Summary
Hier präsentieren wir Ihnen ein Protokoll zur Tachykardie-induzierten Kardiomyopathie bei Schweinen zu produzieren. Dieses Modell stellt einen potenten Weg, um die Hämodynamik der progressiven chronischen Herzinsuffizienz und die Auswirkungen der angewandten Behandlung zu studieren.
Abstract
Ein stabiles und zuverlässiges Modell der chronischen Herzinsuffizienz ist erforderlich für viele Experimente zu Hämodynamik zu verstehen oder zu Auswirkungen neuer Behandlungsmethoden zu testen. Hier präsentieren wir ein solches Modell von Tachykardie-induzierten Kardiomyopathie, die durch schnelle kardiale Stimulation bei Schweinen hergestellt werden können.
Ein einzelner Tempo Lead ist eingeführten Transvenously in vollständig betäubt gesunde Schweine, an die Spitze des rechten Ventrikels und fixiert. Seinem anderen Ende ist dann der paravertebralen Region dorsal getunnelt. Dort ist es zu einer Inhouse modifizierte Herz-Schrittmacher-Einheit verbunden, die dann in einer subkutanen Tasche implantiert wird.
Nach 4-8 Wochen schnelle ventrikuläre Stimulation zu Preisen von 200-240 Schläge/min körperliche Untersuchung zeigte Anzeichen einer schweren Herzinsuffizienz - Tachypnoe, spontanen Sinus-Tachykardie und Müdigkeit. Echokardiographie und Röntgenbild zeigte Dilatation der Herzkammern, Ergüsse und schwere systolische Dysfunktion. Diese Ergebnisse entsprechen auch dekompensierten dilatative Kardiomyopathie und werden auch nach der Beendigung der Tempo beibehalten.
Dieses Modell der Tachykardie-induzierten Kardiomyopathie kann verwendet werden, für das Studium der Pathophysiologie der progressive chronische Herzinsuffizienz, insbesondere hämodynamischen Veränderungen durch neue Behandlungsmethoden wie mechanische Kreislauf unterstützt. Diese Methode ist einfach durchzuführen und die Ergebnisse sind robust und reproduzierbar.
Introduction
Die Vielfalt der neuen Behandlungsmethoden für Herzinsuffizienz (HF), vor allem die wachsende weltweite Nutzung von mechanischen Kreislauf unterstützt und extrakorporalen Membran Oxygenierung (ECMO) in der klinischen Praxis spiegelt sich in der präklinischen experimentelle Prüfung. Das Hauptaugenmerk wurde auf die hämodynamischen Veränderungen durch die untersuchten Behandlungsmodalitäten, nämlich auf den systemischen Blutdruck1, myokardialen Kontraktilität, Druck und Volumenänderungen in den Herzkammern und Herz arbeiten2,3, arteriellen Blutflusses im systemischen und peripheren Arterien, zusammen mit metabolischen Kompensation4 - regionale Gewebesättigung, pulmonale Perfusion und Blut-Gas-Analyse. Andere Studien richten sich über Langzeiteffekte der Kreislaufunterstützung5, begleitende Entzündungen oder Auftreten von Hämolyse. Alle diese Arten von Studien brauchen eine stabile Biomodel von kongestiver HF.
Die meisten der veröffentlichten Experimente auf Links ventrikulären (LV) Leistung und Hämodynamik der mechanischen Kreislaufunterstützung wurden auf experimentelle Modelle der akuten HF2,6,7,8 , 9 , 10, oder sogar auf völlig intakten Herzen. Auf der anderen Seite sind in der klinischen Praxis mechanische Kreislauf unterstützt oft in einen Status der Kreislauf Dekompensation angewandt, die aufgrund der bisher vorliegenden chronischen Herzkrankheiten entwickelt. In solchen Situationen die Anpassungsmechanismen sind ausgereift und können eine wichtige Rolle in der Widersprüchlichkeit der Ergebnisse nach dem "Schärfe oder Chronifizierung" beobachtet der zugrunde liegenden Herzerkrankung11. Deshalb kann ein stabiles Modell der chronischen HF neue Einblicke in pathophysiologischen Mechanismen und Hämodynamik bieten. Zwar gibt es Gründe, warum die Verwendung von chronischen HF Modelle knapp - sind zeitraubende Vorbereitung, Instabilität des Herzrhythmus, ethische Fragen und Sterblichkeit - ihre Vorteile klar, wie sie Anwesenheit von langfristigen neurohumoralen Aktivierung anbieten, allgemeinen systemischen Anpassung, funktionelle Veränderungen der Kardiomyozyten und bauliche Veränderungen des Herz Muskel und Ventile12,13.
In der Regel die Verfügbarkeit und Vielfalt von Tiermodellen zur hämodynamischen Untersuchungen ist breit und bietet für viele Bedürfnisse. Für diese Experimente, vor allem Schweine, Hunde, Schafe, oder mit kleineren Einstellungen Murine werden Modelle, ausgewählt und bieten eine gute Simulation des erwarteten menschliche körperliche Reaktionen14. Darüber hinaus werden Formen des einzelnen Organ Experimente immer häufiger15. Um die Pathophysiologie der HF zuverlässig zu imitieren, ist Verkehr künstlich verschlechtert wird. Schäden an das Herz kann durch verschiedene Methoden verursacht werden oft durch Ischämie, Arrhythmie, Drucküberlastung oder kardiotoxische Wirkung von Drogen, mit diesen hämodynamischen Verschlechterung des Modells. Zur Herstellung eines echten chronischen HF-Modells muss Zeit zur Verfügung gestellt werden, für die Entwicklung der langfristigen Anpassungdes des gesamten Organismus. Eine zuverlässige und stabile Modell wird auch Tachykardie-induzierten Kardiomyopathie (TIC), vertreten durch schnelle kardiale Stimulation bei Versuchstieren erzeugt werden können.
