Summary
En protokoll for organisk reaksjon screening med stopp-flow mikro-rør (SFMT) reaktorer ansette gass reaktantene og/eller synlig lys medierte reaksjoner er presentert.
Abstract
En ny reaksjon screening teknologi for Organisk syntese ble nylig demonstrert ved å kombinere elementer fra både kontinuerlig mikro-flyt og konvensjonelle satsvise reaktorer, laget stopp-flow mikro-rør (SFMT) reaktorer. I SFMT, kan kjemiske reaksjoner som krever høyt trykk bli vist samtidig gjennom en tryggere og praktisk måte. Kryssforurensning, som er et vanlig problem i reaksjon screening for kontinuerlig reaktorer, unngås i SFMT. Videre kan kommersielt anvendelig lyset-permeable mikro-slangen bli innlemmet i SFMT, som et utmerket valg for lys-medierte reaksjoner på grunn av en mer effektiv uniform lyseksponering, sammenlignet med satsvise reaktorer. Samlet er SFMT reaktoren systemet lik for kontinuerlig reaktorer og mer overlegen enn satsvise reaktorer for reaksjoner som innlemme gass reagenser, og lys-belysning, som gir en enkel, men svært effektiv reaksjon screening systemet. Videre kan noen lykkes utviklet reaksjon i SFMT reaktoren systemet praktisk oversettes til kontinuerlig strøm syntese for storskala produksjon.
Introduction
Flyt kjemi er godt rustet mot bevegelsen av grønt og bærekraftig prosesser1,2. I motsetning til satsvise reaktorer har kontinuerlig reaktorer betydelige fordeler, som forbedret Termisk Styrings, forbedret blande kontroll og internt press regulering. Disse fordelene reduserer dannelsen av biprodukter i kontinuerlig systemet. I tillegg forbedrer kontinuerlig flyt bifasisk gass-væske reaksjoner i mikro-slangen på grunn av det utmerkede interfacial arealet av reagensene i forskjellige stater. Kontinuerlig reaktorer gir også en god plattform for fotosyntesen på grunn av forbedret og ensartet lys belysning på mikro-rør3.
Til tross for suksess i kontinuerlig flyt-teknologi er det fortsatt begrensninger i reaksjon screening for parametere som involverer katalysatorer, løsemidler og Rea-2. Endringer i trykket i flyt systemet påvirker drastisk flyt likevekt. Videre er et klassisk kontinuerlig strøm system generelt begrenset til en reaksjon screening samtidig, slik at det blir tidkrevende for effektiv parallelle reaksjon screening. Reaksjonstid i kontinuerlig syntese er også begrenset av mikro-rør reaktoren størrelsen. Videre er kontinuerlig screening utsatt for kryss-smitte ved høyere temperatur, selv om bærematerialet brukes mellom forskjellige reaksjoner4.
Derfor, for å håndtere vanskelighetene med screening diskrete parametere i kontinuerlig strøm systemer, vi utviklet et stopp-flow mikro-rør (SFMT) reaktoren system for reaksjon screening som involverer gass reagenser og/eller Foto-medierte reaksjoner2. SFMT reaktorer omfatter både satsvise reaktorer og kontinuerlig reaktorer. Innføring av flaskeventiler entraps reagenser i mikro-slangen, et konsept som ligner en satsvis reaktoren, og når systemet er under trykk, SFMT fungerer som en miniatyr høytrykks reaktoren. SFMT kan deretter dyppes i vann eller olje badekar, innføre varme reaktoren systemet. Synlig lys kan også være shone på mikro-slangen i reaksjon perioden å lette Foto-medierte reaksjoner.
I SFMT, kan brennbare eller giftige gassene som etylen acetylen og karbonmonoksid, benyttes for å generere verdifullt kjemikalier på en sikrere måte i forhold til satsvise reaktorer1,2,4. Det er en fordel å bruke slike reaktive gasser som de er billig kjemiske feedstocks og kan fjernes lett etter reaksjoner er fullført, gir en renere prosedyre2. Tvert imot, de fleste reaksjon utvikling i satsvise reaktorer tendens til å ekskludere bruk av reaktive gasser på grunn av inntrufne sine og fare for eksplosjon på forhøyet trykk og temperatur. Hvis gass reagenser er ansatt, er de vanligvis introdusert i satsvise reaktorer via bobler eller ballonger. Dette ga generelt lavere reproduserbarhet eller reaktivitet på grunn av lav blande effektiviteten på grensesnittet. Selv om høyt trykk fartøy brukes vanligvis for å forbedre reaktivitet og Løseligheten av gasser, er de arbeidskrevende med fare for eksplosjon, spesielt med brennbare gasser. I tillegg brukte ugjennomsiktig overflaten av de høytrykks reaktorer gjorde det uegnet for foto-medierte reaksjoner. Derfor reaksjoner som består av gass reagenser og foto-medierte reaksjoner er generelt igjen uutforsket. I denne sammenheng gir SFMT reaktorer en ideell plattform fordi gass reagensene kan bli benyttet innenfor mikro-slangen med hjelp av en mottrykk regulator (BPR) å regulere det innvendige trykket i en trygg og praktisk måte2. Bortsett fra reaksjoner som involverer gass reagenser, viser synlig lys forfremmet syntese også store løfter i Organisk syntese5,6. En av de største fall av synlig lys medierte reaksjoner er imidlertid skalerbarheten i konvensjonelle satsvise reaktorer på grunn av demping-effekten av Foton transport i store fartøy7. Hvis høyeffekts lyskilder, kan over bestråling medføre biprodukt formasjon. Videre er gass reagenser sjelden brukt i Foto-kjemiske reaksjoner hovedsakelig på grunn av komplekse apparater systemet når du bruker gassfase-reaktantene på høyt trykk2. Gjennom innføring av en smal kanal, som SFMT, kan et høytrykks gass miljø lett oppnås under lys bestråling.
