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바른된 장소 기본 패러다임을 사용 하 여 마우스에 마약 추구의 복직

Published: June 7, 2018 doi: 10.3791/56983

Summary

이 프로토콜 재발의 모델로 단련 장소 특혜 (CPP)를 설명합니다. 이 절차 갈망으로 마약 관련 환경 단서의 영향을 고려 하는 실험실 동물에서 재발의 측정을 허용 하 고 기권 중독자에 재발은 현재 약물 남용 치료 프로그램의 초점 이다.

Abstract

현재 프로토콜 약물 중독에서 재발의 모델로 단련 장소 특혜 (CPP)를 설명합니다. 이 모델에서 동물 약물 결합 구획, 바른된 장소 특혜를 얻으려고 훈련 먼저 하 고 후 컨디셔닝 테스트 후 그들은 설립된 특혜 소화 여러 세션을 수행. CPP는 마약 관련된 환경 단서의 바른된 보람 효과의 평가 허용합니다. 다음, 소멸된 CPP, 약의 못쓰게 복용량의 비 파견 관리와 스트레스 자극에 노출에 의해 견고 하 게 복원할 수 수 있습니다. 두 메서드 모두 여기 설명 될 것 이다. 동물 행동 응답 reinitiates, 복직 조건된 보상의 장소를 찍은 것으로 간주 됩니다.

이 프로토콜의 주요 장점은 그것은 비 침략 적, 저렴 한, 그리고 좋은 유효 기준으로 간단한입니다. 또한, 스트레스 또는 약물을 찾는 행동으로 재발을 조절 수 있는 다이어트 같은 다른 환경 조작의 연구 수 있습니다. 그러나 한 가지 한계는 경우 연구원 동기 부여 및 약물의 기본 강화 효과 탐구 하는 것을 목표로, 그것은 자기 관리 절차 보완 될 한다는 그들은 동물의 작동 응답을 포함.

Introduction

장소 설정 조절 (CPP) 패러다임 다양 한 자극1,2에 의해 유도 된 조건된 보상 평가의 간단한 방법을 제공 하 고 습 관성 약3의 바른된 보람 효과 연구를 광범위 하 게 사용 되었습니다. . 그것은 파블로프 조절, 습 관성 행동4를 유지 하기 위한 환경 단서 약물 관련의 동기 부여 값 평가에 기반. 이 모델에서는 환경 단서 확보 보조 appetitive 속성 (바른된 보람 효과) 기본 reinforcer3쌍이 될 때. 예를 들어 (CPP 장에 한 구획의 색깔) 등 처음 중립 장소 일부 동안 남용 약물의 특정 효과와 결합은 다른 구획은 차량의 주사와 연결 하는 동안 세션5, 컨디셔닝. 동물 이전 약물과 관련 된 구획에서 더 많은 시간을 보낸다면 컨디셔닝, 다음, 그것은 가정 CPP3를 개발 했다. 특혜의 설립은 기본 reinforcer 약에 연결 된 환경 단서에 양수 값을 제공 하는 동물 때 이루어집니다. 따라서, 동물 그 문맥 단서6응답에서 행동 약 찾는 응답을 수행 합니다. 특정 조건 (예를 들어, 이전 사회 패배에서 겪어) 동물 인지 더 취약 하 고 민감한는 복용량을 보여주는 약의 subthreshold 복용량의 보람 속성의 평가 허용 하는 CPP 모델 없는 순진한 동물7에 효과적 이다.

CPP 모델 또한 현재 프로토콜의 목표는 재발3, 공부 하는 동물 모델으로 멸종/복직을 평가 하기 위해 사용 되었습니다. 3 개의 다른 단계가 있다: 수집, 멸종, 및 복직 (그림 1). CPP 복직 모델에서 동물 약 결합 구획, CPP 취득 하 고 그들은 여러 멸종 세션을 수행 하는 다음. 우리 정의 멸종 동물 되었습니다 조건된 보람 자극에 근사의 행동의 응답을 감소 하는 순간 제거 (예를 들어, 약)8. 멸종 세션 동안 동물, 약의 부재에 구획 인수 취향은 점차적으로 감쇠9찾아보기. 고려해 야 할 중요 한 문제는 동물 멸종 (마약 한 쌍 구획에 소요 된 시간에 진보적인 감소) 동안 전시 행동 변화 때문에 이전 배운된 응답와 경쟁 하는 새로운 학습 프로세스 수 또는 제목3의 내부 동기 상태에 있는 감소에. 마지막으로, 컨텍스트 또는 약물 신호를 통해 장소 특혜의 재건 립 복직1의 우리의 모델 것입니다.

관리 관련된 약물의 주사를 못쓰게 문맥 단서에 근사의 재건 립 이라고 여겨진다 환경 설정을 복원할 수 있습니다. 마약 못쓰게 복직 약물 갈망을 유도 하 고 보상 관련 환경 단서를 추구 하는 동물 동기의 즐거운 효과의 영구 메모리가 발생 합니다.

어떤 CPP 복귀 모델의 장점은 절차는 비-침략 적 (수술을 요구 하는 자기 관리)와, 저렴 하 고 간단. 또한,이 모델은 좋은 기준 타당성 인간10,11, 재발, 약12,13 에 다시 노출 등을 유도 하는 자극으로 복직을 유도 발생 잘 모방으로 또는 14스트레스.