Es hat sich gezeigt, dass in prädisponierten Herzen, lang anhaltende unaufhörliche Tachyarrhythmien systolische Dysfunktion und Dilatation mit verminderter Herzleistung führen können. Die Bedingung gemäß TIC wurde zuerst im Jahre 191316, am meisten benutzt in den Experimenten seit 196217, beschrieben und ist jetzt eine allgemein anerkannten Störung. Seinen Ursprung kann in verschiedenen Arten von Herzrhythmusstörungen liegen - supraventrikuläre und ventrikuläre Tachykardie können zu progressive Verschlechterung der systolischen Funktion, biventrikuläres Dilatation und progressive klinische Anzeichen von HF einschließlich Aszites, Ödeme, Lethargie führen , und letztlich kardiale Dekompensation zu terminal HF und, wenn nicht behandelt, Tod.
Ähnliche Effekte der Kreislauf Unterdrückung wurden durch Einführung von hohen kardiale Stimulation in Tiermodellen beobachtet. In einem porcinen Modell eine Vorhofflimmern oder ventrikuläre Herzfrequenz über 200 Schläge/Minute ist potent genug, induzieren Endstadium HF in einem Zeitraum von 3 bis 5 Wochen (progressive Phase) mit Merkmalen der TIC, obwohl interindividuelle Unterschiede18, existieren 19. diese Ergebnisse entsprechen auch dekompensierten Kardiomyopathie und sind vor allem bewahrt auch nach der Beendigung der Stimulation (chronische Phase)19,20,21,22, 23.
Schweine, Hunde oder Schafe TIC-Modelle waren immer wieder bereit, die Pathophysiologie der HF14, studieren wie Änderungen an der LV die Merkmale der dilatative Kardiomyopathie24imitieren. Die hämodynamischen Eigenschaften sind gut beschrieben - erhöhte ventrikuläre End-diastolischen Druck, verminderte Herzleistung, erhöhten systemischen Gefäßwiderstand und Dilatation der beiden Ventrikeln. Im Gegensatz dazu Wand Hypertrophie ist nicht konsequent eingehalten und sogar Wand Ausdünnung wurde von einigen Forschern25,26beschrieben. Mit Fortschreiten der ventrikulären Dimensionen entwickelt Aufstoßen auf ventrikulären Ventile26.
In dieser Publikation präsentieren wir ein Protokoll, um einen Tick zu produzieren, indem langfristige schnell kardiale Stimulation bei Schweinen. Dieses Biomodel steht potenten Mittel, dekompensierten dilatative Kardiomyopathie, Hämodynamik progressive chronische HF mit niedrigen Herzleistung und Auswirkungen der angewandten Behandlung zu studieren.
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Protocol
Dieses experimentelle Protokoll wurde überprüft und genehmigt durch das institutionelle Tier Expert Committee am ersten medizinischen Fakultät der Karls-Universität, und wurde an der Universität Versuchslabor, Institut für Physiologie, erste Fakultät durchgeführt Medizin, Karls-Universität in Prag, Tschechische Republik, in Übereinstimmung mit Gesetz Nr. 246/1992 Slg., über den Schutz der Tiere gegen Grausamkeit. Alle Tiere wurden behandelt und betreut gemäß dem Leitfaden für die Pflege und Verwendung von Labortieren, 8. Auflage, veröffentlicht von National Academies Press, 2011. Alle Verfahren wurden nach tierärztlicher Standardkonventionen durchgeführt und am Ende jeder Studie, das Tier geopfert wurde und eine Autopsie durchgeführt. Durch geeignete Anatomie gekreuzt fünf gesunde weibliche Schweine (Sus Scrofa Domestica) bis zu 6 Monaten wurden in diesem Experiment. Ihre mittlere Körpergewicht war 66 ± 20 kg zum Zeitpunkt der Datenerhebung.
1. Allgemeine Anästhesie
- Nach 1 Tag des Fastens Anästhesie durch intramuskuläre Verabreichung von Midazolam (0,3 mg/kg) und Ketamin Hydrochlorid (15-20 mg/kg), der Glutealregion zu initiieren.
- Peripheren Kanüle in die Vene marginal Ohr für intravenös Anwendungen einfügen.
- Verwalten Sie intravenöse Dunkleosteus Propofol (2 mg/kg) und Morphin (0,1 - 0,2 mg/kg).
- Bieten Sie Tiere mit Sauerstoff über eine Gesichtsmaske und voraus Orotracheale Intubation mit einem gefesselten endotracheal Schlauch mit einem Durchmesser von 6,5-7,5 mm.
- Weiterhin die totale intravenöse Anästhesie durch Kombination von Propofol (6-12 mg/kg/h), Midazolam (0,1 - 0,2 mg/kg/h), und Morphin (0,1 - 0,2 mg/kg/h), Anpassung der Dosen nach individuellen Antworten - unterdrücken spontanen Atemzüge, Hornhaut Reflexe und motorische Reaktion. Schützen Sie das Tier Augen mit Salbe, Trockenheit zu verhindern.
- Betreiben Sie die Beatmung durch eine geschlossene automatische Vorrichtung auf adaptive Unterstützung Belüftung weiterhin Ziel Ende-Gezeiten CO2 von 38-42 MmHg und ausreichend Hämoglobin Sättigung von 95-99 % festgelegt. Überwachen Sie alle lebenswichtige Funktionen, insbesondere Herzfrequenz und Körpertemperatur.
- Legen Sie das Tier durch die Sicherung ihrer Beine sanft auf dem OP-Tisch in der Rückenlage.
- Verabreichen Sie breites Spektrum Antibiotika - 1 g Cefazolin durch die Ohr-Vene-Kanüle intravenös.
(2) ventrikuläre führen Implantation
- Suchen Sie chirurgische Websites und Rasieren Sie die Haut richtig mit einem Rasiermesser auf (1) der Vena Region über dem sternocleidomastoideus-Muskel und (2) die einseitige paravertebralen Region auf der Rückseite den Hals des Tieres.