Derfor detaljerte dette video mål å hjelpe flere forskere til å forstå fordelene og prosedyre ved å bruke SFMT tilstand screening av gass-involvert transformasjoner og lys-medierte reaksjoner.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
Se alle relevante sikkerhetsdatablader (MSDS) før du tar noen mulig giftige og kreftfremkallende kjemikalier. Gjennomføre nødvendige risikovurderinger før du starter noen reaksjoner, inkludert bruk av engineering kontroller, for eksempel røyk hetter og gassflasker, samt seg tilstrekkelig personlig verneutstyr. Riktig trening bør utføres før du bruker noen svært brennbar gass for å unngå noen ulykker forårsaket av mishandling av gassflasker.
1. gass-involvert reaksjon2
- Utarbeidelse av acetylen tank
Angi gass regulator av acetylen tank til 20 psi (137895 Pa), over ønsket rygg-trykket av 5 psi (34474 Pa) brukes i systemet.
Merk: Se figur 1 flere detaljer om gass regulator definert.
Merk: Tilbake-trykkregulator (BPR) er satt til slutten av slangen, se figur 2 og 3 for mer informasjon om SFMT-oppsett. - Utarbeidelse av 4-iodoanisole løsning
- Legge til en 10 mm magnetic røre bar i en 10 mL runde bunn kolbe.
- Måle 58,5 mg 4-iodoanisole med en veiing balanse og overføre til runde bunn kolbe.
Forsiktig: Aryl halides er irriterende og kan være skadelig. Se de relevante MSDSs før du fortsetter. - Legge til 8,5 mg Pd (PPh3)2Cl2, 1.0 mg copper(I) iodide, 21.0 mg 1, 3, 5-trimethoxybenzene (intern standard) og 80 µL N, N-Diisopropylethylamine (DIPEA) i samme runde bunn flasken. Legge til ca 2,5 mL dimethyl sulfoxide (DMSO) runde bunn kolbe.
Forsiktig: PD (PPh3)2Cl2, copper(I) iodide, DIPEA er irriterende og kan være skadelig. Se de relevante MSDSs før du fortsetter.
Forsiktig: 1, 3, 5-trimethoxybenzene er brannfarlig og flyktige. Holdes vekk fra antennelseskilder.
Forsiktig: DMSO er et giftig kjemisk stoff. Se de relevante MSDSs før du fortsetter. - Forsegle runde bunnen flasken en gummi septum blanding var rør på en varme plate i romtemperatur og press til alle solid har oppløst.
Merk: Ytterligere sonication kan gjøres for å sikre en homogen løsning. - Degas reaksjonsblandingen fylt med argon snakkeboble i ca 15 min samtidig opprettholde konstant stirring på varme plate. Fjerne pinner etter 15 minutter for å sikre en inert miljø i runde bunn kolbe.
Merk: Se Figur 4 for detaljer om degas prosedyren.
- Blanding av væske-gass laget i SFMT reaktor
- Pakk ut alle reaksjonsblandingen fra rundt bunnen flasken med en 8 mL rustfritt stål sprøyte koblet til en lang nål via en nål kontakten gjennom den gummi septum. Fjerne nålen og legge rustfritt stål sprøyten til sprøytepumpen. Koble sprøyten til høy renhetsgrad Perfluoroalkoxy alkanes (HPFA) rør (OD 1/16", ID 0,03", 300 cm, volum = 1.37 mL) via en T-kobling.
Merk: Bruk en nål forbinde å koble begge rustfritt stål og lang pinne, se figur 5 for mer informasjon om å bruke p-kontakten.
Merk: Alle luftbobler skal fjerne fra rustfritt stål sprøyten monterer sprøytepumpen.
Merk: Kontroller at alle slangen er stramme kobler reaksjonsblandingen å sette opp å redusere eksponering av luft, se figur 2 og 3 på tilkoblinger for slangen. - Angi inntakets sprøytepumpen 300 µL/min for reaksjonsblandingen å være tilført HPFA slangen. Justere infusjonshastigheten av acetylen nåleventilen til rundt 1:1 væske: gass forholdet langs pluggene. Equilibrated forholdet ble opprettholdt til HPFA slangen er fylt med gass og væske slug reagenser.
Forsiktig: Acetylen er meget brannfarlig. Holdes vekk fra antennelseskilder.
Merk: BPR plasseres i aceton hetteglass før renser forbindelsesslangen med acetylen gass.
