Summary
Een protocol voor organische reactie screening met behulp van stop-flow micro-buizen (SFMT) reactoren met gasvormige reactanten en/of zichtbaar-licht gemedieerde reacties wordt gepresenteerd.
Abstract
Een nieuwe reactie screening technologie voor organische synthese werd onlangs aangetoond door het combineren van elementen van zowel continue micro-stroom en conventionele batch reactoren, bedacht stop-flow micro-buizen (SFMT) reactoren. In SFMT, kunnen chemische reacties die hoge druk vereisen worden vertoond in parallel door een veiliger en gemakkelijke manier. Inbegrip van kruisbesmetting, die een veelvoorkomend probleem in reactie screening voor continue stroom reactoren is, wordt vermeden in SFMT. Bovendien, de verkrijgbare licht-permeabele micro-buis kan worden opgenomen in SFMT, een uitstekende keuze voor licht-gemedieerde bijwerkingen als gevolg van een meer effectieve uniforme lichte blootstelling, in vergelijking met batch reactoren bijeenkomen. Globaal, is het SFMT reactor systeem is vergelijkbaar met continue stroom reactoren en meer superieur dan batch reactoren voor reacties die nemen gas reagentia en/of licht-verlichting, waardoor een eenvoudige maar zeer efficiënte reactie screening systeem vereisen. Bovendien kan elke met succes ontwikkelde reactie in het SFMT reactor systeem gunstig vertaald worden naar de continue-stroom synthese voor grootschalige productie.
Introduction
Stroom chemie is goed klaar aan de beweging voor groene en duurzame processen1,2. In tegenstelling tot batch reactoren bezitten continue stroom reactoren aanzienlijke voordelen, zoals verbeterde warmtebeheer, verbeterde mengen controle en regelgeving van de interne druk. Deze voordelen verminderen sterk van de vorming van bijproducten in het continu-stroomsysteem. Continue-stroom verbetert bovendien de tweefase gas-vloeistof reacties binnen de micro-buis als gevolg van het uitstekende Interfaciale oppervlak van de reagentia in verschillende Staten. Continue stroom reactoren voorzien ook in een goed platform voor fotosynthese als gevolg van de verbeterde en uniforme lichte verlichting via de micro-buis3.
Ondanks succes in continue-stroom technologie zijn er nog beperkingen in reactie screening voor parameters die betrekking hebben op katalysatoren, oplosmiddelen en reagentia2. Wijzigingen in de druk in het stroomsysteem zal drastische gevolgen hebben voor het evenwicht van de stroom. Bovendien is een klassieke continue stroomsysteem over het algemeen beperkt tot één reactie screening op een tijd, waardoor het tijdrovend voor efficiënte parallelle reactie screening. De reactietijd in continue stroom synthese is ook beperkt door de grootte van de micro-buis reactor. Bovendien, continue stroom screening is vatbaar voor kruisbesmetting bij hogere temperatuur, hoewel vervoerder medium wordt gebruikt tussen de verschillende reacties4.
Vandaar, om aan te pakken van de moeilijkheid van het screenen van discrete parameters in continue-stroom systemen, wij een stop-flow micro-tubing (SFMT) reactor systeem voor reactie screening waarbij gasvormige reagentia en/of foto-gemedieerde reacties2ontwikkeld. SFMT-reactoren omvat elementen van zowel de batch reactoren en de continue stroom reactoren. De invoering van uitschakeling kranen de reagentia binnen de micro-buis, een concept dat is vergelijkbaar met een batch reactor, entraps en wanneer het systeem is drukkend, de SFMT gedraagt zich als een miniatuur hogedruk reactor. De SFMT kan vervolgens worden ondergedompeld in een bad van water of olie, invoering van warmte aan het systeem van de reactor. Lampjes zichtbaar kunnen ook worden scheen op de micro-buis tijdens de periode van de reactie om foto-gemedieerde reacties.
In SFMT, kunnen brandbare of giftige gassen, zoals ethyleen, acetyleen en koolmonoxide, worden gebruikt voor het genereren van waardevolle chemicaliën in een veiligere manier in vergelijking met batch reactoren1,2,4. Het is een aanwinst voor het gebruik van dergelijke reactieve gassen zoals ze goedkope chemische grondstoffen zijn en kunnen gemakkelijk worden verwijderd nadat de reacties zijn voltooid, verstrekken van een schonere procedure2. Integendeel, de neiging van de meeste reactie ontwikkeling uitgevoerd in batch reactoren uit te sluiten van het gebruik van reactieve gassen als gevolg van haar ongemak en ontploffingsgevaar bij verhoogde druk en temperatuur. Als gasvormige reagentia werkzaam zijn, komen ze meestal naar batch reactoren via borrelen of ballonnen. Dit gaf in het algemeen lagere reproduceerbaarheid of reactiviteit dankzij de lage mengen rendement op de interface. Hoewel hogedruk vaartuigen vaak toegepast worden om reactiviteit en oplosbaarheid van gassen te verbeteren, zijn ze moeizaam met een risico van ontploffing, vooral met brandbare gassen. Bovendien, gebruikte de ondoorzichtige oppervlak daarvan hogedruk reactoren maakte het ongeschikt voor foto-gemedieerde reacties. Vandaar, reacties die bestaan uit gasvormige reagentia en foto-gemedieerde bijwerkingen zijn over het algemeen links onontgonnen. In dit verband bieden SFMT reactoren een ideaal platform omdat de gasvormige reagentia kunnen worden gebruikt binnen de micro-buis met de hulp van een terug drukregelaar (BPR) aan het reguleren van de interne druk in een veilige en handige manier2. Afgezien van reacties die betrekking hebben op gasvormige reagentia, geeft zichtbaar-licht gepromoveerde synthese ook grote beloften voor organische synthese5,6. Een van de grootste val van zichtbaar licht gemedieerde reacties is echter de schaalbaarheid in conventionele batch reactoren als gevolg van het effect van de demping van het foton vervoer in grote schepen7. Als high-power lichtbronnen zijn gebruikt, overmatige bestraling kan leiden tot bijproduct vorming. Bovendien, gasvormige reagentia hebben zelden toegepast in foto-chemische reacties voornamelijk te wijten aan de complexe apparatuur systeem bij het gebruik van de gas-fase reactanten op hoge druk2. Door de invoering van een smal kanaal, zoals SFMT, kan een hogedruk gas-omgeving gemakkelijk worden bereikt onder lichte bestraling.