멸종-정 맥 자체 관리의 복직 모델 같은 다른 기술이 있다. 여기, 동물 동물, compulsivity, 및 동기14,,1516의 작동 응답의 평가 허용 하는 약을 복용할 수 레버를 누릅니다. 자기 관리 절차는 CPP의 주요 장점은 CPP 복직 접근의 재현으로 구성 된 약와 컨텍스트 자극의 인센티브 동기 부여 값의 재 활성화를 반영 하는 것으로 간주 됩니다. 컨텍스트17에 행동입니다. 또한, 약물 자극, 스트레스, 등도 복직18,19를 유도할 수 있다. 예를 들어 한 자체 관리 연구 후 발 충격 또는 구속 스트레스20쥐에 있는 헤로인의 복직에 아무 효과 설명 합니다. 저자는 그것이 성공적 그 스트레스는 다른 맥락에서 자기 관리 챔버 외부 테스트 때문에 논의. 반면, 복직 CPP 모델을 사용 하는 경우에 거기 동일한 스트레스를 사용 하 여 후 모 르 핀 유도 CPP의 명확한 다시 설립 이었다 그는 CPP의 및 서로 다른 시간에 다른 문맥에서 적용 (0과 15 분 후 스트레스 노출)18 .

문학에서 여러 연구 약물 및 스트레스 유발 복직의 다른 방법으로 나타났습니다. 한편으로, 약물 유발 복직 쥐와 쥐 모 르 핀5,21,,2223, 코카인24,25, 암페타민26를 사용 하 여 보고 되었습니다. 27, 에탄올28,29, 그리고 3, 4-Methylenedioxymethamphetamine (환각제)30. 다른 한편으로, 스트레스에 노출 취약점 약물 남용 결정 요인 수 있습니다. 스트레스는 약7,,3132 의 보람 있는 효과 증가 알려져 있으며 타락에 있는 그들의 역할은 잘 설립된33,34. 예를 들어 패배는 conspecific와 사회적 상호 작용에서 모 르 핀 그리고 코카인 CPP18,19복원. 또한, 사회 패배를 반복 노출 동물 코카인의 subthreshold 복용량의 바른된 보람 효과에 더 취약 하 고 코카인7의 매우 낮은 복용량과 기본 설정 복원.

CPP 복귀 모델의 응용 프로그램 동물, 재발 취약점을 평가 하는 유용 하 고 중요 한 방법 이며 주요 트리거 같은 인간의 타락을 위협 하는 다른 미묘한 환경 조작, 평가 허용 약물 또는 스트레스 유발 효력 회복

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Protocol

마우스 및 그들의 관리와 관련 된 모든 절차는 국가, 지역, 및 현지 법률 및 규정, 지침 2010/63/유럽 유럽의 회의와 2010 년 9 월 22 일의 위원회 사용 하는 동물의 보호에 있는 준수 과학적인 용도입니다. 동물 사용 및 발렌시아 대학교의 관리 위원회는 현재 프로토콜을 승인 했다.

1. 재료와 바른된 장소 기본 설정에 대 한 설정:

  1. 3 일 1-2 분 각 테스트 전에 쥐를 처리 합니다. 꼬리의 기지를 파악 한다. 시체는 가능 하면 지원 합니다. 이 동물을 처리할 때 통증과 고통을 최소화 하 고 간섭 변수, 스트레스 등을 방지 하기 위해 이루어집니다.
    참고: 1 남성 생쥐의 60 일 이전 (젊은 성인) 35-40 g 무게 현재 실험에서 채택 되었다. 약물 유발 복직 남녀의 쥐에서 수행할 수 있습니다. 그러나, 스트레스 유발 복직에 관한 사회적 패배 패러다임 설계 되었습니다 남성 설치류에만 암컷으로 아니 주민 쥐에 적극적인 응답을 유도.
  2. 장소 컨디셔닝에 대 한 동일한 상자 작은 중앙 회색 영역 (13.8 긴 × 31.5 cm 폭 × 높이 34.5)으로 구분 된 두 개의 동일한 구획 (30.7 cm 긴 × 31.5 cm 넓은 × 높이 34.5 cm)로 만든 사용 합니다.
    참고: 구획 있고 다른 바닥 텍스처 벽 색 (검은 칸에 부드러운 층과 백색 것에 있는 거친 층). CPP 상자의 각 구획에는 4 개의 적외선 빛 광선 및 중앙 구획에서 6 포함 되어 있습니다. 동물의 위치와 구획 사이 횡단의 기록 수 있습니다.
  3. 설정 최대 방 조명 (해제 또는 인하) 매일. 빨간 불 (권장)를 사용 하 여 동물 그것을 인식 하지 않습니다 하 고 실험 (약 40 럭 스 바닥 수준 1 미터에서 측정)에 대 한 감쇠입니다.
  4. 사전 및 사후 컨디셔닝 위한 15 분을 등록 하는 프로그램을 설정 (소프트웨어에 대 한 재료의 표 참조) 테스트 (그림 2)
  5. 모든 실험에 필요한 코카인 솔루션을 준비 합니다. 0.9% 염 산 코카인 분해 0.1 mL/10 g 몸 무게의 볼륨에 NaCl (염 분). 소용돌이 혼합물 그리고 하루의 끝에 4 ° C에서 저장소.
    참고: 코카인 농도 연구의 목적에 따라 달라질 수 있습니다. 목표는 코카인의 subthreshold 복용량을 평가 하는, 1 mg/kg 농도 수 사용, 이전 연구24,35에서 보듯이 제어 동물에 효과적입니다. 효과적인 복용량은 목적, 선택, 효과적 하지만 복직24를 유도 하지 않습니다, 또는 25 mg/kg 농도 효과적 이며 기본 설정19의 복직을 유도 6 mg/kg 농도 될 수 있습니다.
  6. 그들의 어두운 단계 동물을 테스트 하 고 각 동물에 대 한 같은 상자를 사용 하 여 일에 걸쳐.
  7. 동물 매일 자신의 집 새에 시험장에 가져오고 그들을 두고 15 분 동안 그대로 habituation 기간으로 모든 테스트 관련 소리에.