Merk: Rense slangen med acetylen gass først før boblen er observert i aceton ampullen for BPR slik at trykket er bygd i SFMT reaktoren før pumping reaksjonsblandingen i SFMT reaktoren. Se figur 6 for bedre illustrasjon av væske: gass forholdet. - Lukke ventilen på slutten når alle flytende hadde blitt injisert i HPFA slangen eller når væsken begynner å lekke fra BPR. Pumpe i flere acetylen til væsken stopper flytte slangen for å opprettholde trykket i slangen. Lukke ventilen ved startpunktet og Lukk nåleventilen når fullført. Overføre hele oppsettet i olje badekaret og ruge i 2 timer.
Merk: Ventilene holdes over olje badekaret å hindre forurensning fra silicon olje.
Merk: Forvarm bad av olje til ønsket temperatur før du overfører SFMT reaktoren til den. - Etter 1 time, pumpe reaksjonsblandingen i 10 mL ampuller med en 8 mL rustfritt stål sprøyte. Fyll en 8 mL rustfritt stål sprøyte med diethyl ether (ca 4.0 mL) å vaske ut noen rester slangen.
Forsiktig: Diethyl Eter er meget brannfarlig. Hold unna alle antennelseskilder.
Merk: Heksan kan brukes å vaske bort silikon olje før du fortsetter å unngå forurensning for fremgangsmåten. - Mettet NH4Cl vandig løsning (4.0 mL) ble lagt til den kombinerte organisk lag, etterfulgt av en væske-flytende ekstraksjon med 1,5 mL diethyl Eter, ved hjelp av en separatory trakt.
Forsiktig: NH4Cl kan være skadelig. Se de relevante MSDSs før du fortsetter. - Utfør en gass kromatografi masse spektrum (GC-MS) analyse med organisk laget å finne avkastningen.
Merk: 1, 3, 5-trimethoxybenzene ble lagt til i trinn 1.2.3 som interne standard.
Merk: En intern standard kalibreringskurven var tomt med ulike masse produktet å utlede en lineære regresjons-kurven. Avkastningen av produktet er interpolert fra lineære regresjons-kurven. Se Ref. 2 mer om kalibreringskurven.
- Pakk ut alle reaksjonsblandingen fra rundt bunnen flasken med en 8 mL rustfritt stål sprøyte koblet til en lang nål via en nål kontakten gjennom den gummi septum. Fjerne nålen og legge rustfritt stål sprøyten til sprøytepumpen. Koble sprøyten til høy renhetsgrad Perfluoroalkoxy alkanes (HPFA) rør (OD 1/16", ID 0,03", 300 cm, volum = 1.37 mL) via en T-kobling.
2.Foto-mediert reaksjon5
- Legge til 30,8 mg benzylidenemalonitrile, 4.1 mg 9-mesityl-10-methylacridinium-perklorat, 67.3 mg tetramethylethylene og 2.0 mL dichloroethane i 10 mL silisium septa ampuller.
Forsiktig: Benzylidenemalonitrile, 9-mesityl-10-methylacridinium-perklorat, tetramethylethylene og dichloroethane er meget brannfarlig. Hold unna alle antennelseskilder. - Degas for omtrent 15 minutter med fylt med argon ballong. Fjerne pinner etter 15 minutter for å sikre en inert miljø i ampullen.
Merk: Se Figur 4 for detaljer om degas prosedyren. - Tøm HPFA slangen (OD 1/16", ID 0,03", 340 cm, volum = 1,5 mL) med argongass i ca 5 min ved direkte tilkobling av SFMT reaktoren på argon gass sylinderen med en Union kroppen kikke. Lukk begge ventiler for å lure argongass i HPFA slangen etter å ha nådd som angir tidspunktet for 5 min.
Merk: Se figur 5 mer om med Union kroppen kikke. - Med en 3 mL disponibel sprøyten festet med en lang nål, ekstra reaksjonsblandingen fra 10 mL silisium septa hetteglass. Fjern nålen og koble disponibel sprøyten til HPFA slangen via en sprøyte-kontakt. Åpne begge ventiler å pumpe i reaksjonsblandingen manuelt. Lukk begge ventiler igjen når HPFA slangen er fylt med reaksjonsblandingen.
Merk: Se figur 5 for mer informasjon om å bruke sprøyte-kontakt.
Merk: Bland reaksjonsblandingen godt med sprøyten for å sikre at homogen løsningen før pumpe i HPFA slangen.
Merk: Det kan være overflødig løsemiddel som vil overgå rør volumet. Sted rør slutten på bortkastet kan samle noen fløt reaksjonsblandingen. - Plasser SFMT reaktoren i den blå LED (λMaks = 425 nm, 2 m, 20 W) stripe å sikre lik eksponering av HPFA slangen. HPFA ble utsatt for bestråling i ca 5-48 timer.
Merk: Lengden på den blå LED-stripen er satt til 2 meter å gi nok energi for at reaksjonen skal fortsette. - Pumpe ut reaksjonsblandingen med 3 mL disponibel sprøyte i en ren runde bunn kolbe med en sprøyte-kontakt . Bleke noen rester med overflødig diethyl Eter bruker en 3 mL disponibel sprøyte i samme runde bunn flasken.
Merk: Se figur 5 for mer informasjon om å bruke sprøyte-kontakt. - Mål 0,06 mmol 1, 3, 5-trimethoxybenzene (intern standard) og legge til kombinerte organisk blanding. Fjern overflødig løsemiddel under redusert trykk med en rotavap maskin.
- Måle 0,6 mL deuterated kloroform med 1 mL disponibel sprøyten festet med lang nål og legge til konsentrert rå produktet. Overføre deuterated blandingen i en ren NMR rør for råolje 1H-NMR analyse.