Vandaar gedetailleerde deze video doelstellingen om meer wetenschappers begrijpen van de voordelen en de procedure SFMT te gebruiken voor de voorwaarde screening van gas-betrokken transformaties en licht-gemedieerde bijwerkingen te helpen.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
Verwijzen naar alle relevante veiligheidsinformatiebladen (VIB) voor het omgaan met mogelijk toxische en kankerverwekkende chemicaliën. Voeren passende risico-evaluaties voordat eventuele reacties, met inbegrip van het gebruik van technische controles, zoals fume hoods en gasflessen, evenals dragen voldoende persoonlijke beschermingsmiddelen. Goede opleiding moet worden uitgevoerd voordat u een ontvlambaar gas om ongelukken veroorzaakt door verkeerde behandeling van de gasflessen te voorkomen.
1. gas-betrokken reactie2
- Voorbereiding van acetyleen tank
Set gas regulator van acetyleen tank tot 20 psi (137895 Pa), boven de gewenste tegendruk van 5 psi (34474 Pa) in het systeem gebruikt.
Opmerking: Verwijzen naar Figuur 1 op meer details voor het gas regulator instellen.
Opmerking: Rug-drukregelaar (BPR) ligt aan het einde van de buis, verwijzen naar Figuur 2 en 3 voor meer informatie over de opzet van de SFMT. - Bereiding van de oplossing van de 4-iodoanisole
- Voeg een 10 mm magnetische roer bar in een rondbodemkolf van 10 mL.
- Maatregel 58.5 mg 4-iodoanisole met een weging evenwicht en transfer naar de rondbodemkolf.
Let op: Aryl-halogeniden zijn irriterende stoffen en schadelijk kunnen zijn. Raadpleeg de relevante MSDSs voordat u verdergaat. - 8,5 mg Pd (PPh3)2Cl2, 1,0 mg copper(I) jodide, 21.0 mg 1, 3, 5-trimethoxybenzene (interne standaard) en 80 µL N, N-Diisopropylethylamine (DIPEA) in de dezelfde Rondbodemkolf toevoegen. Voeg ongeveer 2,5 mL dimethylsulfoxide (DMSO) tot de rondbodemkolf.
Let op: PD (PPh3)2Cl2, copper(I) jodide, DIPEA zijn irriterende stoffen en schadelijk kan zijn. Raadpleeg de relevante MSDSs voordat u verdergaat.
Let op: 1, 3, 5-trimethoxybenzene zijn brandbaar en explosief. Houd uit de buurt van ontstekingsbronnen.
Let op: DMSO is een giftige chemische stof. Raadpleeg de relevante MSDSs voordat u verdergaat. - Zegel van de kolf met ronde bodem met een rubber tussenschot en mengsel was roer op een plaat van warmte bij kamer temperatuur en druk totdat alle vaste hebben opgelost.
Opmerking: Verdere ultrasoonapparaat gedaan kan worden om te zorgen voor een homogene oplossing. - Ontgas het reactiemengsel met argon gevulde ballon voor ongeveer 15 min met behoud van een constante roeren op warmte plaat. Verwijder beide naalden na 15 min om een inert milieu binnen de rondbodemkolf.
Opmerking: Verwijzen naar Figuur 4 voor informatie over ontgas procedure.
- Mengen van vloeistof-gas laag in SFMT reactor
- Pak alle het reactiemengsel uit de kolf met ronde bodem met een 8 mL RVS spuit verbonden met een lange naald via een naald aansluiting via de rubber tussenschot. Verwijder de naald en bevestig de injectiespuit roestvrij staal aan de spuitpomp. De spuit verbinden met hoge zuiverheid Perfluoroalkoxy alkanen (HPFA) buis (od 1/16", I.D. 0.03", 300 cm, volume = 1.37 mL) via een T-stekker.
Opmerking: Gebruik een naald verbindingslijn te verbinden beide roestvast staal en lange naald, verwijzen naar Figuur 5 voor meer informatie over het gebruik van de naald-connector.
Opmerking: Alle luchtbellen moet verwijderen uit de RVS spuit voordat u aan de spuitpomp koppelt.
Opmerking: Zorg ervoor dat de slang zijn scherpen voordat het reactiemengsel verbinden met de set-up om te verminderen blootstelling van lucht, Zie Figuur 2 en 3 op de aansluitingen voor de buis. - Debiet van de spuitpomp ingesteld op 300 µL/min voor het reactiemengsel te worden gepompt in de HPFA buis. Aanpassen van het debiet van acetyleen met het naaldventiel tot ongeveer 1:1 vloeistof: gas verhouding langs de stekkers. Geëquilibreerd verhouding werd gehandhaafd totdat de HPFA buis is gevuld met gas/vloeistof slak reagentia.
Let op: Acetyleen is zeer ontvlambaar. Houd uit de buurt van ontstekingsbronnen.
Opmerking: BPR is voorgelegd in aceton flesje purgeren de buis met acetyleengas.
