 (1), 194-196 (2012).
- Chuprakov, S., Worrell, B. T., Selander, N., Sit, R. K., Fokin, V. V. Stereoselective 1,3-Insertions of Rhodium(II) Azavinyl Carbenes. J. Am. Chem. Soc. 136 (1), 195-202 (2014).
- Shen, H., Fu, J., Gong, J., Yang, Z. Tunable and Chemoselective Syntheses of Dihydroisobenzofurans and Indanones via Rhodium-Catalyzed Tandem Reactions of 2-Triazole-benzaldehydes and 2-Triazole-alkylaryl Ketones. Org. Lett. 16 (21), 5588-5591 (2014).
- Yuan, H., Gong, J., Yang, Z. Stereoselective Synthesis of Oxabicyclo[2.2.1]heptenes via a Tandem Dirhodium(II)-Catalyzed Triazole Denitrogenation and [3 + 2] Cycloaddition. Org. Lett. 18 (21), 5500-5503 (2016).
- Yu, Y., Zhu, L., Liao, Y., Mao, Z., Huang, X. Rhodium(II)-Catalysed Skeletal Rearrangement of Ether Tethered N-Sulfonyl 1,2,3-Triazoles: a Rapid Approach to 2-Aminoindanone and Dihydroisoquinoline Derivatives. Adv. Synth. Catal. 358 (7), 1059-1064 (2016).
- Sun, R., Jiang, Y., Tang, X. -Y., Shi, M. RhII-Catalyzed Cyclization of Ester/Thioester-Containing N-Sulfonyl-1,2,3-triazoles: Facile Synthesis of Alkylidenephthalans and Alkylidenethiophthalans. Asian J. Org. Chem. 6 (1), 83-87 (2017).
- Miura, T., Tanaka, T., Biyajima, T., Yada, A., Murakami, M. One-Pot Procedure for the Introduction of Three Different Bonds onto Terminal Alkynes through N-Sulfonyl-1,2,3-Triazole Intermediates. Angew. Chem. Int. Ed. 52 (14), 3883-3886 (2013).
- Medina, F., Besnard, C., Lacour, J. One-Step Synthesis of Nitrogen-Containing Medium-Sized Rings via α-Imino Diazo Intermediates. Org. Lett. 16 (12), 3232-3235 (2014).
- Alford, J. S., Davies, H. M. L. Mild Aminoacylation of Indoles and Pyrroles through a Three-Component Reaction with Ynol Ethers and Sulfonyl Azides. J. Am. Chem. Soc. 136 (29), 10266-10269 (2014).
- Miura, T., Tanaka, T., Matsumoto, K., Murakami, M. One-Pot Synthesis of 2,5-Dihydropyrroles from Terminal Alkynes, Azides, and Propargylic Alcohols by Relay Actions of Copper, Rhodium, and Gold. Chem. Eur. J. 20 (49), 16078-16082 (2014).
- Jung, D. J., Jeon, J. J., Lee, J. H., Lee, S. CuI/RhII-Catalyzed Tandem Convergent Multicomponent Reaction for the Regio- and Stereocontrolled Synthesis of γ-Oxo-β-amino Esters. Org. Lett. 17 (14), 3498-3501 (2015).
- Meng, J., Ding, X., Yu, X., Deng, W. -P. Synthesis of 2,5-epoxy-1,4-benzoxazepines via rhodium(II)-catalyzed reaction of 1-tosyl-1,2,3-triazoles and salicylaldehydes. Tetrahedron. 72 (1), 176-183 (2016).
- Cheng, X., Yu, Y., Mao, Z., Chen, J., Huang, X. Facile synthesis of substituted 3-aminofurans through a tandem reaction of N-sulfonyl-1,2,3-triazoles with propargyl alcohols. Org. Biomol. Chem. 14 (16), 3878-3882 (2016).
- Mi, P., Kumar, R. K., Liao, P., Bi, X. Tandem O-H Insertion/[1,3]-Alkyl Shift of Rhodium Azavinyl Carbenoids with Benzylic Alcohols: A Route To Convert C-OH Bonds into C-C Bonds. Org. Lett. 18 (19), 4998-5001 (2016).
- Seo, B., et al. Sequential Functionalization of the O-H and C(sp2)-O Bonds of Tropolones by Alkynes and N-Sulfonyl Azides. Adv. Synth. Catal. 358 (7), 1078-1087 (2016).
- Miura, T., Nakamuro, T., Kiraga, K., Murakami, M. The stereoselective synthesis of α-amino aldols starting from terminal alkynes. Chem. Commun. 50 (72), 10474-10477 (2014).
- Hazen, G. G., Weinstock, L. M., Connell, R., Bollinger, F. W. A Safer Diazotransfer Reagent. Synth. Commun. 11 (12), 947-956 (1981).
- Easton, N. R., Bartron, L. R., Meinhofer, F. L., Fish, V. B. Synthesis of Some Substituted 3-Piperidones. J. Am. Chem. Soc. 75 (9), 2086-2089 (1953).
- Van den Branden, S., Compernolle, F., Hoornaert, G. J. Synthesis of lactam and ketone precursors of 2,7-substituted octahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrazines and octahydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazines. J. Chem. Soc., Perkin Trans 1. 1 (8), 1035-1042 (1992).
- Aszodi, J., Rowlands, D. A., Mauvais, P., Collette, P., Bonnefoy, A., Lampilas, M. Design and synthesis of bridged γ-lactams as analogues of β-lactam antibiotics. Bioorg. Med. Chem. Lett. 14 (10), 2489-2492 (2004).
- D’hooghe, M., Baele, J., Contreras, J., Boelens, M., De Kimpe, N. Reduction of 5-(bromomethyl)-1-pyrrolinium bromides to 2-(bromomethyl)pyrrolidines and their transformation into piperidin-3-ones through an unprecedented ring expansion-oxidation protocol. Tetrahedron Lett. 49 (42), 6039-6042 (2008).