- Mit vaskulären Ultraschallsonde, visualisieren Sie die äußere Halsschlagader zu und markieren Sie die Lage auf der Haut. Suchen Sie die Halsschlagader sowie zur Vermeidung von seinen Verletzungen.
- Decken Sie nach der breiten Hautdesinfektion mit Povidon-Jod mit einem sterilen OP-Tuch mit dem Loch über den markierten Bereich der Vena ab.
- Bereiten Sie alle notwendigen Werkzeuge für die Herzschrittmacher Implantation vor und halten sie steril. Es ist entscheidend für eine sterile Umgebung während des Verfahrens zu erhalten.
- Schneiden Sie die Haut parallel über die äußere Halsschlagader, bilden Sie eine flachere subkutane Tasche im weichen Gewebe zu, nicht mehr als 10 mm tief. Keine großen Schiffe nicht aussetzen.
- Legen Sie von der Unterseite der vorgeformten Tasche eine Hülle in äußere Halsschlagader, unter Verwendung der standard Seldingertechnik-Technik. Zunächst legen Sie eine Soft-Tip-Führungsdraht durch eine Punktionsnadel 12G, und dann über den Führungsdraht führen Sie ein 7-Französisch Kunststoff Träne Weg Einführhilfe Mantel mit einen Dilator ein.
- Führen Sie unter Röntgendurchleuchtung Anleitung eine 58 cm Tempo führen durch diese Scheide ein und positionieren Sie die Spitze an die Spitze des rechten Ventrikels. Dann die Hülle zu entfernen und die aktive Spitze der Elektrode auf das Myokard durch aufschrauben, die Helix zu fixieren.
- Testen der Tempo-Parameter - das Blei gefühlte Signal von ventrikulären Elektrokardiogramm und Impedanz muss stabil sein, Tempo Schwelle soll unter einer Amplitude von 1 V mit 0,4 ms Pulsdauer.
- Ziehen Sie eine Gummimanschette an Tempo Leine und fixieren Sie beide zusammen an der Unterseite der vorgeformten Vena subkutanen Tasche mit zwei nicht-resorbierbarem Nahtmaterial geflochten Thread Stichen. Wichtig ist, muss genügend Länge des Schrittmachers führen eingefügt werden, wenn man bedenkt das mögliche Wachstum des Tieres.
(3) subkutane führen Tunnelbau
- Das Tier auf seiner Seite umdrehen und zuvor rasierte Haut Region seitlich an den Backbone zu desinfizieren, dann abdecken mit einem sterilen OP-Tuch mit einem Loch. Sicherstellen Sie, dass die Vena subkutanen Tasche und die Führung steril bleiben.
- Schneiden Sie die Haut seitlich an den Backbone und bilden Sie eine Tiefe, geräumige, subkutane Tasche. Verwenden Sie stumpf Vorbereitung und stoppen Sie jede mögliche Blutung zu.
- Nehmen Sie eine Verlängerungsrohr Weichgummi aus einer sterilen Infusion gesetzt und die beiden Enden abschneiden. Mit einem tunneling Tool, Vorform einen direkte subkutanen Tunnel, die Vena und dorsalen subkutanen Taschen mit diesem Verlängerungsrohr.
- Schließen Sie freie Rohrende an die ventrikuläre Führung durch ziehen auf dem IS-1 Anschluss und ziehen Sie die Führung durch die vorgeformten Tunnel in der dorsalen subkutanen Tasche durch das Rohr dorsal ziehen. Es kann zur Sicherung der Verbindung mit einer Seidenkrawatte nützlich.
- Entfernen Sie das tunneling-Tool und das Verlängerungsrohr, Freilegung der ventrikuläre Blei aus der dorsalen subkutanen Tasche.
(4) Herzschrittmacher Implantation
- Implantierbare Doppelkammer-Herz-Schrittmacher-Einheit mit dem "Y" Verbindungsteil eingerichtet. Die "Y"-Verbindung ermöglicht eine konvergente Verbindung der beiden Schrittmacher Ausgänge verbunden und miteinander verbunden, um die einzelnen Tempo führen (Abbildung 1 und Abbildung 2). Diese Einstellung wird später eine Vielzahl von Frequenzen Tempo bieten.
- Nach dem Anschließen des Schrittmachers führen, Schrauben Sie alle der IS-1 Verbindung in der Herzschrittmacher-Header-Einheit und das "Y"-Leiter-Anschluss.
- Das ganze System in die Tiefe Rückentasche Tempo zu verstecken. Es muss genügend Platz um bequem die Schrittmacher-Einheit und eine redundante führen.
- Überprüfen Sie die endgültige Tempo-Parameter. Stellen Sie sicher, dass kardiale ventrikuläre Stimulation von beiden Schrittmacher-Ausgänge möglich ist.
- Spülen mit Povidon-Jod und schließen Sie beide subkutanen Taschen. Verwendung resorbierbar geflochten Thread um Bindegewebe Schichten und nicht resorbierbaren Naht Anpassungsbedarf Haut Naht.
5. postoperative Pflege
- Beobachten Sie das Tier genau, bis es ausreichend Bewusstsein wiedererlangt.
- In ein breites Spektrum intravenöse antibiotische Therapie fortgesetzt, bis die Wunden verheilt sind - Cefazolin 1 g alle 12 Std. verwalten Analgetika in Dosierung geeignete, z. B. Morphin 0,2 mg/kg alle 6-12 h für 3 Tage durch subkutane Injektion. Wenn nötig, machen Sie Dosisanpassungen Schmerzen adäquat zu verhindern.
- Legen Sie das Tier in eine komfortable, ruhige Anlage bei Raumtemperatur. Freien Zugang zu Wasser und geeignete Ernährung zu ermöglichen.
- Wunden Sie mit sterilen scheuert sich regelmäßig, um saubere Heilung zu erhalten.