2입니다. 테스트

  1. 수집
    참고: 장소 컨디셔닝, 초기 자연 환경 측면에서 편견의 절차의 3 단계 구성: 사전, 컨디셔닝, 조화와 후 컨디셔닝 (그림 1).
    1. 사전 컨디셔닝 (Pre-C) (3 일) (그림 2, 그림 3, 그림 4)
      참고: 여기, CPP 상자에 구획의 중립 가치 평가 됩니다. 각 구획에 소요 된 시간을 측정 하 고 나중 후 컨디셔닝 테스트에서 동일한 구획에 있는 그것을 비교.
      1. 테스트 룸에 동물을 가져오고 두고 15 분 동안 익혀 진다.
      2. 길로 틴 케이지에서 제거 됩니다 확인 하십시오.
      3. 컴퓨터와 프로그램은 설정 합니다. 동물 Id를 입력 하 고 "예 심" 및 "시작" 명령 (그림 2)를 누릅니다.
      4. 부드럽게 중간 챔버 (회색 구획)로 마우스를 배치 하 고 최소 소음 테스트 룸을 두고.
      5. 자신의 집 새에 다시 모든 동물을가지고 고 재판 완료 되 면 데이터를 저장 합니다.
      6. 쥐 두 구획 15 분에 대 한 장치 액세스를 허용 (900 s) 하루에 3 일 연속.
      7. 당일 3, 900 s 동안, 각 구획에 소요 된 시간을 적어 하 고 단계 (그림 3)에서 구획의 할당에 대 한 그것을 저장 합니다.
      8. 절반 동물 약물 또는 차량 한 구획 (예를 들어, 검정), 그리고 (예를 들어, 흰색) (그림 4)는 다른 구획에 다른 반에 받을 각 그룹에 할당 합니다.
        참고: 동물의 최종 배포 절반 동물의 처음 기본 구획 및 기본이 아닌 구획에 나머지 절반에 할당 된 확인 해야 합니다. 또한, 동물의 절반 한 구획 (예를 들어 검은 것)에 (이 경우에는 백색 것)에서 다른 나머지 절반 약을 받았다.
      9. 그룹 그룹 (테스트 그룹 차이 분산 분석 (ANOVA)) 뿐만 아니라 두 구획 내에서 균형 점수. 대략적인 지침으로 값 주위 해야 한다 사전-C 테스트 (그림 4)에서 360-370 s. 참고: 중요 한 차이가 사전 C 테스트 기간 동안 마약-및 차량 결합 구획에 소요 된 시간 사이 감지 한다.
      10. 강한 혐오 또는 어떤 구획에 대 한 선호 하는 동물을 제외 합니다. 구획, 33% 보다 적은 시간을 보내고으로 혐오를 고려 하 고 동물 동안에 그의 총 시간 67% 이상 선호를 고려.
    2. (4 일) 컨디셔닝 (그림 5)
      1. 동물의 무게 그리고 코카인 복용에 대 한 이러한 가중치를 사용 하 여 조절 하는 동안.
      2. 코카인 이나 몸 무게에 따라 식 염 수 주사기를 준비 합니다.
      3. 한 번에 하나의 마우스를 intraperitoneally 주사 (ip) 즉시에 그들의 상자 할당 된 검정 또는 흰색 부분으로 부드럽게 장소.
      4. 4 h의 간격, 후 마우스 30 분 (그림 5)에 대 한 약물 결합 구획에 수감 직전 약 복용량 주입.
      5. 대체이 절차, 매일 2-4 한 일 1와 3, 그리고 염 분에 코카인으로 시작.
      6. 감 금 수행 되는 두 경우 모두 단두대 문 두 구획을 구분 하 여 중앙 영역을 액세스할 수 없게 만들고 확인 합니다.
        참고:이 단계에서 있다 PC 프로그램을 설정할 필요가 없습니다.
    3. 후 컨디셔닝 (게시물-C) (1 일)
      1. 테스트 룸에 동물을 가져오고 두고 15 분 동안 익혀 진다.
      2. 두 구획을 분리 하는 단두대 문을 제거 합니다.
      3. 컴퓨터와 프로그램은 설정 합니다. 동물 Id를 입력 하 고 "시작" 명령을 누릅니다.
      4. 900 s 관찰 기간 동안 각 구획에서 다루어지지 않은 쥐에 의해 소요 된 시간을 기록 합니다.
      5. 재판 완료 되 면 자신의 집 새에 다시 모든 동물을가지고 하 고 데이터를 저장 합니다.
      6. 게시물-C 시 약물 결합 구획에 소요 되는 시간 크게 보다 크면 사전 C 테스트에 약 장소 특혜를 유도 했다는 것이 좋습니다. 반대 경우 약물 결합 구획에 대 한 혐오를 고려 하십시오.
  2. 멸종
    1. 약물 결합 구획에 대 한 선호를 개발 하는 모든 그룹/동물 주간 멸종 세션을 실시 합니다.
    2. 15 분 (사전 및 포스트 C 테스트와 동일)에 대 한 동물 (길로 틴) 없이 장치에 놓습니다 (그림 1).