Opmerking: Blaas de buis met acetyleengas eerst totdat zeepbel is waargenomen in de aceton flesje voor de BPR om ervoor te zorgen dat de druk is opgebouwd binnen de SFMT reactor voordat het reactiemengsel pompen in de reactor van de SFMT. Zie Figuur 6 voor betere illustratie van de vloeistof: gas-verhouding. - Sluit de klep aan het eind wanneer al vloeistof had ingespoten in de HPFA-buis of vloeistof beginnen te lekken van het BPR. Pomp in meer acetyleen totdat de vloeistof niet meer beweegt in de slang te houden van de druk in de buis. Sluit de klep aan het begin en sluit het naaldventiel eenmaal voltooid. Breng de hele set-up in de oliebad en incubeer gedurende 2 uur.
Opmerking: De kleppen worden gehouden boven het oliebad om te voorkomen dat besmetting van de Silicone olie.
Opmerking: Verwarm de oliebad tot de gewenste temperatuur vóór de overbrenging van de reactor van de SFMT aan. - Na 1 uur, door het reactiemengsel te pompen in een flacon van 10 mL met behulp van een injectiespuit 8 mL RVS. Vul een 8 mL RVS spuit met diethylether (ongeveer 4,0 mL) te wassen een residu in de buis.
Let op: Diethylether is zeer ontvlambaar. Verwijderd alle ontstekingsbronnen houden.
Opmerking: Hexaan kan worden gebruikt om het wegwassen van de Silicone olie alvorens tot het vermijden van verontreiniging zijn voor de volgende stappen. - Verzadigde NH4Cl waterige oplossing (4,0 mL) is toegevoegd aan de gecombineerde organische laag, gevolgd door een vloeistof-vloeistof extractie met 1,5 mL diethylether, met behulp van een separatory trechter.
Let op: NH4Cl kan schadelijk zijn. Raadpleeg de relevante MSDSs voordat u verdergaat. - Verrichten van een analyse van de massaspectrum (GC-MS) gaschromatografie met de organische laag om te bepalen van het rendement.
Opmerking: 1, 3, 5-trimethoxybenzene is toegevoegd in stap 1.2.3 als een interne standaard.
Opmerking: Een interne standaard kalibratiekromme was perceel met verschillende massa van het product voor het afleiden van een curve met lineaire regressie. Het rendement van het product is van de curve met lineaire regressie geïnterpoleerd. Verwijzen naar Ref. 2 voor meer details over de kalibratiekromme.
- Pak alle het reactiemengsel uit de kolf met ronde bodem met een 8 mL RVS spuit verbonden met een lange naald via een naald aansluiting via de rubber tussenschot. Verwijder de naald en bevestig de injectiespuit roestvrij staal aan de spuitpomp. De spuit verbinden met hoge zuiverheid Perfluoroalkoxy alkanen (HPFA) buis (od 1/16", I.D. 0.03", 300 cm, volume = 1.37 mL) via een T-stekker.
2.Foto-gemedieerde reactie5
- 30,8 mg benzylidenemalonitrile, 4.1 mg 9-mesityl-10-methylacridinium perchloraat, 67.3 mg tetramethylethylene en 2,0 mL dichloorethaan in een flacon van 10 mL silicon septa toevoegen.
Let op: Benzylidenemalonitrile, 9-mesityl-10-methylacridinium perchloraat, tetramethylethylene en dichloorethaan zijn licht ontvlambaar. Verwijderd alle ontstekingsbronnen houden. - Degas voor ongeveer 15 minuten met argon gevulde ballon. Verwijder beide naalden na 15 min om een inert milieu binnen de flacon.
Opmerking: Verwijzen naar Figuur 4 voor informatie over ontgas procedure. - Leegmaken van de buis HPFA (od 1/16", I.D. 0.03", 340 cm, volume = 1,5 mL) met argon gas voor ongeveer 5 minuten door de rechtstreekse verbinding van de reactor van de SFMT naar de cilinder gas argon met een Unie lichaam PEEK. Sluit beide kleppen om het vangen van het argon gas binnen de slang van de HPFA na het bereiken van de met de vermelding tijd van 5 min.
Opmerking: Zie Figuur 5 voor meer informatie over het gebruik van de Unie lichaam PEEK. - Met 3 mL wegwerp injectiespuit bevestigd met een lange naald, haal het reactiemengsel uit 10 mL silicon septa flacon. Verwijder de naald en de disposable spuit verbinden met de slang van de HPFA via een spuit connector. Open beide kleppen om de pomp in het reactiemengsel handmatig. Sluit beide kleppen weer zodra de HPFA buis is gevuld met het reactiemengsel.
Opmerking: Zie Figuur 5 voor meer details over het gebruik van de aansluiting van de spuit.
Opmerking: Het reactiemengsel goed mengen met de spuit om een homogene oplossing voordat pompen in de HPFA buis.
Opmerking: Kan er teveel oplosmiddel dat hoger zal zijn dan het volume van de buis. Plaats het einde van de buis op een afval kunt verzamelen van elke overstroomd reactiemengsel. - Plaats de reactor van de SFMT in het midden van de blauwe LED (λmax = 425 nm, 2 m, 20 W) streep om gelijke blootstelling van de HPFA buis. De HPFA werd blootgesteld voor bestraling voor ongeveer 5-48 uur.
Opmerking: De lengte van de blauwe LED-streep is ingesteld op 2 meter geven genoeg energie voor de reactie om verder te gaan. - Pomp uit het reactiemengsel met 3 mL disposable spuit in een schone Rondbodemkolf met een spuit connector stuk. Wassen alle residuen met overtollige diethylether met een 3 mL wegwerp injectiespuit in de dezelfde rondbodemkolf.
Opmerking: Zie Figuur 5 voor meer details over het gebruik van de aansluiting van de spuit. - Maatregel 0,06 mmol van 1, 3, 5-trimethoxybenzene (interne standaard) en voeg aan gecombineerde organische mengsel. Verwijder overtollige oplosmiddel onder verminderde druk met een rotavap machine.