Merk: Integralet (x) for intern standarden på 6.10 ppm brukes til å beregne konverteringsfrekvensen ved å sammenligne integralet (y) av produktet dannet på 3.38 ppm.
3. Foto-mediert gass-involvert reaksjon2
- Utarbeidelse av acetylen tank
Angi gass regulator av acetylen tank til ca 20 psi (137895 Pa) som er over ønsket rygg-trykket av 5 psi (34474 Pa) i systemet.
Merk: Se figur 1 flere detaljer om gass regulator definert.
Merk: Tilbake-trykkregulator (BPR) er satt til slutten av forbindelsesslangen, se figur 2 og 3 for mer informasjon om SFMT-oppsett. - Utarbeidelse av bromopentafluorobenzene løsning
- Under inert atmosfære, legger du til 74,1 mg bromopentafluorobenzene, 2,8 mg Ir(ppy)2(dtbbpy) PF6 og 46,8 mg 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-1-yl) oxyl (TEMPO) i en 10 mL silisium septa. Legge til 3.0 mL av acetonitrile i den samme 10 mL hetteglass å oppløse alle reagenser.
Forsiktig: Bromopentafluorobenzene og acetonitrile er svært brannfarlig og flyktige. Hold unna alle antennelseskilder.
Forsiktig: IR(ppy)2(dtbbpy) PF6 og TEMPO kan være skadelig. Se de relevante MSDSs før du fortsetter. - Degas reaksjonsblandingen fylt med argon snakkeboble nøye i 10 minutter i en isbadet. Fjerne pinner fra septa å sikre en inert atmosfære i ampullen.
Merk: Se Figur 4 for detaljer om degas prosedyren. - Legg 56.0 µL av DIPEA inn i blandingen med en 1 mL sprøyte og degas for en annen 5 minutter i en isbadet lik trinn 3.2.2.
- Under inert atmosfære, legger du til 74,1 mg bromopentafluorobenzene, 2,8 mg Ir(ppy)2(dtbbpy) PF6 og 46,8 mg 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-1-yl) oxyl (TEMPO) i en 10 mL silisium septa. Legge til 3.0 mL av acetonitrile i den samme 10 mL hetteglass å oppløse alle reagenser.
- Blanding av væske-gass laget i SFMT reaktor
- Med en 8 mL rustfritt stål sprøyte festet med lang nål via en nål forbinde, ekstra reaksjonsblandingen fra silicon septa ampullen. Fjern nålen og feste sprøyten til sprøytepumpen. Koble uttaket til T-kontakten.
Merk: Bruk en nål forbinde å koble begge rustfritt stål og lang pinne, se figur 5 for mer informasjon om å bruke p-kontakten.
Merk: All gass skal fjerne fra rustfritt stål sprøyten monterer sprøytepumpen.
Merk: Kontroller at alle slangen er stramme kobler reaksjonsblandingen å sette opp å redusere eksponering av gass, se figur 2 og 3 på tilkoblinger for slangen. - Angi flyt apparatets strømningshastighet på 100 µL/minutt og pumpe reaksjonsblandingen i HPFA slangen (OD 1/16", ID 0,03", 300 cm, volum = 1.37 mL). Juster inntakets acetylen nåleventilen til 2:1 gass og væske forholdet er observert i pluggen.
- Med en 8 mL rustfritt stål sprøyte festet med lang nål via en nål forbinde, ekstra reaksjonsblandingen fra silicon septa ampullen. Fjern nålen og feste sprøyten til sprøytepumpen. Koble uttaket til T-kontakten.
Merk: BPR plasseres i aceton hetteglass før renser forbindelsesslangen med acetylen gass.
Merk: Rense slangen med acetylen gass først før boblen er observert i aceton ampullen for BPR slik at trykket er bygd i SFMT reaktoren før pumping reaksjonsblandingen i SFMT reaktoren.
Merk: Se figur 6 for bedre illustrasjon av væske: gass forhold, men ta oppmerksom på at volumet av gassen skal doble volumet av væske i pluggen ved visuelle estimering.
Merk: Ventilene igjen over vannbad å hindre enhver kontaminering.
Merk: Lengden på den blå LED-stripen er satt til 3 meter å gi nok energi for at reaksjonen skal fortsette.
Merk: Redusere forsiktig presset som utgangsmaterialet og produkter er svært ustabil.
Merk: De 19F NMR spectrums utgangsmaterialet (bromopentafluorobenzene) og 2 produkter (2, 3, 4, 5, 6-Pentafluorostyrene og pentafluorobenzene) ble analysert for å finne en betydelig topp for hver kjemisk. Råolje 19F NMR spekter brukes til å sammenligne integralet disse 3 betydelig toppene for å bestemme forholdet mellom produkt dannet. Se Ref. 2 for mer informasjon om beregning av produktet konverteringen og produkt forholdet.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
I denne studien brukes SFMT til å utføre transformasjoner som omfatter gass reagenser (tabell 1), lys-medierte reaksjoner (tabell 2) og reaksjoner som involverer både gass reagenser og foto-katalyse (tabell 3).
Figur 1 viser et typisk oppsett for gass regulator kobles til gassflasken å regulere press av gass blir pumpet inn i SFMT-systemet.