      참고: 경우 복용량에는 CPP는 높은 (25mg/kg), 주당 1 멸종 세션 수행. Subthreshold 복용량 사용된 (1 mg/kg) 인 경우에, 다음 (예: 월요일, 목요일) 주당 2 멸종 세션을 수행 합니다.
    3. 멸종 테스트에서 데이터 사전-C 테스트에 대해 차이 표시 하지 않습니다 하지만 그들은 게시물 C 테스트에 대해 차이 표시 할 때 소멸 하는 특혜를 고려 하십시오.
    4. 멸종을 확인 후 24 시간 테스트를 반복 합니다.
  3. CPP의 복직
    1. 복직 못쓰게 유도
      1. 멸종 확인 된 후 코카인 24 h의 못쓰게 복용량의 효과 평가 합니다.
        참고: 못쓰게 복용량 반 이전 복용량 동물 컨디셔닝 동안 받은 있습니다. 복직 테스트 Pre-C와 포스트 C 테스트는 동일한 프로토콜을 겪 습, 제외 하 고 동물 비 파견에 코카인의 복용량을 받을 장소는 테스트 하기 전에 15 분. 복직 유발 약물 못쓰게의 효능 복용량의 순서36를 얻은 결과에 역할을 재생 하지 있지만 반복된 멸종/복직 경험23, 후 강화 될 수 있다.
      2. 테스트 룸 (비 파견 장소)에서 다른 룸에 동물을가지고 (그림 6).
      3. 코카인의 이전 복용량을 절반으로 그들을 주사 (예를 들어, 동물 25 mg/kg 코카인, 못쓰게 복용량으로 단련 된 경우 12.5 mg/kg을 될 것 이라고).
      4. 15 분에 대 한 그들의 물고기 등을 맞댄 그들을.
      5. 시험장에 그들을 데리고 고 15 분 (동일은 사전 및 포스트 C 테스트)에 대 한 즉시 (단두대 문을 분리 구획) 없이 장치에 동물을 배치.
      6. 약물에 의해 유도 된 기본 설정의 복직의 정도의 측정으로 마지막 멸종 세션 복직 테스트 중 마약 한 쌍 구획에 소요 된 시간 (초)에서 차이 고려 하십시오.
      7. 그것까지 복용량을 감소 효과가 되도록 확인은 때마다 멸종 복직 절차를 반복 합니다.
        참고: 식 염 수 주입 제어 코카인 못쓰게 (그리고 주입 자체의 아닙니다) 용량 제어를 사용할 수 있습니다 복직을 유도 하.
    2. 스트레스 유발 복직
      1. 멸종 확인 된 후 스트레스 유발 복직 24 h의 효과 평가
        참고: 복직 테스트는 동일 제외 하 고는 동물 15 분 테스트 후에 agonistic 사회적 패배 발생 (그림 6) 포스트-c (15 분 무료 ambulation) 실시
      2. 다른 룸에 CPP 룸에서 동물을 가져가 라.
      3. 동일한 나이 및 플라스틱 케이지 (그림 6)에 몸 무게의 일치는 적극적인 상대 섹스와 실험 마우스를 놓습니다.
        참고: agonistic 발생 실험 마우스에 대 한 패배 결과 중립 투명 플라스틱 케이지 (23x13.5x13cm)을 10 분 테스트로 구성 됩니다. 적극적인 상대를 준비 하려면 먼저 실험 쥐로 3 주에 대 한 나이 및 몸 무게에 일치 하는 다른 동물을 격리 합니다. 전투 경험을 습득 하 고 공격적인 영토 행동의 높은 수준의 그들을 테스트 하도록 훈련. 적극적인 conspecifics를, 마우스 되어야 최소한 3 주 동안 격리 하며 다음 훈련 공격적 행동을 공격 하 고. 동물 쌍에 그들을 직면 하는 중립 환경에서 훈련 된다. 우리 게 물린 상대 2 또는 3 시간 하 고, 감 금 소에서 그들을 얻을 전에 두 쥐 중 하나 제출, 쇼에 적극적인 행동을 강화 하는 발생의 경험을 훈련 항상 결말. 침략 (위협과 공격에서 적극적인 conspecific)을 일으켰던 실험 쥐 회피/도망 및 방어/복종 행동을 제시 해야 합니다. 기준 패배, 수직 복종 위치 특징의 특정 자세를 채택, forepaws, 회반죽 각된 머리, 다리를 절 며 이며 철회 귀 (그림 6). 버크 그 외 여러분, 2016 년에 침입자에 대 한 복종 부정사 자세를 표시 하는 경우 발생 하는 사회를 이전 종료 고려 > 8 s 또는 13 공격 물기에 발생 한 경우. 중요 한 상해의 위험 없이 화면 동물을 또 다른 옵션 구멍, 통과 하 중 동물에 대 한 충분히 큰 메쉬에에서 동물을 속도를 수 있습니다.  침략 공격적인 행동을 직접 쓰는 동물 없이 검출 될 수 있다.  동물 상처 직경 및/또는 근육의 직접적인 노출에서 1 cm와 부상 격려, 그것은 연구에서 제외 하 고 안락사 해야.
      4. Agonistic 발생의 10 분 후 쥐 시험장으로 고 15 분 (동일은 사전 및 포스트 C 테스트)에 대 한 즉시 (단두대 문을 분리 구획) 없이 CPP 기구에 동물을 배치.