- Um Ruhe nach dem chirurgischen Eingriff zu ermöglichen, halten Sie die Schrittmacher gehemmt durch native Herzrhythmus für mindestens 3 Tage.
- Entfernen Sie die nicht-resorbierbare Hautnähte als vollständig geheilt, ca. 10-14 Tage nach dem Eingriff.
6. Protokoll Tempo
- Starten Sie das Tempo Protokoll nach einer ausreichenden Ruhezeit. Zunächst, erhöhen Sie das Tempo ventrikuläre Herzfrequenz 200 Schläge/min durch Festlegen der Doppelkammer-Schrittmacher auf Modus D00, 100 Schläge/min und damit auch das AV-Delay bis 300 ms (entsprechend genau das Tempo um Tempo Intervall, siehe Tabelle 1) einstellen. Wählen Sie die unipolare Stimulation in beide Ausgänge.
- Erhöhen Sie schrittweise die rasante Herzfrequenz 220 Schläge/min nach 1 Woche bis zu 240 Schläge/min nach 2 Wochen (Abbildung 3). Halten Sie kontinuierliche Stimulation bei dieser Frequenz, wenn es nicht hämodynamisch toleriert wird. Wenn die HF zu schnell fortschreitet, reduzieren Sie die rasante Herzfrequenz bevor es wieder nach einer weiteren Woche erhöhen.
- Verwenden Sie Auskultation der Herzschlag, EKG und Herzschrittmacher Verhör täglich um die Herzfrequenz und konstante Tempo-Parameter, einschließlich Lebensdauer der Batterie zu überprüfen.
(7) Herzinsuffizienz Induktion und Überwachung
- Sorgen für regelmäßige Betreuung durch einen spezialisierten Tierarzt und allgemeinen Gesundheitszustand des Tieres zu überwachen. Klinische Beobachtungen native Herz- und Atemfrequenz, Bewertung der periphere Pulsoximetrie und Reduktion in spontane körperliche Aktivität oder Appetit zu erhöhen geben Auskunft über HF fortschreiten.
- Nutzen Sie den Vorteil der drahtlosen transkutane Herzschrittmacher Verhör und, wenn möglich, kontinuierliche EKG-Aufzeichnung - häufig nicht nachhaltig ventrikuläre Tachykardien (VT) sind ein Zeichen der schweren HF-Progression.
- Verwenden Sie echokardiographische Bewertungen, um die strukturelle und funktionelle Herz-Änderungen zu offenbaren. Achten Sie darauf, eine optimale Bildfenster nach Schweinen Anatomie und Herz Dilatation - für einen typischen 4-Kammer-Blick zu finden setzen Sie den Schallkopf auf der rechten Seite direkt unter dem Xiphoid und Winkel es auf den Hals oder Schulter zeigen. Verwenden Sie für kurze Achse Ansichten Intercostalneuralgie Windows. Reduktion der linksventrikulären Auswurffraktion in native Herzrhythmus und ventrikulären Auswürgen sollte nach ein paar Wochen spürbar sein.
Hinweis: Erhebliche interindividuelle Unterschiede der hohen Rate ventrikulären Schrittmachers Toleranz vorhanden sein. Daher sind häufige Überwachung und individuell angepasste Einstellung des Schrittmachers Protokolls erforderlich.
Abbildung 1: Herz-Tempo Einheit Schaltplan. Die Doppelkammer-Schrittmacher (1), ein "Y" geprägt-Adapter (2) Durchführung von konvergent führen beide Herzschrittmacher Ausgänge zusammen, um ein einzelnes Tempo (3). Die Spitze des potenziellen Kunden ist in der apikalen Teil des RV Hohlraums (4) fixiert. Diese Einstellung bietet eine breite Palette von hohem Tempo Frequenzen. Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.
Abbildung 2 : Herz-Tempo Einheit Röntgen (A) und Fotografie (B) von der zwei-Kammer-Schrittmacher (1), ein "Y" Form Adapter (2), und die ventrikuläre Stimulation (3) führen. Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.
| Gewünschte HR | Eingestellten Schrittmacher rate | Tempo, Tempo Intervall |
| Schläge/min | Schläge/min | MS |
| 200 | 100 | 300 |
| 220 | 110 | 270 |
| 240 | 120 | 250 |
| 250 | 125 | 240 |
Tabelle 1: Parameter der Herzschrittmacher. Um hohe kardiale Stimulation mit dem implantierten house veränderten Doppelkammer-Herzschrittmacher-Gerät ermöglichen, zeigt die Tabelle die gewünschte Tempo Herzfrequenz (HF) und passenden Tempo, Intervallwerte Tempo. Der Schrittmacher muss auf D00 Betriebsart mit einer Rate von der Hälfte der gewünschten HR festgelegt werden, und das AV-Delay soll das entsprechende Tempo, Tempo Intervall in Millisekunden.
Abbildung 3 : Pacing Protokoll. Die progressive Phase der TIC Induktion beginnt nach einer Ruhephase von 3 Tagen. Dann der Schrittmacher soll D00-Modus mit einer Tempo Frequenz von 50 % der gewünschten Tempo Frequenz und AV-Delay soll das passende Tempo, Tempo Intervall (siehe Tabelle 1). Dank der "Y" geprägt-Adapter sind beide Ausgänge Herzschrittmacher in einen einzigen Tempo Lead durchgeführt. BPM = Beats pro Minute. Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.
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Representative Results
Testen des Modells: Nach Anzeichen einer dekompensierten chronischen HF prominent wurde, Anästhesie und künstliche Beatmung verabreicht wurden, wieder nach den oben beschriebenen Prinzipien, aber Dosierung durch niedrige Herz-angepasst wurde Ausgabe27. Durch mögliche Cardiodepressive Wirkung von Anästhetika ist die sorgfältige intensive Überwachung der Vitalfunktionen nötig.