Figur 2 representerer av hvordan reagenser knyttes for reagenser skal pumpes inn i SFMT-systemet. Lengden på slangen avhenger det totale volumet i reaksjonen, og de kan sikres av kabel-tie som vist i figur 2a eller sikret med gummi band og reagensglasset i figur 2b.
Merk: For mer informasjon om tilkobling av ulike utstyret i flow-systemet, se denne utredningen Ref 8.
Figur 3 viser skjematisk ordningen med hvordan en SFMT system i 2D for bedre illustrasjon.
Figur 4 viser et typisk oppsett for avgassing kjemikalier. En ballong er vanligvis koblet til en engangs sprøyten og sikret med en strikk. Ballongen er renset med argongass minst tre ganger før fylle opp med argongass, og det er knyttet til en lang nål og fullstendig neddykket til bunnen, som vist nedenfor. En stikkontakt settes også for å tillate gass å unnslippe, med synlige bobler under prosessen.
Merk: Mer om avgassing prosessen, se dette nettstedet, Ref 9.
Ulike deler av flyt systemet har vist i figur 5. Vanligvis furrule og mutter er den viktigste delen knyttet til slutten av slangen (figur 5a). Dette er å la slangen å være knyttet til en sprøyte via en sprøyte-kontakt (figur 5b) eller en nål kobling (figur 5 c). I noen tilfeller for å koble to rør sammen kan en Union kroppen kikking brukes som vist i figur 5a.
Figur 5 d viser spindelen (venstre), som kan brukes til å regulere inntakets gass eller væske inn systemet, og en BPR (høyre), som hjelpemidler i å regulere trykket i systemet.
Figur 5e viser en T-kobling (venstre), som brukes til å blande to reagenser (væske eller gass) sammen inn i systemet. I midten og til høyre på figuren 5e viser utkobling ventilen i den åpne og lukke posisjonen, henholdsvis. I åpne staten angir reagenser systemet mens lukkestillingen hindrer kjemiske å komme inn eller avslutte systemet.
Figur 6 viser forholdet 1:1 i plug som kan justeres tilsvarende med nåleventilen for gass inn systemet. Opprettholde en likevekt er viktig å sikre at det er nok acetylen gass slangen for at reaksjonen skal fortsette.
Tabell 1 illustrerer optimalisering dataene for Sonogashira kopling med acetylen gass. Ulike forhold som temperatur, løsningsmiddel og palladium katalysatorer testes med acetylen gass og 4-iodoanisole i SFMT. Den optimale tilstanden i SFMT vises i oppføringen 10. Reaksjonen ble gjentatt i satsvis reaktoren, som vist i oppføringen 11, men både konvertering og selektivitet var betydelig lavere enn i SFMT reaktorer. Avkastningen av disse reaksjonene ble fastsatt av GC analyse bruker 1, 3, 5-trimethoxybenzene som interne standard.
Tabell 2 viser alkylation tetramethylethylene (2a) og benzylidenemalonitrile (2b) via Foto-mediert aktivering av en organisk katalysator. Reaksjonen ble utført både satsvis og SFMT reaktorer i optimalisering, og avkastningen er like. Kortere tid er imidlertid nødvendig i SFMT reaktorer. Avkastningen av disse reaksjonene ble fastsatt av 1H-NMR analyse med 1, 3, 5-trimethoxybenzene som interne standard.
Tabell 3 viser en foto-mediert gass reaksjon som bruker acetylen som råstoff til å generere fluorholdige styren forbindelser. Sammenligning ble utført både satsvis og SFMT reaktorer, der acetylen gass ble boblet til løsemiddelet bruker en ballong i det tidligere. Produktet avkastning og selektivitet ble fastsatt av 19F-NMR analyse av råolje reaksjonsblandingen.
Figur 1 : Gass regulator oppsettet med gass-sylinder. En gass regulator er knyttet til gassflasken å regulere gass trykket pumpen i SFMT reaktoren. Høy trykkmåleren (grønne boksen) justeres ved å feste en fastnøkkel til delen (svart boks) ved å dreie med eller mot klokken. Lav trykkmåleren (blå boks) er regulert av kranen ventilen (gul boks). Bør (oransje) er koblet for å hindre en flamme fra innstigning gassflasken for sikkerhet formål. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.
Figur 2 : Oppsett for SFMT reaktoren. [2a] flytende reagenser er vanligvis pumpes inn i systemet via sprøytepumpen. BPR er vanligvis festet på slutten og settes inn i et hetteglass fylt med aceton slik at trykket på gassen er tilstrekkelig slangen (gul boks). Dette er pluggen i oppsettet til å observere at væske og gass er i 1:1 eller 1:2 forholdet (blå boks) ved å regulere nåleventilen koblet til gassflasken (svart boks). [2b] rør sikres en reagensglasset eller flaske som er koblet til utkobling ventil.Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.
Merk: Slutten i figur 2a er vanligvis festet til en gass-sylinder regulert av en gass regulator.
Figur 3 : Skjematisk oppsett for tilkobling av et SFMT oppsett. Et grunnleggende SFMT oppsett består vanligvis av to shut-ventiler, reaksjon rør, en BPR og en sprøytepumpe. Tilpasset med tillatelse fra Ref. 2. Copyright (2017) Royal Society kjemi. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.