3. 통계 분석

참고: 이상적인 샘플 크기 그룹 당 15 동물의 최소 이어야 합니다.

  1. 와 함께 한 변수, 치료, 사이 혼합된 ANOVA를 사용 하 여 그룹의 약 결합 구획에서 보낸 평균 시간 분석 (제어 그룹, 실험적인 그룹, 두 그룹의 예는 그림 7 c)는 두 가지 수준, 변수-일, 내 한 2 레벨 (Pre-C와 포스트 C)
    참고: 제어 그룹에서 동물 약을 받을 하지만 아무 환경 조작. 다른 한편으로, 실험 그룹 동물 다른 환경 조건에 노출 됩니다. 사전-C는 약에 감도에 어떤 중요 한 차이가 있다면 확인 하는 테스트 존중과 게시물 C 하루에 마약 한 쌍 구획에 소요 하는 시간을 비교 합니다.
  2. 또한, Bonferroni 포스트 hoc 분석 중요 한 점수 중 하나를 확인을 수행 합니다.
  3. 멸종-복직 절차 하지만 마지막 순간에는 실험의 과정에서 계속 하 Student´s t-테스트를 통해 개발된 환경 분석 그들 그룹에 멸종 및 복귀 값에 관련 된 데이터 분석 와 함께 ANOVA와는 변수 내에서 (일)에 따라 각 그룹 수준 수와.
    참고: 비교의 수를 증가 하는 때 중요 한 것 그의 기회 또한 증가. 따라서, 가양성 (유형 1 오류) 되지 않도록 우리 ' 올바른 ' 여러 t-테스트에 대 한 Bonferroni 보정으로 더 보수적인 테스트 함으로써 p 가치. 그러나, 복직 테스트에 대 한 비교 여야 한다 복직 테스트 및 마지막 멸종 테스트 사이. 따라서, 교정에 대 한 필요가 있다.

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Representative Results

첫째, 못쓰게 스트레스로 복직에서 대표적인 결과 성인 OF1 남성 마우스를 사용 하 여 그림 7 에 나와 있습니다.

그림 7b는 시간을 나타내는 데이터는 사전에 약 결합 compartment(s)에서 소비 하 고 포스트 C 테스트 반복된 측정 ANOVA (Pre-C와 포스트 C 비교) 과목 내에서 변수 일 분석 했다. 결과 변수 일의 중요 한 효과 보였다 [F(1,34) 51.179; = p < 0.001] 모든 동물 중 C에 비해 게시물 C 하루에 특혜를 개발, 모든 동물 25 mg/kg 코카인으로 단련 했다 고 멸종 했다 달성 한 그룹 받았다 복직 (그림 7a) 테스트 12.5 mg/kg 코카인의 못쓰게 복용량 있는 사회적 상호 작용을 복종 된 다른 실험 동물 (그림 7b)는 적극적인 상대에 의해 격파 되었다. 두 가지 이벤트, 동물 후 15 분 자신의 해당 CPP 상자에서 테스트 되었습니다.

못쓰게 유도 복직 (그림 7a)에 후속 높였을 효과적 이기 위하여 확인 된다 못쓰게 복용량까지 못쓰게 복용량 (반 이전 하나)를 감소. 복용량은 했다: 12.5, 6.25, 3.125, 그리고 1.56 mg/kg 코카인. Student´s t-테스트 공개 멸종 세션에 관하여 12.5 mg/kg 코카인 복직에 큰 영향 (t 통계량 (t) 20.589, 자유도 (d.f.) = = 17; p < 0.001) 및 연속적인 복용량 (6.25 mg/kg: t = 18.356; 3.125 mg/kg: t = 14.260; 1.56 mg/kg: t = 16.934 시티 17; = p < 0.001). 0.78 mg/kg으로 못쓰게 복직을 유도 하지 않았다.

스트레스 유발 복직에 대해서 (참조 그림 7b), 공격적인 동물에 노출 되 고 테스트 리드 이전 소멸된 기본 설정 복원 하기 전에 15 분 패배 (t = 26.810; 시티 = 15; p < 0.001)19 .