Das Tier in Rückenlage befestigt war und alle invasive Ansätze begonnen. Die femorale Vene und Arterie und Halsschlagader wurden punktiert und intravaskulären Ansätze durch standard perkutane Intraluminal Hüllen gewährleistet. Richtige carotis und subclavia Arterien wurden chirurgisch freigelegt und Untergrundaufbau Ultraschallsonden Strömung der entsprechenden Größen waren befestigt, ermöglicht die Erlangung der kontinuierliche Fluss Messungen28.
Zentraler venöser Druck (CVP) wurde über die Halsschlagader mit einer standard invasive Methode mit einer Flüssigkeit gefüllten Drucksensor gemessen, sondern ein hochempfindlichen Druck-Sensor ausgestattet-Katheter in der thorakalen Aorta diente zur systemischen arteriellen Drucks Messungen. Regionale Gewebe-Oxigenierung wurde durch Nah-Infrarot-Spektroskopie mit Sensoren auf dem Kopf und den rechten Unterarm, darstellt das Gehirn und die peripheren Gewebe Sauerstoff Sättigung Niveaus (rSO2)29überwacht. Transthorakalen echokardiographische Sonde wurde für 2D- und Farbe Doppler-Bildgebung verwendet. Daten aus EKG, Herzfrequenz, Pulsoximetrie, Blutdruck, Capnometry und Rektaltemperatur wurden auf einem Bett-Seite-Monitor für sofortige Kontrolle zentralisiert. Ein Ballon-Swan-Ganz-Katheter wurde durch eine femoral Ader Hülle der Lungenarterie, so dass Lesungen der Thermodilution kontinuierliche Herzzeitvolumen (CO)30 und gemischte venösen Hämoglobin Sättigung (SvO2) abgeleitet eingeführt. Durch die Aortenklappe wurde ein Druck-Volumen (PV)-Katheter Doppelthebel dem LV Hohlraum eingeführt. Dieser PV Leitwert Katheter ermöglicht die Registrierung von instant Volumen und Druck in der LV Kammer31,32,33,34, und ihre stabile Position wurde geleitet von Fluoroskopie und Echokardiographie optimale PV Schleife Morphologie zu erhalten (Abbildung 4 und Abbildung 5). LV-Messgrößen enthalten End-Diastolischer Druck und Volumen (EDV und EDV), Ende-systolische Volumen (ESV), LV Spitzendruck (LV-PP) und maximale positive Veränderung der LV Druck, definiert als die erste Zeitableitung der LV Druck auf EDV (dP/dtmax normalisiert / EDV), die dann repräsentiert einen Vorspannung unabhängige Index LV Kontraktilität35,36. Zusätzlich berechneten Parameter Schlagvolumen (SV = EDV - ESV), linken linksventrikulären Ejektionsfraktion (EF = SV / EDV), und im Durchschnitt arteriellen Fluß in der a. carotis und subclavia Arterien. Fluoro Anleitung und Röntgenaufnahmen wurden von einem C-Arm im gesamten Protokoll durchgeführt. Nach Abschluss der experimentellen Messungen, Euthanasie durch intravenöse Kalium-Überdosierung und Autopsie durchgeführt wurden. Das Herz wurde ausgesetzt, aus der Brust geschnitten, Blut entleert, gewogen und für strukturelle Anomalien untersucht.
Alle Daten wurden in native Sinusrhythmus erworben, nachdem die schnelle ventrikuläre Stimulation abrupt angehalten worden war und Zeit hatte zur Stabilisierung, Steady-State-Bedingungen zur Verfügung gestellt. Parameter wurden dann aufgezeichnet und Datenmengen im Durchschnitt von drei End-exspiratorischen Zeitpunkten. Falls vorhanden, wurden Extrasystolen aus den Analysen ausgelassen. Alle Werte sind als Mittelwert ± Standardabweichung angegeben.
Messergebnisse: Körperliche Untersuchung ergab schwere klinische Zeichen einer chronischen HF bei allen Tieren nach 4-8 Wochen Tempo Protokoll. Die detaillierten Ergebnisse sind in Tabelle 2zusammengefasst.
Anfängliche mittlere Herzfrequenz der Sinusrhythmus war 100 ± 38 Schläge/min, der mittleren aortalen Blutdruck erreicht 47 ± 38 MmHg und CVP 14 ± 4 MmHg. Röntgenaufnahmen der Brust zeigte Herz Schatten Dilatation, mit einem Herz-Thorax-Verhältnis von 0,64 ± 0,04 (Abb. 5A). Dies ist in Übereinstimmung mit der transthorakalen Echokardiographie Erkenntnisse. Dilatation der alle Herzkammern, schwere systolische Dysfunktion beider Ventrikel und bedeutende Mitral- und Trikuspidalklappe Auswürgen waren offensichtlich auf die Echokardiographie. Mittlere Auswurffraktion des linken Ventrikels unter 30 % bei allen Tieren, die LV-Wand war wertete nicht hypertrophe mit einer Dicke von ca. 7-10 mm und Dyssynchronie der LV Kontraktion war offensichtlich (Abbildung 6).
Thermodilution gemessen Herzleistung im ruhenden Zustand betrug 2,9 ± 0,8 L/min und venösen Mischblut Sättigung 62 ± 18 % korrespondierte mit unzureichenden Gewebe Sauerstoffzufuhr in diesem Modell. Durchschnittliche arterielle Blutfluss in die Halsschlagader war 211 ± 144 mL/min und in die subclavia war 103 ± 108 mL/min. In ähnlicher Weise regionale Gewebesättigung transkutan aufgezeichnet auf dem Kopf war nur 57 ± 13 %, und es war auf dem rechten Unterarm, 37 ± 13 % noch niedriger.