Figur 4 : Degas oppsett. En ballong er festet med en lang nål å boble løsningsmiddel for avgassing. Denne lang nål settes inn i ampullen til tuppen berører bunnen. En kort nål settes inn i tanken, og spissen touch ikke løsemiddelet. Dette fungerer som en stikkontakt å tillate gass å unnslippe.
Figur 5 : Forskjellige deler som trengs for SFMT systemet. [5a] Furrule og mutter delen (venstre) og Union kroppen titt (høyre), [5b] sprøyte kontakten, [5c] nål kontakt, [5d] nåleventilen (venstre), tilbake trykkregulator (BPR) (høyre), [5e] T-kontakten (venstre), utkobling ventilen i åpen stilling (midten) og utkobling ventilen i lukket stilling (høyre).
Figur 6 : 1:1 ratio væske: gass rør plug. I den gule boksen vises et eksempel å justere væske: gass forholdet mellom 1:1 utkobling ventilen.
 |
|||||
| Oppføring[i] | PD-cat | Løsemiddel | T [° C] | Avkastningen av 1b [%][ii] | Avkastningen av 1 c [%][ii] |
| 1 | PD (PPh3)2Cl2 | DMSO | 100 | 73 | 3 |
| 2 | PD (PPh3)2Cl2 | DMF | 100 | 20 | < 1 |
| 3 | PD (PPh3)2Cl2 | NMP | 100 | < 1 | < 1 |
| 4 | PD (PPh3)4 | DMSO | 100 | 73 | 3 |
| 5 | PD (dppf) Cl2 | DMSO | 100 | 56 | 2 |
| 6[iii] | PD (PPh3)2Cl2 | DMSO | 100 | 24 | < 1 |
| 7 | PD (PPh3)2Cl2 | DMSO | 60 | 80 | 4 |
| 8 | PD (PPh3)2Cl2 | DMSO | 40 | 87 | 2 |
| 9 | PD (PPh3)2Cl2 | DMSO | RT | 78 | 3 |
| 10[iv] | PD (PPh3)2Cl2 | DMSO | RT | 96 | 4 |
| 11[v] | PD (PPh3)2Cl2 | DMSO | RT | 45 | 14 |
Tabell 1: optimalisering av 4-iodoanisole med acetylen gass. [i] reaksjoner ble utført med 1a 0.1 m. [ii] avkastningen av reaksjoner ble bestemt bruker 1, 3, 5-trimethoxybenzene interne standarden i GC analyse. [iii] reaksjon ble gjennomført med 1 mol % Pd (PPh3)2Cl2. [iv] reaksjon ble gjennomført i 2 timer før slukker. [v] reaksjon ble utført i en satsvis reaktoren der gassen ble introdusert av boblende acetylen gass. Tilpasset med tillatelse fra Ref. 2. Copyright (2017) Royal Society kjemi.
 |
|||
| Oppføring | Reaktor | T [h] | Avkastningen av 2 c [%][i] |
| 1 | Satsvis | 18 | 91 |
| 2 | SFMT | 5 | 90 |
Tabell 2: transformasjon av tetramethylethylene (2a) og benzylidenemalonitrile (2b) under foto-mediert forhold. [i] gir var bestemt bruker 1, 3, 5-trimethoxybenzene interne standarden i 1H-NMR spectra analyse. Tilpasset med tillatelse fra Ref. 5. Copyright (2017) Royal Society kjemi.
 |
|||
| Oppføring | Reaktor | Konvertering [%][i] | 3b: 3c |
| 1 | Satsvis | < 5 | - |
| 2[ii] | SFMT | 97 | 3.6: 1 |
Tabell 3: utnyttelse av acetylen gass som råstoff for foto-redoks katalyse. [i] produkt avkastning og selektivitet ble fastsatt av 19F-NMR analyse av råolje reaksjonsblandingen.[ii] reaksjon ble gjennomført med 20 PSI mottrykk rRegulator (BPR). Tilpasset med tillatelse fra Ref. 2. Copyright (2017) Royal Society kjemi.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Nyutviklet SFMT reaktoren er en modifikasjon av kontinuerlig-flow-systemet ved å legge flaskeventiler til mikro-rør2. I dette systemet, kan flow rate av et ønsket antall reagenser stoppes på vilje, simulere en satsvis reaktoren men i mikro-rør2,10,11. Disse ventilene hjelp i fangst av ønsket mengde reagenser HPFA eller rustfritt stål slangen samtidig opprettholde trykket i, ligner på en høytrykks fartøy. Denne praktisk system er i stand til screening flere reaksjonen forhold ved å angi flere SFMTs parallelt og reduserer tiden som er nødvendig i forhold til kontinuerlig systemet.
Den reaktivitet og selektivitet av 4-iodoanisole ble undersøkt både satsvis og SFMT reaktor (tabell 1). Lav selektivitet mellom terminal og symmetrisk intern alkynes ble observert i konvensjonelle satsvise reaktorer. Dette var sannsynligvis på grunn av dårlig interfacial interaksjon mellom flytende blandingen og acetylen gass. Kontinuerlig reaktorene er også ineffektivt for screening optimalisering fordi de krever en relativt lang reaksjonstid 2 timer. På den annen side, gitt SFMT reaktorer en flott plattform for screening foreslåtte reaksjoner under 10 ulike forhold i mindre enn 3 timer, som i prinsippet kunne ta mer enn 20 timer i en kontinuerlig flyt reaktoren. Derfor er SFMT et logisk valg for screening gass-involvert transformasjoner sammenlignet satsvis og kontinuerlig reaktorer. I SFMT gir reaktoren høyere interfacial areal mellom gass og flytende fasen, slik at reaksjonene å fortsette med bedre selektivitet og reaktivitet enn satsvise reaktorer, som vist i oppføringen 10 og 11 i tabell 1.