- Meten van 0,6 mL Halfzwaar chloroform met wegwerp injectiespuit 1 mL bevestigd met lange naald en voeg aan het geconcentreerde product dat ruwe. Breng het Halfzwaar mengsel in een schone NMR buis voor ruwe 1H NMR analyse.
Opmerking: De integraal (x) voor interne standaard 6.10 ppm wordt gebruikt voor het berekenen van de wisselkoers door het vergelijken van de integraal (y) van product gevormd op 3,38 ppm.
3. foto-gemedieerde Gas-betrokken reactie2
- Voorbereiding van acetyleen tank
Het gas regulator van de tank acetyleen ingesteld op ongeveer 20 psi (137895 Pa) die hoger is dan de gewenste tegendruk van 5 psi (34474 Pa) in het systeem.
Opmerking: Verwijzen naar Figuur 1 op meer details voor het gas regulator instellen.
Opmerking: Rug-drukregelaar (BPR) ligt aan het einde van de buis, verwijzen naar Figuur 2 en 3 voor meer informatie over de opzet van de SFMT. - Bereiding van de oplossing van de bromopentafluorobenzene
- Voeg onder inerte atmosfeer, 74.1 mg bromopentafluorobenzene, 2,8 mg Ir(ppy)2(dtbbpy) PF6 en 46.8 mg 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-1-yl) oxyl (TEMPO) in een 10 mL silicon septa. Voeg 3,0 mL acetonitril in de zelfde 10 mL glazen ampul te ontbinden alle reagentia.
Let op: Bromopentafluorobenzene en acetonitril zijn zeer brandbaar en vluchtige. Verwijderd alle ontstekingsbronnen houden.
Let op: IR(ppy)2(dtbbpy) PF6 en TEMPO kan schadelijk zijn. Raadpleeg de relevante MSDSs voordat u verdergaat. - Ontgas het reactiemengsel met argon gevulde ballon zorgvuldig gedurende 10 minuten in een ijsbad. Verwijder beide naalden uit de septa om een inerte atmosfeer in het flesje.
Opmerking: Verwijzen naar Figuur 4 voor informatie over ontgas procedure. - Voeg 56.0 µL van DIPEA in het mengsel met een injectiespuit 1 mL en ontgas voor nog eens 5 minuten in een ijsbad vergelijkbaar met stap 3.2.2.
- Voeg onder inerte atmosfeer, 74.1 mg bromopentafluorobenzene, 2,8 mg Ir(ppy)2(dtbbpy) PF6 en 46.8 mg 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-1-yl) oxyl (TEMPO) in een 10 mL silicon septa. Voeg 3,0 mL acetonitril in de zelfde 10 mL glazen ampul te ontbinden alle reagentia.
- Mengen van vloeistof-gas laag in SFMT reactor
- Pak het reactiemengsel uit de silicon septa flacon met een 8 mL RVS spuit bevestigd met lange naald via een naald connector. Verwijder de naald en de spuit hechten aan de spuitpomp. Sluit de uitgang aan T-connector.
Opmerking: Gebruik een naald verbindingslijn te verbinden beide roestvast staal en lange naald, verwijzen naar Figuur 5 voor meer informatie over het gebruik van de naald-connector.
Opmerking: Alle gas moet verwijderen uit de RVS spuit voordat u aan de spuitpomp koppelt.
Opmerking: Zorg ervoor dat de slang zijn scherpen voordat het reactiemengsel verbinden met de set-up om te verminderen blootstelling van gas, Zie Figuur 2 en 3 op de aansluitingen voor de buis. - De apparaten van de stroom debiet ingesteld op 100 µL/min en pomp het reactiemengsel in de buis HPFA (od 1/16", I.D. 0.03", 300 cm, volume = 1.37 mL). Pas het debiet van acetyleen met het naaldventiel totdat de verhouding 2:1 gas/vloeistof wordt waargenomen in de stekker.
- Pak het reactiemengsel uit de silicon septa flacon met een 8 mL RVS spuit bevestigd met lange naald via een naald connector. Verwijder de naald en de spuit hechten aan de spuitpomp. Sluit de uitgang aan T-connector.
Opmerking: BPR is voorgelegd in aceton flesje purgeren de buis met acetyleengas.
Opmerking: Blaas de buis met acetyleengas eerst totdat zeepbel is waargenomen in de aceton flesje voor de BPR om ervoor te zorgen dat de druk is opgebouwd binnen de SFMT reactor voordat het reactiemengsel pompen in de reactor van de SFMT.
Opmerking: Zie Figuur 6 voor betere illustratie van de vloeistof: gas verhouding maar let op dat het volume van het gas dubbel het volume van de vloeistof in de stekker door visuele schatting moet.
Opmerking: De kleppen zitten boven het waterbad om verontreiniging te voorkomen.
Opmerking: De lengte van de blauwe LED-streep is ingesteld op 3 meter om genoeg energie voor de reactie om verder te gaan.
Opmerking: Zorgvuldig verminderen de druk als de grondstoffen en producten zijn zeer volatiel.
Opmerking: De 19F NMR spectra van de grondstof (bromopentafluorobenzene) en de 2 producten (2, 3, 4, 5, 6-Pentafluorostyrene en pentafluorobenzene) werden geanalyseerd om te zoeken naar een belangrijke piek voor elke chemische stof. De ruwe 19F NMR spectrum wordt gebruikt om te vergelijken de integraal van deze 3 belangrijke pieken om te bepalen van de verhouding tussen product gevormd. Verwijzen naar Ref. 2 voor meer informatie over de berekening van de conversie van het product en de product verhouding.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
In deze studie wordt SFMT gebruikt voor het uitvoeren van transformaties die omvatten gasvormige reagentia (tabel 1), licht-gemedieerde Reacties (tabel 2), en reacties waarbij zowel gasvormige reagentia en foto-katalyse (tabel 3).