Die Druck Volumen Schleife aus der PV-Katheter gewonnen veranschaulicht die detaillierten hämodynamischen Maßnahmen und arbeiten durch die mechanische Tätigkeit des linken Ventrikels während jedes Herzzyklus (Abbildung 4). Maximale LV Spitzendruck auf 49 ± 32 MmHg reduziert, aber EDP blieb gering und liegt bei 7 ± 4 MmHg. Die gemessenen Volumina der linken Herzkammer Kammer wurden reflektierende der Dilatation und systolischer Dysfunktion. EDV wurde auf 189 ± erhöht 59 mL und ESV 139 ± 37 mL. Gemittelten SV betrug 51 ± 45 mL und die mittlere LV Auswurffraktion war 25 ± 16 % berechnet. Darüber hinaus kann ein Vorspannung unabhängige Index des LV Kontraktilität von dP/dtmax vertreten sein / EDV-Verhältnis, die 2,2 ± 1,7 MmHg/s/ml durchschnittlich war.
Eine Autopsie bestätigt Kardiomegalie (Abbildung 7) mit einem mittleren Herzen Gewicht von 471 ± 127 g, die 0,7 % des Körpergewichts gebildet. Dilatation der Herzkammern und LV Wand Ausdünnung angegeben wurden, und Fluid Sammlungen wurden im Herzbeutel und peritonealen Raum beschrieben. Kein Shunt oder andere kardiale Anomalie wurde in keinem der Tiere gefunden.
Abbildung 4: Druck-Volumen-Messungen. Beispiele für direkte Links ventrikulären PV Loops (A-D) und Schaltplan gemittelt PV Schleife aller TIC Fächer (E). LV-PP = LV Spitzendruck, EDP = End-diastolischen Druck, EDV = End-diastolischen Volumen und SV = Schlagvolumen. Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.
Abbildung 5 : Röntgenaufnahmen des Brustkorbs. Vergrößerte Herz Schatten (roter Pfeil) und erhöhte Herz-Thorax-Verhältnis (A). Beachten Sie das Tempo führen an die Spitze der rechten Herzkammer (1), Swan-Ganz Katheter platziert in der Lungenarterie (2), eingeführt und PV-Katheter mit 5 Elektroden in ventrikuläre Saal (3) verlassen. Zum Vergleich: eine Röntgenaufnahme des normalen Herzens ab dem Tag der Schrittmacher-Implantation (B). Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.
Abbildung 6 : Transthorakalen Echokardiographie. Repräsentative Tachykardie-induzierten Kardiomyopathie mit schweren Dilatation der alle Herzkammern (A) und eine ähnliche Ansicht abgerufen, bevor der Schrittmacher wurde implantiert (B), zum Vergleich. Beide Akquisitionen wurden am Ende-Diastole aufgenommen. Beachten Sie die sichtbare Spitze der Stimulation führen in RV Apex in (A). RV = rechte Herzkammer und LV = linke Herzkammer. Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.
Abbildung 7 : Fotos von exponierten Herz. Kardiomegalie (A) nach der TIC-Induktion. Normale Schweine Herz Probe zum Größenvergleich (B) (Skala in cm). Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.
| Parameter | TIC-Wert | Einheiten | ||
| Bildgebung | ||||
| CTR | 0.64 | ± | 0,04 | |
| LV-EF | < 30 | % | ||
| LV EDD | 66 | ± | 3 | mm |
| RV EDD | 40 | ± | 6 | mm |
| AV-Regurgitation | schwere | |||
| Kreislauf-Parameter | ||||
| HR | 100 | ± | 38 | Schläge/min |
| KARTE | 47 | ± | 38 | mmHg |
| CO | 2.9 | ± | 0,8 | L/min |
| SvO2 | 62 | ± | 18 | % |
| rSO2 Kopf | 57 | ± | 13 | % |
| rSO2 rechten Unterarm | 37 | ± | 13 | % |
| Karotis-Fluss | 211 | ± | 144 | mL/min |
| Subclavian flow | 103 | ± | 108 | mL/min |
| CVP | 14 | ± | 4 | mmHg |
| Druck-Volumen-Übernahme | ||||
| LV-PP | 49 | ± | 32 | mmHg |
| LV-EDV | 7 | ± | 4 | mmHg |
| LV-EDV | 189 | ± | 59 | mL |
| LV-ESV | 139 | ± | 37 | mL |
| SV | 51 | ± | 45 | mL |
| LV-EF | 25 | ± | 16 | % |
| dP/dtmax / EDV-Verhältnis | 2.2 | ± | 1.7 | MmHg/s/mL |
| Autopsie | ||||
| meine Herz Gewicht | 471 | ± | 127 | g |
| Kardiomegalie, Dilatation der Herzkammern, LV Wand Ausdünnung, Herzbeutel Flüssigkeit Sammlungen | ||||
Tabelle 2: numerische Ergebnisse des TIC Modell nach Beendigung der Tempo Protokoll. Alle Werte als Mittelwert ± Standardabweichung ausgedrückt. CTR = cardiothoracic Verhältnis, LV-EF = LV Auswurffraktion, LV EDD / RV EDD = LV / RV End-diastolischen Durchmesser, AV Auswürgen = ventrikulären Ventil Regurgitation, HR = Herzfrequenz, MAP = mittlere Aortendruck, CO = Herzzeitvolumen, SvO2 = gemischt venöse Hämoglobin-Sättigung, rSO2 = regionale Gewebesättigung, CVP = zentralen Venendrucks, LV PP = Spitzendruck LV, LV EDP / LV EDV = LV End-diastolischen Druck/Volumen, LV ESV = Ende-systolische LV-Volumen und SV = Schlagvolumen.
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Discussion
Chronische HF ist ein großes Gesundheitsproblem, das erheblich zur Morbidität und Mortalität beiträgt. Die Pathogenese und Progression von HF in den Menschen ist komplex, deshalb entsprechende Tiermodell ist entscheidend, um die zugrunde liegenden Mechanismen zu untersuchen und testen neuen Therapeutika, die native schweren Krankheitsverlauf beeinträchtigen sollen. Um die Pathogenese zu untersuchen, werden große Tiermodelle für experimentelle Erprobung eingesetzt.