Tabell 2, ble nødvendige reaksjonstid av synlig lys forfremmet alkylation sterkt redusert fra timer til 5 timene når SFMT reaktoren var benyttet5. Dette kan forklares ved hjelp av Bouguer-Beer-Lamberts lov, der lysintensiteten reduseres på grunn av spredning eller absorpsjon av lys med partikler i løsningen innen satsvise reaktoren7. På den annen side, gir SFMT en forbedret homogen spredning av lys til reagensene innenfor mikro-slangen, som til slutt forkorter tiden som er nødvendig for reaksjonen. Derfor våre resultater understreke at lys-bestråling ble kraftig forbedret i SFMT reaktorer, slik plattformen passer for lys-mediert reaksjon utvikling.
Transformasjon i tabell 3 ytterligere demonstrerer nytten av SFMT reaktorer når reaksjonen består av både gass reagenser og foto-mediert katalysator. I motsetning til en acetylen fylt ballong, som gir dårlig interfacial blanding mellom gass og væske, forbedrer SFMT Løseligheten av acetylen gass som innvendige rør trykket ble økt ved hjelp av BPR1,2 . Vinylation-reaksjon har acetylen en virkelig dårlig løslighet i acetonitrile på 60oC i satsvis reaktoren, som er den optimale tilstanden innhentet i våre SFMT reaktorer. Dette er sannsynligvis grunnen hvorfor < 5% konvertering ble observert. Dette resultatet understreker effektiviteten i SFMT reaktorer for gass-involvert lys forfremmet transformasjoner, som gjør konvensjonelle utilgjengelige transformasjoner.
Til tross for lav blande effektiviteten i SFMT sammenlignet med omrøring i satsvise reaktorer, forfremmet sirkelflyt mønstre i Taylor flyt effektiv gass og væske interfacial kontakt, som forbedrer reaktivitet og gi betydelig2, 12. Videre er SFMT en tidkrevende teknikk som lar parallelle screening av reaksjoner der hver reaktor kan settes til en annen trykk og/eller temperatur2. Fleksibilitet ved SFMT er definitivt en ideell måte å teste nye reaksjoner for optimalisering eller oppdagelse. SFMT er en modifisert versjon av kontinuerlig flyt reaktoren, er det også lettere å oversette det til kontinuerlig strøm syntese for eksklusive formål.
I konklusjonen, er SFMT en ny teknikk som lar eksperimenter utføres på ulike temperaturer og trykk med enkle verktøy og mikro-rør. Billig og reaktive råstoff som acetylen gass og etylen gass kan brukes for fremtidige syntese i SFMTs, utvide mulighetene for reaksjon screening innen kjemi. Videre er effektiviteten av reaksjon screening løft med enkel screening av reaksjoner parallelt.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Forfatterne ikke avsløre.
Acknowledgments
Vi er takknemlige for økonomisk støtte fra National University of Singapore (R-143-000-645-112, R-143-000-665-114) og GSK-EDB (R-143-000-687-592).
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Acetylene Cylinder | Chem Gas PTE LTD (Singapore) | ||
| Logato 200 series Syringe pumps | KD Scientific Inc | 788200 | |
| Blue LED Strips | Inwares Pte Ltd (Singapore) | 3528 FlexiGlow LED Strips | |
| PFA Tubing High Purity 1/16" OD x .030" ID x 50ft | IDEX Health&Science | 1632-L | Depending on diameter of tubings needed |
| KDS Stainless Steel Syringe | KD Scientific Inc | 780802 | |
| Shut-Off Valve Tefzel (ETFE) with 1/16" Fittings | IDEX Health&Science | P-782 | |
| BPR Assembly 20 psi | IDEX Health&Science | P-791 | |
| Luer Adapter Female Luer - Female Union | IDEX Health&Science | P-628 | Known as syringe connector in this paper |
| 1/4-28 Female to Male Luer Assy | IDEX Health&Science | P-675 | Known as needle connector in this paper |
| Union Body PEEK .020 thru hole, for 1/16" OD" | IDEX Health&Science | P-702-01 | |
| Super Flangeless Ferrule w/SST Ring, 1/4-28 Flat-Bottom, for 1/16" OD | IDEX Health&Science | P-250X | |
| PEEK Low Pressure Tee Assembly 1/16" PEEK .020 thru hole | IDEX Health&Science | P-712 | Known as T-connector in this paper |
| Super Flangeless Nut PEEK 1/4-28 Flat-Bottom, for 1/16" & 1/32" OD | IDEX Health&Science | P-255X | |
| Micro Metering Valve Assembly, 1/4-28 Flat-Bottom, for 1/16" OD | IDEX Health&Science | P-445NF | Known as Needle valve in this paper |
| Shut Off Valve Assembly PEEK .020 | IDEX Health&Science | P-732 | |