Figuur 1 toont een typische set-up voor het gas regulator aan te sluiten op de gasfles te regelen van de druk van het gas in het SFMT-systeem wordt gepompt.
Figuur 2 geeft de opzet van hoe reagentia zijn wordt gekoppeld voor de reagentia te worden gepompt in het systeem van de SFMT. De lengte van de slang hangt af van het totale volume dat wordt gebruikt in de reactie, en ze kunnen worden beveiligd door Kabelbinder zoals afgebeeld in Figuur 2a of beveiligd door rubberen band en reageerbuis in Figuur 2b.
Opmerking: Voor meer details over de connectiviteit van de diverse apparatuur in de stroomsysteem, Raadpleeg deze paper, Ref 8.
Figuur 3 toont de schematische opzet van hoe het systeem van een SFMT in 2D voor betere illustratie.
Figuur 4 toont een typische set-up voor het ontgassen van chemische stoffen. Een ballon is meestal gekoppeld aan een wegwerp injectiespuit en beveiligd met een rubberen band. De ballon wordt gespoeld met argon gas ten minste driemaal voor vulling opwaarts van argon gas, en het is gekoppeld aan een lange naald en volledig afgezonken naar de bodem, zoals hieronder getoond. Een stopcontact is ook ingevoegd zodat het gas om te ontsnappen, met zichtbare bellen tijdens het proces.
Opmerking: Voor meer details over het ontgassen proces, gelieve te verwijzen naar deze website, Ref 9.
In Figuur 5, verschillende delen van de stroomsysteem is gebleken. Typisch, de furrule en moer deel is de belangrijke rol die verbonden is met het eindpunt van de buis (figuur 5a). Dit is om de slang worden gehecht aan een spuit via een spuit connector (Figuur 5b) of een naald connector (Figuur 5 c). In sommige gevallen voor de verbinding van twee buizen samen kan een Unie Peek van het lichaam worden gebruikt, zoals weergegeven in figuur 5a.
Figuur 5 d toont een naaldventiel (links), die kunnen worden gebruikt voor het regelen van het debiet van het gas of de vloeistof invoeren van het systeem, en een BPR (rechts), die helpt bij het reguleren van de druk in het systeem.
Figuur 5e toont een T-connector (links), die wordt gebruikt voor het mengen van twee reagentia (vloeistof of gas) samen om in te voeren van het systeem. In het midden en aan de rechterkant van de figuur 5e geeft de afsluitklep respectievelijk in zijn standpunt openen en sluiten. In de open staat, het systeem op de reagentia kunnen invoeren terwijl de nauwe positie voorkomt dat de chemische stof binnenkomen of verlaten van het systeem.
Figuur 6 toont de verhouding 1:1 in de stekker die kan worden aangepast met het naaldventiel voor de hoeveelheid gas invoeren van het systeem. Handhaving van dat een evenwicht is belangrijk om ervoor te zorgen dat er is genoeg Acetyleengas in de buis voor de reactie om verder te gaan.
Tabel 1 illustreert de optimalisatie-gegevens voor Sonogashira koppeling met acetyleengas. Verschillende aandoeningen zoals oplosmiddel, palladium katalysatoren en temperaturen zijn getest met acetyleengas en 4-iodoanisole in SFMT. De optimale voorwaarde in SFMT wordt getoond in post 10. De reactie werd herhaald in een batch reactor, zoals getoond in post 11, zowel de conversie en de selectiviteit waren echter aanzienlijk lager dan die in de SFMT-reactoren. De opbrengst van deze reacties werden bepaald door GC analyse met behulp van 1, 3, 5-trimethoxybenzene als de interne standaard.
Tabel 2 toont de alkylatie van tetramethylethylene (2a) en benzylidenemalonitrile (2b) via foto-gemedieerde activering van een organische katalysator. De reactie in batch zowel SFMT reactoren werd uitgevoerd tijdens de optimalisatie en het rendement zijn vergelijkbaar. Een kortere tijd is echter vereist in de SFMT-reactoren. De opbrengsten van deze reacties werden bepaald door 1H NMR analyse met 1, 3, 5-trimethoxybenzene als de interne standaard.
Tabel 3 toont een foto-gemedieerde gas reactie die acetyleen als grondstof gebruikt voor het genereren van gefluoreerde styreen verbindingen. Vergelijking werd uitgevoerd in batch zowel SFMT reactoren, waar Acetyleengas was borrelen in het gebruik van een ballon in de voormalige oplosmiddel. De opbrengst van het product en de selectiviteit werden vastgesteld door 19F-NMR analyse van de ruwe reactiemengsel.
Figuur 1 : Gas regulator set-up met gasfles. Een Gasregelaar is aan de gasfles voor het regelen van de benzinepomp druk in de reactor van de SFMT gekoppeld. De hoge manometer (groene box) wordt aangepast door het aanbrengen van een moersleutel het deel (zwarte doos) door te draaien met de klok mee of tegen de klok. De lage manometer (blauwe box) wordt geregeld door de klep van de kraan (gele box). De arrestor (sinaasappel) is aangesloten om te voorkomen dat een vlam uit het invoeren van de gasfles voor de veiligheidsdoeleinden. Klik hier voor een grotere versie van dit cijfer.
Figuur 2 : Set-up voor SFMT reactor. [2a] vloeibare reagentia zijn meestal in het systeem via de spuitpomp gepompt. Het BPR is meestal gekoppeld aan het einde en ingevoegd in een glazen ampul gevuld met aceton om ervoor te zorgen dat de druk van het gas voldoende in de buis (gele box is). Dit is de stekker in de set-up om te constateren dat de vloeistof en gas in 1:1 of 1:2-verhouding (blauwe box) door het reguleren van het naaldventiel op de gasfles (zwarte doos aangesloten). [2b] buis wordt aan een reageerbuis of fles die is verbonden met afsluitklep vastgezet.Klik hier voor een grotere versie van dit cijfer.