다른 환경 조작, CPP 절차 전에 반복된 사회적 패배를 겪고 같은 코카인 (그림 7c)의 subthreshold 복용량의 보상 효과 수정 합니다. A 혼합 된 ANOVA는 변수 "스트레스" 사이 변수 내에서 "일"을 수행한, 그리고 스트레스 상호 작용의 중요 한 일 x [F(1,29) = 4.144; p < 0.05]. 유일한 사회적 패배 동물 전시는 표준 동물7에서 효과적 이기 위하여 보였다 코카인의 subthreshold 투여 약물 결합 구획에 대 한 선호. 또한, 환경 설정의 멸종, 후 사회적 패배 동물 그들의 선호만 0.5 mg/kg 코카인 못쓰게 복직 (t = 25.484 시티 17; = p < 0.001).

둘째, 부정적인 결과 우리는 어떻게 복직 아닌 적극적인 conspecific (그림 8a)는 긍정적인 사회적 상호 작용에 의해 방지 될 수 있다 볼 수 있습니다. 따라서, 그것은 여부 동물 패배 하는 사회 후 발생37를 평가 하는 것이 중요입니다.

복직을 방지 하는 부정적인 결과의 또 다른 예는 높은 지방 입 다이어트 섭취 등 영양 조작 될 수 있습니다. 첫째, ANOVA 분석 변수 일의 효과 밝혀 [F(1,26) = 21.527; p <.0.001], 두 그룹 개발 약물 결합 구획에 대 한 기본 설정 (p < 0.01) (그림 8b). 멸종, 후 우리의 결과 동물으로 그들은 6.25 mg/kg 코카인으로 기본 설정 복원 하지 않았다 후 게시물 C 테스트 감소 마약 못쓰게 유도 복직에 그들의 감도 높은 지방 다이어트에 전환38복용량을 보여준다.

Figure 1
그림 1: 조건 장소 특혜의 실험 절차. 그것은 세 단계로 구성 됩니다: 사전, 컨디셔닝, 조화와 후 컨디셔닝. 있는 절차는 가끔 매일 1-3 일에 코카인과 차량 2-4 일에 시작 하는 4 컨디셔닝 일을 확인 하 고 있습니다. 다음, 멸종 및 복직 세션 수행 됩니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.

Figure 2
그림 2: 소프트웨어 사용 세션 사전-C와 포스트 C 테스트 각 구획에 소요 되는 시간 및 항목 수가 기록 됩니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.

Figure 3
그림 3: 데이터 사전-C와 포스트 C 테스트 후 여기, 테스트 기간 동안 얻은 데이터를 기록 합니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.

Figure 4
그림 4: 컨디셔닝의 다음 단계에 대 한 구획에 동물의 편견된 할당. 흰색과 검은색 구획에서 마지막 전 C 테스트 날의 데이터를 가져가 라. 절반 동물 약 또는 한 구획 (검정 또는 흰색), 차량 및 다른 구획의 나머지 절반에 할당 됩니다. 동물을 강한 혐오 또는 선호를 제외 합니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.

Figure 5
그림 5: 차량 및 코카인의 최종 지정 쌍 세션. 이 그림에 쌍의 순서 교체입니다. 일 1와 3, 동물 (예:1.1) 처음 코카인 쌍 구획 (흰 것)에 노출 하 고 4 시간 후 차량 결합 구획 (검은 것)에 노출 됩니다. 일 2, 4, 쌍의 순서를 반전 하 고 동물 차량 쌍 (검정) 구획 및 코카인 쌍 (흰색) 구획에 4 시간 후에 처음 노출은. 이 절차는 편견 하 고 줄일 수 있는 동일한 상자 (예를 들어, 1.1 및 2.4, 3.1 및 1.3 동물)의 두 구획을 사용 하 여 두 동물과 counterbalanced 동시 컨디셔닝 세션을 수행할 수 있습니다 시간을 헌신은 실험 절차입니다. 참고 이러한 쌍 동물의 컨디셔닝 단계 pairings의 반전된 순서를 따라. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.

Figure 6
그림 6: 복직의 두 가지 모델. () 못쓰게 유도 복직 하 고 (b) 스트레스 유도 복직. () 파견 비 룸에 약물 주입을 받을 동물과 물고기;를 15 분 나중에 그들은 CPP 상자에서 테스트 됩니다. (b) 동물 10 분에 대 한 비 파견 방에 agonistic 만남에서 패배 하 고, 그들은 나중에, CPP 상자에 테스트. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.

Figure 7
그림 7: 대표 긍정적인 결과. () 못쓰게 하 고 25 mg/kg 코카인 CPP 후 스트레스 유발 (b) 복직. (c) 코카인 (1 mg/kg)의 subthreshold 복용량의 보상 효과에 사회 패배의 효과. 바 초 사전 컨디셔닝 (흰색), 후 컨디셔닝 (블랙), 마지막 멸종 세션 (밝은 회색), 및 복직 (어두운 회색) 시 약 결합 구획에 소요 되는 평균 (± SEM) 시간을 나타냅니다. 복직 테스트 받은 절반 이전 복용량의 못쓰게 복용 후 15 분을 평가 했다. * p < 0.05; * * p < 0.01; p < 0.001 상당한 차이 대 사전-C (ANOVA는 내-과목 (Pre-C와 포스트 C 비교) 가변 일 또는 이전 멸종 세션 (학생의 t 시험). 이 숫자 7,19에서 수정 되었습니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.