Chirurgische Modelle von chronischen HF imitieren in der Regel eng dieser Krankheit. Im Vergleich zu Modellen der akuten HF bieten chronische HF-Modelle mehr Einblick in die Pathophysiologie, aber auf Kosten der Zeit raubende experimentelle Vorbereitung oder höhere Sterblichkeitsrate. Aus der Vielfalt der bekannten chronischen HF-Modelle beziehen wir uns auf eine geeignete und leicht zu verwaltende Modell, hier vertreten durch dekompensierten chronischen HF induziert durch rasante Tachykardie.
Tachykardie-induzierten Kardiomyopathie als eine Form der dilatative Kardiomyopathie ist induzierbaren durch schnelle kardiale Stimulation. Die Tempo-Elektrode kann in die Ventrikel oder Atrien19,24befinden. Wir verzichtet die supraventrikuläre Tempo Website, um zu verhindern, dass Probleme, die möglicherweise durch AV Block bei hohem Tempo Frequenzen. Die ventrikuläre Position verbessert auch die Stabilität des Schrittmachers führen fixiert der ventrikuläre Apex im Vergleich zu der atrialen Position und reduziert auftreten der Luxation. Die vorgestellte Methodik ist speziell für einfache Leistung, Verwendung von allgemein verfügbaren Geräte und Vermeidung von Komplikationen. Ein weiteres Ziel dieser Methode war einfach zu chronischen HF Fortschreiten durch Titration des Schrittmachers Protokolls steuern.
Bakterielle Infektion Komplikationen sind ein großes Problem von Implantaten im experimentellen Einstellungen. Generator-Tasche-Infektionen und infektiöse Endokarditis sind beide im Zusammenhang mit schlechten Prognosen und das Experiment nutzlos machen würde. Aufgrund porcinen Anatomie die Vena Region ausgesetzt ist und wenn ein Herzschrittmacher-Generator hier platziert wurde, Heilung und Verhütung der Verschmutzung wäre eine schwierige Aufgabe in lange überleben Experimente. Die Verwendung von subkutanen tunneling ermöglicht die Lage der Herzschrittmacher Generator Tasche in der dorsalen Region, das zugänglich ist und in einem hygienischen Zustand gehalten werden kann. Der Schrittmacher ist auch nicht das Tier zu erreichen, die Heilung erheblich verbessert. Eine Alternative wäre die Verwendung eines extrakorporalen Herzschrittmacher-Generators mit der Hautoberfläche verbunden, aber diese Taktik zeigte sich mechanisch anfällig, wenn langfristiges Tiere überleben gedacht war.
Alle notwendigen Geräte für die beschriebene Protokoll sind weit verbreitet, und diese Methode ist reproduzierbar mit Grundkenntnissen in chirurgischen und Katheterisierung. Die "Y" geformte Anschlusseinheit dient einen regelmäßige Doppelkammer-Herzschrittmacher verwenden wie es beider Ausgänge (Vorhofflimmern und ventrikuläre) an der Spitze des einzigen Tempo führen konvergiert. Diese Einstellungen ermöglichen eine Vielzahl von hohe Tempo Frequenzen (200-300 Schläge/min, Abbildung 1 und Tabelle 1).
Die wichtigste Schritt ist die Titration von Tempo Frequenzen. Auch qualitativ von Anfang an akute Dekompensation verursachen würde, keine Zeit für die Anpassungsmechanismen entwickeln; umgekehrt, titrieren, das Tempo zu niedrig wäre gut verträglich und würde die HF-Induktion zu verlängern.
Nach vorherigen Veröffentlichungen22,25,37 und Erfahrung der Autoren wurde das Tempo Protokoll definiert und begann mit Tempo Rate von 200 Schläge/min, die über physiologische Rate von gesunden Schweinen in ausüben oder stress. Anschließend war die Frequenz eskaliert und titriert zwischen 200 und 240 Schläge/min in Bezug auf einzelne HF Fortschreiten13,19. Aufgrund interindividuelle Unterschiede in der Reaktion auf Tempo, der Zeitaufwand für chronische HF mit tiefen Zeichen der Dekompensation variiert von 4 bis 8 Wochen zu produzieren. Hier ein Problem werden, die Lebensdauer der Batterie, so hohe Tempo steigt der Energiebedarf. Vor allem, wenn die Tempo Schwelle erhöht ist, sind regelmäßige Befragungen wichtig.
Nach dem Tempo Protokoll Symptome der chronischen HF waren prominente konsequent bei allen Tieren - Tachypnoe, Müdigkeit, spontane Tachykardie von > 150 Schläge/min und systolische Herzgeräusche. Nach weiteren klinischen Untersuchung, Aszites, Herzbeutel und pleural Ergüsse, nicht nachhaltig ventrikuläre Tachykardien Dilatation der Herzkammern und bedeutende Mitral- und Trikuspidalklappe Auswürgen wurden beschrieben. Andernfalls Hämodynamik durch arterielle Hypotonie, schlechte myokardialen Kontraktilität, niedrige Schlagvolumen angegeben wurde, und Herzzeitvolumen reduziert auf ca. 50 % von eines gesunden Tieres erwartet Normalwert38. Dieses entwickelte Modell der Tachykardie induzierten Kardiomyopathie gut auf schlecht abgestimmt kompensiert dilatative Kardiomyopathie und blieb auch nach der Beendigung der Tempo21,39,40.