| Terumo Syringe without needle | Terumo medical | 1 mL and 3 mL depending on the volume needed | |
| Terumo needle | Terumo medical | 22G X 1½” (0.70 X 38 mm) |
|
| Sterican needle | B | Braun Sharing Enterprise | 21G X 4¾” (0.80 X 120 mm) |
|
| Bruker ACF300 (300 MHz) | For 300 MHz NMR scanning | ||
| AV-III400 (400 MHZ) | For 400 MHz NMR scanning | ||
| AMX500 (500 MHz) | For 500 MHz NMR scanning | ||
| Merck 60 (0.040-0.063 mm) mesh silica gel | Merck | ||
| 4-Iodoanisole | Sigma Aldrich | I7608-100G | |
| 412740 ALDRICH Bis(triphenylphosphine) palladium(II) dichloride ≥99% trace metals basis |
Sigma Aldrich | 412740-5G | |
| Copper(I) iodide purum, ≥99.5% |
Sigma Aldrich | 03140-100G | |
| N,N-Diisopropylethylamine | Tokyo Chemical Industry Co., Ltd | D1599 | |
| 1, 3, 5-trimethoxybenzene | Tokyo Chemical Industry Co., Ltd | P0250 | |
| 2,3-Dimethyl-2-butene ≥99% |
Sigma Aldrich | 220159-25ML | |
| Bromopentafluorobenzene 99% |
Sigma Aldrich | B75158-10G | |
| TEMPO Green Alternative 98% |
Sigma Aldrich | 214000-25G | |
| Acetonitrile | Sigma Aldrich | 271004-1L | |
| Diethylether | Sigma Aldrich | 346136-1L | |
| Dimethyl sulfoxide | VWR chemical | 23500.322- 25L | |
| 1,2-Dichloroethane | Sigma Aldrich | 284505-1L | |
| 9-mesityl-10-methylacridinium perchlorate | Refer to Ref. 8 for synthesis | ||
| Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6 | Refer to Ref. 9 for synthesis |
References
- Mallia, C. J., Baxendale, I. R. The Use of Gases in Flow Synthesis. Organic Process Research & Development. 20 (2), 327-360 (2016).
- Xue, F., Deng, H., Xue, C., Mohamed, D. K. B., Tang, K. Y., Wu, J. Reaction discovery using acetylene gas as the chemical feedstock accelerated by the "stop-flow" micro-tubing reactor system. Chemical Science. 8 (5), 3623-3627 (2017).
- McTeague, T. A., Jamison, T. F. Photoredox Activation of SF6 for Fluorination. Angewandte Chemie International Edition. 55 (48), 15072-15075 (2016).
- Mohamed, D. K. B., Yu, X., Li, J., Wu, J. Reaction screening in continuous flow reactors. Tetrahedron Letters. 57 (36), 3965-3977 (2016).
- Zhou, R., Liu, H., Tao, H., Yu, X., Wu, J. Metal-free direct alkylation of unfunctionalized allylic/benzylic sp3 C-H bonds via photoredox induced radical cation deprotonation. Chemical Science. 8 (6), 4654-4659 (2017).
- Prier, C. K., Rankic, D. A., MacMillan, D. W. C. Visible Light Photoredox Catalysis with Transition Metal Complexes: Applications in Organic Synthesis. Chemical Reviews. 113 (7), 5322-5363 (2013).
- Cambié, D., Bottecchia, C., Straathof, N. J. W., Hessel, V., Noël, T. Applications of Continuous-Flow Photochemistry in Organic Synthesis, Material Science, and Water Treatment. Chemical Reviews. 116 (17), 10276-10341 (2016).
- Straathof, N. J. W., Su, Y., Hessel, V., Noel, T. Accelerated gas-liquid visible light photoredox catalysis with continuous-flow photochemical microreactors. Nat. Protocols. 11 (1), 10-21 (2016).
- Robards, K., Haddad, P. R., Jackson, P. E. High-performance Liquid Chromatography—Instrumentation and Techniques. Principles and Practice of Modern Chromatographic Methods. 5, 227-303 (1994).
- Linder, V., Sia, S. K., Whitesides, G. M. Reagent-Loaded Cartridges for Valveless and Automated Fluid Delivery in Microfluidic Devices. Analytical Chemistry. 77 (1), 64-71 (2005).
- Terao, K., Nishiyama, Y., Tanimoto, H., Morimoto, T., Oelgemöller, M., Morimoto, T. Diastereoselective [2+2] Photocycloaddition of a Chiral Cyclohexenone with Ethylene in a Continuous Flow Microcapillary Reactor. Journal of Flow Chemistry. 2 (3), 73-76 (2012).
- Qian, D., Lawal, A. Numerical study on gas and liquid slugs for Taylor flow in a T-junction microchannel. Chemical Engineering Science. 61 (23), 7609-7625 (2006).
- Hamilton, D. S., Nicewicz, D. A. Direct Catalytic Anti-Markovnikov Hydroetherification of Alkenols. Journal of the American Chemical Society. 134 (45), 18577-18580 (2012).
- Singh, A., Teegardin, K., Kelly, M., Prasad, K. S., Krishnan, S., Weaver, J. D. Facile synthesis and complete characterization of homoleptic and heteroleptic cyclometalated Iridium(III) complexes for photocatalysis. Journal of Organometallic Chemistry. 776, 51-59 (2015).