Figure 8
그림 8: 대표 부정적인 결과. 코카인의 보상 효과에 보호 환경 조작의 효과. 복직 전에 긍정적인 사회적 상호 작용의 () 효과 테스트합니다. (b) 전체 멸종 기간과 복직 하는 동안 높은 지방 다이어트의 효과. 제어 그룹 (지방, 탄수화물에서 67 %kcal, 단백질에서 20 %kcal kcal의 13%, 2.9 총 kcal/g) 표준 다이어트와 고 지방 다이어트 그룹 (45%, 36 %kcal, 탄수화물에서 지방과 단백질에서 19 %kcal kcal; 4.6 총 kcal/g) 싫증이 났을 것. 바 초 사전 컨디셔닝 (흰색), 후 컨디셔닝 (블랙), 마지막 멸종 세션 (밝은 회색), 및 복직 (어두운 회색) 시 약 결합 구획에 소요 되는 평균 (± SEM) 시간을 나타냅니다. 복직 테스트 절반 이전 받은 복용량의 못쓰게 복용 후 15 분을 평가 했다. * p < 0.05; * * p < 0.01; 상당한 차이 대 사전-C (ANOVA는 내-과목 (Pre-C와 포스트 C 비교) 가변 일 또는 이전 멸종 세션 (학생의 t 시험). 이러한 수치 37,38에서 수정 되었습니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.

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Discussion

마약 중독 연구의 핵심 치료를 갈망을 감소 하 고, 따라서, 타락에 취약성을 줄이기의 개발 이다. CPP 패러다임의 복직 모델 덕분에 재발, 미래 연구의 우선순위를 조절 하는 다른 절차와 환경 요인의 영향을 연구 가능 하다. 있다, 고려해 야 할 몇 가지 중요 한 포인트 CPP 패러다임은 환경 요인에 매우 민감한 테스트.

수정 및 문제 해결: 복직 모델의 CPP 버전 관심의 약물에 따라 수정할 수 합니다. 조건된 기본 설정, 기간 및 컨디셔닝 세션 수 등의 크기에 영향을 미칠 수 있는 다른 요인이 있다. 연결 수는 일반적으로 가장 일반적인 4 6 1에서 범위. 컨디셔닝 테스트 기간 약물의 약 동학의 특성에 따라 설정 됩니다.

그래서 필요한 시간을 줄이기 위해 프로토콜을 사용 하 여 유용 CPP 연구는 일반적으로 많은 시련을 포함 한다. 이것을 위해 시험의 수를 줄이기 위해 이며 또 다른 방법은 현재 프로토콜에서와 같이 하루, 컨디셔닝의 두 개의 세션을 수행 하는. 이 경우에, 그것이이 두 번째 세션39, 코카인-사이 4 시간 간격 차량 세션 선택 하는 이유는 이전 세션에서 약물의 효과 드래그 하지 않습니다 보장 하기 위해 필요 합니다. 예를 들어, 컨디셔닝 단계에서 코카인의 경우 페어링의 타이밍 30 분의 페어링 기간 4 일 동안 모든 24 시간 이어야 한다. 그와 반대로, 에탄올의 컨디셔닝 절차의 시간 과정 모든 48 h, 총 8 일, 1 일 당 세션 컨디셔닝 및 교대로 반복 되는 차량이 EtOH, 마침내 4 EtOH pairings의 총 데. 에탄올 페어링으로 더 많은 시간 혐오 상태를 생산할 수 있는 5 분 같은 짧은 기간 동안이 있어야 한다. 1-2 g/k g과 subthreshold 복용량에서 효과적인 복용량 범위는 0.75 g/kg40. 복직 못쓰게 유도 절반 이전 복용량을 받은, 고 기구는 동일 해야 합니다.

그러나, 1 개 또는 2 세션을 선택 하루 몇 가지 특별 한 약물 남용의 결과 발생할 수 있습니다. 예를 들어 두 세션 프로토콜 MDMA 유도 CPL의 경우 후 컨디셔닝에 조건된 설정 하지 관찰, 반면이 환각제는 또한 관리 한다 그래서 각 하루30, 단일 연결을 수행 하 여 얻을 수 있습니다. 모든 48 h, 하지만 컨디셔닝 세션 기간 30 분 이어야 한다.

두 가지 주요 방법이 있다 멸종 CPP의 설립 후에 실행 될 수 있는의 이전 약물 및 차량에 동물을 수감 하는 차량의 어느 매일 주사 단련 구획41,42, 43, 또는 환경 설정7,18,,3038을 관찰 하 고 더 이상 때까지 단두대 없이 3 개의 구획을 탐구 하는 동물을 시키는 CPP 테스트를 반복 하 여. 우리는 후자의 그것 컨디셔닝 (더와 마찬가지로 인간의 중독자에 그 발생), 관련 된 약리학 또는 행동 조작 없이 자발적인 멸종의 유형 때문에 두 방법 모두 사용할 수 있습니다 고용 현재 프로토콜 및 유효, 수년간 문학에는 같이.

는 기술의 한계: 가장 중요 한 제한 CPP 패러다임 및 복직 모델 그들은 어떤 환경 변화에 매우 민감한입니다. 따라서, 방 및 물고기 조건 전체 절차 동안 안정적이 고 일정을 유지 한다. 특별 한 측면의 이성, 구체적이 고 지속적인 소음, 바퀴 같은 아티팩트와 감 금 소 동료와 함께 같은 방에 살고 등 주의 해야 또는 밝은 조건. 이러한 변수 뿐 아니라 연구자의 역할 중요, 그들은 동물 들의 스트레스 수준 증가 유발 하 고 결과 방해할 수 이기도 합니다.