Opmerking: Het einde in Figuur 2a is meestal gekoppeld aan een gasfles gereguleerd door een gas regulator.
Figuur 3 : Schematische regeling voor de connectiviteit van een set-up SFMT. Een fundamentele SFMT set-up bestaat meestal uit twee shut-kleppen, reactie buis, een BPR en een spuitpomp. Aangepast met toestemming van Ref. 2. Copyright (2017) van de Royal Society of Chemistry. Klik hier voor een grotere versie van dit cijfer. Klik hier voor een grotere versie van dit cijfer.
Figuur 4 : Degas set-up. Een ballon is aangesloten met een lange naald naar bubble het oplosmiddel voor ontgassing. Deze lange naald wordt ingevoegd in de flacon totdat de tip de bodem raakt. Een korte naald wordt ingevoegd in de headspace, en het uiteinde niet raakt het oplosmiddel. Dit dient als een uitlaatklep om gas om te ontsnappen.
Figuur 5 : Verschillende onderdelen die nodig zijn voor het systeem SFMT. [5a] Furrule en de moer deel (links) en de Unie lichaam PEEK (rechts), [5] spuit connector, naald-connector [5c], [5d] naaldventiel (links), terug drukregelaar (BPR) (rechts), [5e] T-connector (links), shut-off klep in geopende stand (midden) en afsluitkraan in gesloten positie (rechts).
Figuur 6 : 1:1 verhouding van de vloeistof: gas in buis plug. In het gele vak ziet u een voorbeeld voor het aanpassen van de vloeistof: gas verhouding tot 1:1 met de afsluitklep.
 |
|||||
| Vermelding[i] | PD-kat | Oplosmiddel | T [° C] | Rendement van 1b [%][ii] | Rendement van 1 c [%][ii] |
| 1 | PD (PPh3)2Cl2 | DMSO | 100 | 73 | 3 |
| 2 | PD (PPh3)2Cl2 | DMF | 100 | 20 | < 1 |
| 3 | PD (PPh3)2Cl2 | NMP | 100 | < 1 | < 1 |
| 4 | PD (PPh3)4 | DMSO | 100 | 73 | 3 |
| 5 | PD (dppf) Cl2 | DMSO | 100 | 56 | 2 |
| 6[iii] | PD (PPh3)2Cl2 | DMSO | 100 | 24 | < 1 |
| 7 | PD (PPh3)2Cl2 | DMSO | 60 | 80 | 4 |
| 8 | PD (PPh3)2Cl2 | DMSO | 40 | 87 | 2 |
| 9 | PD (PPh3)2Cl2 | DMSO | RT | 78 | 3 |
| 10[iv] | PD (PPh3)2Cl2 | DMSO | RT | 96 | 4 |
| 11[v] | PD (PPh3)2Cl2 | DMSO | RT | 45 | 14 |
Tabel 1: optimalisatie van 4-iodoanisole met acetyleengas. [i] reacties werden uitgevoerd met 1a op 0,1 M. [ii] de opbrengsten van de reacties werd bepaald met behulp van 1, 3, 5-trimethoxybenzene als de interne standaard in GC analyse. [iii] de reactie werd uitgevoerd met 1 mol % Pd (PPh3)2Cl2. [iv] de reactie werd uitgevoerd voor 2 uur vóór het blussen. [v] reactie werd uitgevoerd in een batch reactor waarbij het gas werd geïntroduceerd door borrelende acetyleengas. Aangepast met toestemming van Ref. 2. Copyright (2017) van de Royal Society of Chemistry.
 |
|||
| Ingang | Reactor | T [h] | Rendement van 2 c [%][i] |
| 1 | Batch | 18 | 91 |
| 2 | SFMT | 5 | 90 |
Tabel 2: transformatie van tetramethylethylene (2a) en benzylidenemalonitrile (2b) onder voorwaarden foto-gemedieerde. [i] opbrengsten werden bepaald met behulp van 1, 3, 5-trimethoxybenzene als de interne standaard in 1H NMR spectra analyse. Aangepast met toestemming van Ref. 5. Copyright (2017) van de Royal Society of Chemistry.
 |
|||
| Ingang | Reactor | Conversie [%][i] | 3B: 3c |
| 1 | Batch | < 5 | - |
| 2[ii] | SFMT | 97 | 3.6: 1 |
Tabel 3: gebruik van Acetyleengas als grondstof voor foto-redox katalyse. [i] de opbrengst van het product en de selectiviteit werden vastgesteld door 19F-NMR analyse van de ruwe reactiemengsel.[ii] reactie werd uitgevoerd met 20 PSI tegendruk rRegulator (BPR). Aangepast met toestemming van Ref. 2. Copyright (2017) van de Royal Society of Chemistry.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
De nieuw ontwikkelde SFMT reactor is een wijziging van het systeem van continue-stroom door uitschakeling kleppen toe te voegen aan de micro-buis2. In dit systeem, kan het debiet van een gewenste volume van de reagentia worden stopgezet worden, simuleren een batch reactor maar in micro-buis2,10,11. Deze kleppen helpen bij de vangst van de gewenste hoeveelheid reagentia in de HPFA of RVS-buis met behoud van de druk binnen, vergelijkbaar met een hogedruk vaartuig. Dit handige systeem is geschikt voor meerdere reactie voorwaarden screening door het instellen van meerdere SFMTs tegelijkertijd terwijl het verminderen van de tijd die nodig is in vergelijking met een continue stroomsysteem.