기존의 방법에 관하여 의미: 복직 모델의 CPP 버전에서 다른 방법에 대하여 연구원은 약을 animal´s 동기를 평가 하는 자체 관리 패러다임와 동물에 약물을 관리 하는 사람. 그것은 중요 한 우리가 계정에이 소요입니다. 즉, 우리가 작동 응답도 약물의 기본 강화 효과 통해 동기 부여를 평가 하지는. 우리가 언급 했 듯이, CPP 환경 단서 약물 남용 장애, 사실 인간의 타락을 조절 하는 주요 요소는 재발에서 재생 중요 한 역할을 평가 하는 유용한 모델 이다.

미래 응용 프로그램: 통화 당 복귀 모델의 미래 응용 프로그램 인간의 갈망을 흉내 낸 마약의 금 욕 후 큐 반응성에서 진보적인 증가 이루어져 있는 갈망의 소위 부 화를 지향 해야 합니다. 요즘, 거의 CPP 패러다임에서이 대 한 알려져 있다. 몇 년 전, 하나의 연구 CPP 또한이 인큐베이션 기간44를 측정할 수 있는 제안 했다. 최근에, 그것은 환경 신호는 CPP에서 모 르 핀 쌍 철수 기간45행동 응답을 증가 수 여부 평가 했다. 이 연구는 CPP 구획 항목 수 갈망 하 고 보상 기억과 약물 갈망 CPP 패러다임에서 구별 될 수 있는 제안의 외피를 반영를 시간이 지남에 증가 했다 것을 발견.

중요 한 단계: 몇 가지 중요 한 단계는 프로토콜에서. 위하여 단언 동물 그들의 기본 설정 복원, 멸종 데이터 복직 테스트 전에 확인 되 고 환경 설정의 진짜 멸종을 반영 해야 합니다. 멸종 테스트에서 데이터 차이 사전 C 테스트 기준 이지만 게시물 C 테스트에 대해서 표시 하지 해야 합니다.

사회 스트레스 유발 복직 버전에 우리는 확인 한다 동물 실제로 패배 패배에 끝나지 않는 긍정적인 사회적 만남을 보여줍니다의 복직을 차단 하는 보호 효과 때문에 되었습니다. 코카인의 특혜입니다. 실험 동물 패배 되지 않았습니다, 그들은 연구에서 제외 됩니다. 좋습니다 녹음 agonistic 발생 평가 제출 동작, 공격, 수 및 그 행동의 각에 소요 된 시간 또는 공격적 행동의 대기 시간을 측정. 우리 고려는 실험 동물 패배 2 공격 (물기)의 최소를 받을 때 (같이 그림 6) 제출의 흔적을 보여줍니다. 모든 경우에 발생 하는 10 분을 지속 한다.

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Disclosures

저자는 공개 없다.

Acknowledgments

Generalitat 발렌시아, PROMETEOII / 2014/063; 보건, 사회 서비스 및 평등입니다. 마약, 약물 의존성, 2014I007;에 대 한 연구 프로젝트에 국가 계획에 대 한 정부의 위임 경제와 경쟁력 (MINECO), 건강 연구소 카를로스 III, 중독성 질환 (RTA) RD12 / 0028/0005 네트워크와 RD16 / PSI2014-51847-R., 페더 자금 "una 마네 드 대처해 유로 파", 및 유럽 연합, 0017/0007

Materials

Name Company Catalog Number Comments
MONPRE 2Z software CIBERTEC S.A., Spain N/A
Identical Plexiglas boxes with two equal sized compartments separated by a grey central area. CIBERTEC S.A., Spain N/A The compartments have different colored walls (black vs white) and distinct floor textures (fine grid in the black compartment and wide grid in the white one). All boxes are equipped with four infrared light beams in each compartment of the box and six in the central area which allow the recording of the position of the animal and its crossings from one compartment to the other.
Cocaine hydrochloride Laboratorios Alcaliber S.A., Madrid, Spain N/A
Animals: mice of the OF1 outbred strain Charles River, Barcelona Spain N/A Male mice who arrive to the laboratory on PND 42 and on PND 60 perform the CPP test. These animals are specially indicated for social defeat and aggression models.
Standard Diet- Teklad Global Diet 2014 Supplied by Harlan Laboratories Models, S. L. (Barcelona, Spain) 13 kcal % fat, 67 kcal % carbohydrates and 20% kcal protein; 2.9 kcal/g
High fat diet TD.06415 45 kcal % fat, 36 kcal % carbohydrates and 19% kcal protein; 4.6 kcal/g

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동작 문제 136 시설 배치 기본 설정 코카인 복직 스트레스 마우스 약물 추구
바른된 장소 기본 패러다임을 사용 하 여 마우스에 마약 추구의 복직
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Blanco-Gandía, M. C., Aguilar,More

Blanco-Gandía, M. C., Aguilar, M. A., Miñarro, J., Rodríguez-Arias, M. Reinstatement of Drug-seeking in Mice Using the Conditioned Place Preference Paradigm. J. Vis. Exp. (136), e56983, doi:10.3791/56983 (2018).

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