De reactiviteit en de selectiviteit van 4-iodoanisole werden onderzocht in zowel de partij en de SFMT reactor (tabel 1). Lage selectiviteit tussen terminal en symmetrische interne alkynen werd waargenomen in conventionele batch reactoren. Dit was waarschijnlijk te wijten aan slechte Interfaciale interactie tussen de vloeibare mengsel en acetyleengas. Continue stroom reactoren zijn ook inefficiënt voor het screenen van optimalisatie, omdat zij een relatief lange reactietijd van 2 uur vereisen. Aan de andere kant, verstrekt SFMT reactoren een geweldig platform voor het screenen van de voorgestelde reacties onder 10 verschillende omstandigheden in minder dan 3 uur, waarvan in hoofdsom meer dan 20 uur in de reactor van een continue stroom nemen kon. SFMT is daarom een logische keuze voor het screenen van gas-betrokken transformaties in vergelijking met batch en continue stroom reactoren. In SFMT biedt de reactor hogere Interfaciale oppervlakte tussen de gasvormige en vloeibare fase, zodat de reacties om door te gaan met een betere selectiviteit en reactiviteit dan batch reactoren, zoals wordt weergegeven in de item 10 en 11 in tabel 1.
Uit tabel 2, de vereiste reactietijd van zichtbaar licht gepromoveerde alkylatie sterk programmawerdteruggebracht van 18 uur tot 5 uur een SFMT reactor gebruikt5 toen. Dit kan worden verklaard met behulp van de Bouguer--de wet van Lambert Beer, waarbij de intensiteit van het licht is ten gevolge van de verstrooiing of de absorptie van licht door de deeltjes in de oplossing binnen de batch reactor7 beperkt. Aan de andere kant, kunt SFMT een verbeterde homogene verstrooiing van licht aan de reagentia binnen de micro-buis, die uiteindelijk de tijd die nodig is voor de reactie verkort. Daarom onze resultaten benadrukken dat licht-bestraling werd sterk verbeterd in SFMT reactoren, waardoor het platform geschikt voor licht-gemedieerde reactie ontwikkeling.
De transformatie verder in tabel 3 toont het nut van SFMT reactoren wanneer de reactie uit zowel gasvormige reagentia en een foto-gemedieerde katalysator bestaat. In tegenstelling tot een acetyleen gevulde ballon, die arme Interfaciale mengen tussen gasvormige en vloeibare fase geeft, verbetert de SFMT sterk de oplosbaarheid van Acetyleengas als de druk van de interne slang werd verhoogd met behulp van de BPR1,2 . In de vinylation reactie heeft acetyleen een echt slechte oplosbaarheid in acetonitril op 60oC in de batch reactor, die de optimale voorwaarde is verkregen in onze SFMT-reactoren. Dit is waarschijnlijk de reden waarom < 5% conversie werd waargenomen. Dit resultaat wijst op de efficiëntie van SFMT reactoren voor gas-betrokken licht-bevorderd transformaties, waardoor conventionele ontoegankelijk transformaties.
Ondanks de lage mengen efficiëntie in SFMT wanneer vergeleken bij de roeren in batch reactoren, bevorderd de kringvormige stromingspatronen in Taylor stroom efficiënte gas/vloeistof Interfaciale contactpersoon en verbetert de reactiviteit en rendement aanzienlijk2, 12. Bovendien is de SFMT een tijd-efficiënte techniek waarmee parallelle screening van reacties waarbij elke reactor kan worden ingesteld op een andere druk en/of temperatuur2. De flexibiliteit in het gebruik van SFMT is zeker een ideale manier om te testen van nieuwe reacties voor optimalisatie of ontdekking. Als SFMT een gewijzigde versie van de continue-stroom reactor-systeem is, is het ook makkelijker te vertalen in continue-stroom synthese voor luxe doeleinden.
Kortom, is SFMT een nieuwe techniek waarmee experimenten uit te voeren op verschillende temperaturen en drukken met eenvoudige hulpmiddelen en micro-buizen. Goedkoop en reactieve grondstof zoals Acetyleengas en ethyleen gas kan worden gebruikt voor toekomstige synthese in SFMTs, uitbreiding van de mogelijkheden van screening van de reactie op het gebied van scheikunde. Bovendien is de doeltreffendheid van screening van de reactie boost met het gemak van screening van reacties in parallel.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
De auteurs hebben niets te onthullen.
Acknowledgments
We zijn dankbaar voor de financiële steun van de nationale universiteit van Singapore (R-143-000-645-112, R-143-000-665-114) en GSK-EDB (R-143-000-687-592).
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Acetylene Cylinder | Chem Gas PTE LTD (Singapore) | ||
| Logato 200 series Syringe pumps | KD Scientific Inc | 788200 | |
| Blue LED Strips | Inwares Pte Ltd (Singapore) | 3528 FlexiGlow LED Strips | |
| PFA Tubing High Purity 1/16" OD x .030" ID x 50ft | IDEX Health&Science | 1632-L | Depending on diameter of tubings needed |
| KDS Stainless Steel Syringe | KD Scientific Inc | 780802 | |
| Shut-Off Valve Tefzel (ETFE) with 1/16" Fittings | IDEX Health&Science | P-782 | |
| BPR Assembly 20 psi | IDEX Health&Science | P-791 | |
| Luer Adapter Female Luer - Female Union | IDEX Health&Science | P-628 | Known as syringe connector in this paper |
| 1/4-28 Female to Male Luer Assy | IDEX Health&Science | P-675 | Known as needle connector in this paper |
| Union Body PEEK .020 thru hole, for 1/16" OD" | IDEX Health&Science | P-702-01 | |
| Super Flangeless Ferrule w/SST Ring, 1/4-28 Flat-Bottom, for 1/16" OD | IDEX Health&Science | P-250X | |
| PEEK Low Pressure Tee Assembly 1/16" PEEK .020 thru hole | IDEX Health&Science | P-712 | Known as T-connector in this paper |
| Super Flangeless Nut PEEK 1/4-28 Flat-Bottom, for 1/16" & 1/32" OD | IDEX Health&Science | P-255X | |
| Micro Metering Valve Assembly, 1/4-28 Flat-Bottom, for 1/16" OD | IDEX Health&Science | P-445NF | Known as Needle valve in this paper |
| Shut Off Valve Assembly PEEK .020 | IDEX Health&Science | P-732 | |
| Terumo Syringe without needle | Terumo medical | 1 mL and 3 mL depending on the volume needed | |
| Terumo needle | Terumo medical | 22G X 1½” (0.70 X 38 mm) |
|
| Sterican needle | B | Braun Sharing Enterprise | 21G X 4¾” (0.80 X 120 mm) |
|
| Bruker ACF300 (300 MHz) | For 300 MHz NMR scanning | ||
| AV-III400 (400 MHZ) | For 400 MHz NMR scanning | ||
| AMX500 (500 MHz) | For 500 MHz NMR scanning | ||
| Merck 60 (0.040-0.063 mm) mesh silica gel | Merck | ||
| 4-Iodoanisole | Sigma Aldrich | I7608-100G | |
| 412740 ALDRICH Bis(triphenylphosphine) palladium(II) dichloride ≥99% trace metals basis |
Sigma Aldrich | 412740-5G | |
| Copper(I) iodide purum, ≥99.5% |
Sigma Aldrich | 03140-100G | |
| N,N-Diisopropylethylamine | Tokyo Chemical Industry Co., Ltd | D1599 | |
| 1, 3, 5-trimethoxybenzene | Tokyo Chemical Industry Co., Ltd | P0250 | |
| 2,3-Dimethyl-2-butene ≥99% |
Sigma Aldrich | 220159-25ML | |
| Bromopentafluorobenzene 99% |
Sigma Aldrich | B75158-10G | |
| TEMPO Green Alternative 98% |
Sigma Aldrich | 214000-25G | |
| Acetonitrile | Sigma Aldrich | 271004-1L | |
| Diethylether | Sigma Aldrich | 346136-1L | |
| Dimethyl sulfoxide | VWR chemical | 23500.322- 25L | |
| 1,2-Dichloroethane | Sigma Aldrich | 284505-1L | |
| 9-mesityl-10-methylacridinium perchlorate | Refer to Ref. 8 for synthesis | ||
| Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6 | Refer to Ref. 9 for synthesis |
References
- Mallia, C. J., Baxendale, I. R. The Use of Gases in Flow Synthesis. Organic Process Research & Development. 20 (2), 327-360 (2016).
- Xue, F., Deng, H., Xue, C., Mohamed, D. K. B., Tang, K. Y., Wu, J. Reaction discovery using acetylene gas as the chemical feedstock accelerated by the "stop-flow" micro-tubing reactor system. Chemical Science. 8 (5), 3623-3627 (2017).
- McTeague, T. A., Jamison, T. F. Photoredox Activation of SF6 for Fluorination. Angewandte Chemie International Edition. 55 (48), 15072-15075 (2016).
- Mohamed, D. K. B., Yu, X., Li, J., Wu, J. Reaction screening in continuous flow reactors. Tetrahedron Letters. 57 (36), 3965-3977 (2016).
- Zhou, R., Liu, H., Tao, H., Yu, X., Wu, J. Metal-free direct alkylation of unfunctionalized allylic/benzylic sp3 C-H bonds via photoredox induced radical cation deprotonation. Chemical Science. 8 (6), 4654-4659 (2017).
- Prier, C. K., Rankic, D. A., MacMillan, D. W. C. Visible Light Photoredox Catalysis with Transition Metal Complexes: Applications in Organic Synthesis. Chemical Reviews. 113 (7), 5322-5363 (2013).
- Cambié, D., Bottecchia, C., Straathof, N. J. W., Hessel, V., Noël, T. Applications of Continuous-Flow Photochemistry in Organic Synthesis, Material Science, and Water Treatment. Chemical Reviews. 116 (17), 10276-10341 (2016).
- Straathof, N. J. W., Su, Y., Hessel, V., Noel, T. Accelerated gas-liquid visible light photoredox catalysis with continuous-flow photochemical microreactors. Nat. Protocols. 11 (1), 10-21 (2016).
- Robards, K., Haddad, P. R., Jackson, P. E. High-performance Liquid Chromatography—Instrumentation and Techniques. Principles and Practice of Modern Chromatographic Methods. 5, 227-303 (1994).
- Linder, V., Sia, S. K., Whitesides, G. M. Reagent-Loaded Cartridges for Valveless and Automated Fluid Delivery in Microfluidic Devices. Analytical Chemistry. 77 (1), 64-71 (2005).
- Terao, K., Nishiyama, Y., Tanimoto, H., Morimoto, T., Oelgemöller, M., Morimoto, T. Diastereoselective [2+2] Photocycloaddition of a Chiral Cyclohexenone with Ethylene in a Continuous Flow Microcapillary Reactor. Journal of Flow Chemistry. 2 (3), 73-76 (2012).
- Qian, D., Lawal, A. Numerical study on gas and liquid slugs for Taylor flow in a T-junction microchannel. Chemical Engineering Science. 61 (23), 7609-7625 (2006).
- Hamilton, D. S., Nicewicz, D. A. Direct Catalytic Anti-Markovnikov Hydroetherification of Alkenols. Journal of the American Chemical Society. 134 (45), 18577-18580 (2012).
- Singh, A., Teegardin, K., Kelly, M., Prasad, K. S., Krishnan, S., Weaver, J. D. Facile synthesis and complete characterization of homoleptic and heteroleptic cyclometalated Iridium(III) complexes for photocatalysis. Journal of Organometallic Chemistry. 776, 51-59 (2015).