Die Tatsache, dass systolischen Funktion stark verschlechtert werden nach Beendigung weiterhin der Tempo macht das Modell eine ausgezeichnete Wahl, HF native Sinusrhythmus zu untersuchen. Bisher hat sich gezeigt, dass Tachykardie-induzierte systolische Dysfunktion zumindest teilweise reversibel in die so genannte Erholungsphase ist, aber der Zeitaufwand für sie zu verbessern oder normalisieren erheblich zwischen den Individuen variiert. Tempo Protokoll Dauer und Aggressivität Rate Titration können maßgeblich sein, da permanente ischämische und fibrotische Veränderungen im Myokard22,39,40,41 hergestellt werden . Das Fortbestehen der schwere systolische Dysfunktion in das vorgestellte Modell wurde mindestens für 12 h getestet, nachdem das Tempo war nicht mehr4 und die Qualitäten des vorbereiteten Modells einschließlich neurohumoralen Dynamik, peripheren vaskulären Anomalien und Herz- Dysfunktion wurden reflektierende der menschlichen chronischen HF14.
Die vorgestellten Ergebnisse zeigen stark verschlechterten Hämodynamik, sowohl klinische Untersuchung und Messwerte zeigen Induktion von HF-Syndrom. Kardiomegalie wurde konsequent durch klinische Untersuchung, Bildgebung und Autopsie beobachtet. Puls der Sinusrhythmus nach Beendigung der Tempo wurde von normalen Ruhe-Frequenz erhöht, aber wir gehen davon aus, dass der Einfluss der Cardiodepressive Wirkung von Anästhetika dieser spontanen Tachykardie einschränken könnte. Aortalen Drucks zeigen tiefe Hypotonie42 und CVP wurde erhöht.
Funktionale Reflexion ist dann die fehlerhaften Zirkulation und Gewebe Hypoperfusion. Diese sind in erster Linie durch beeinträchtigt myokardialen Kontraktion verursacht, wie durch die niedrige Auswurffraktion des linken Ventrikels. Beide Herzkammern waren ohne Erweiterung in Wandstärke geweitet, und dieses Herz Umbau war Gründe für progressive ventrikulären Regurgitation und folglich geringe Herzzeitvolumen. Da keine anatomischen Shunts Post-mortem gefunden wurden, die Herzleistung ebenso niedrig in systemischen sowie im Lungenkreislauf war, und also der Thermodilution HZV-Messungen in der Lungenarterie abgeleitet wurden verwendet, um die PV-Schleife-Lautstärke kalibrieren Eigenschaften.
Brachial und Gehirn regionale Gewebe Sauerstoffsättigung sowie die regionalen Blut fließen in subclavia und Arteria carotis schlägt Zentralisierung der Durchblutung. Ihre niedrige Werte zeigen stark reduzierten Gewebedurchblutung in peripheren ebenso wie in lebenswichtigen Organen, die durch niedrige SvO2 im Vergleich zu den erwarteten Normalwert von mindestens 65 % bestätigt wurde42. Die allgemeinen niedrigen Gewebedurchblutung wurde in Übereinstimmung mit den Maßen des niedrigen Herzleistung.
Hämodynamik und mechanische Arbeit während jedes Herzzyklus des linken Ventrikels wurde gut dokumentiert, im PV-Diagramm von PV Katheter sofort Messungen erhalten. Armen myokardialen Stärke war gekennzeichnet durch maximale LV Spitzendruck während der Systole und dP/dtmax / EDV-Verhältnis, eine Vorspannung unabhängige Index des LV Kontraktilität. LV-Kammer-Mengen wurden während des gesamten Zyklus, also das Bild der dilatative Kardiomyopathie vergrößert. Der End-diastolischen LV Druck wurde nicht erhöht, so hoch wie im kardiogenen Schock zu erwarten wäre. Die LV Fülldruck bleibt gering, höchstwahrscheinlich aufgrund Hohe Compliance der LV myokardialen dünnwandige43.
In der überwiegenden Mehrheit der früheren TIC Studien wurden Schweine und Hunde Modelle verwendeten19. Jedoch kann schnelles Tempo induzieren Kardiomyopathie in anderen Arten, selbst bei kleinen Tieren verwendet werden. Einige Studien haben metabolischen Effekte der akuten TIC in Ratten44 oder myokardiale Kontraktilität Wertminderung nach langfristigen Tempo Kaninchen45gezeigt.
Obwohl dieses Modell ausreichend zuverlässig ist, hat es mehrere Einschränkungen. Nicht nachhaltig ventrikuläre Tachykardien sind ein Zeichen der erfolgreichen HF-Induktion, aber lang anhaltende VT produzieren Risiken des plötzlichen Herztod. Während der Narkose eines der Tiere erforderlich, Reanimation und Defibrillation. Die breite Streuung der Ergebnisse wurde teilweise aufgrund von Unterschieden im tierischen Körpergewicht. Außerdem muss die Notwendigkeit der Anästhesie unter Berücksichtigung genommen werden, wenn Sie die Ergebnisse, vor allem seinen Einfluss auf Herzfrequenz und Blutdruck zu melden. Blutspiegel von Schweinen-spezifische Marker zur Beurteilung des Grades der kardialen remodeling nützlich sein könnte, aber die Beweise an dieser Front fehlt noch. Wie die meisten dieser Messmethoden invasive und somit einmalig waren, legten wir keine Basislinie oder Schein Thema Messung.
Ein Modell der progressiven chronischen Herzinsuffizienz kann durch die vorgestellte Methodik produziert werden. Diese Technik ist einfach mit allgemein verfügbaren Geräten durchzuführen, und die Ergebnisse sind robust und reproduzierbar. Diese Tachykardie-induzierten Kardiomyopathie bietet ein wertvolles Objekt für weitere experimentelle Untersuchungen zur Hämodynamik, Untersuchung von Krankheitsmechanismen und Auswirkungen der angewandten Behandlungen.
| positive Ergebnisse | negative |
| chronischer Herzinsuffizienz Syndrom mit systemischen Anpassung | zeitraubende Modellvorbereitung |
| einfache Kontrolle des Fortschreitens der Krankheit | eine engmaschige Überwachung notwendig |
| Blei-tunneling wird verhindert, dass infektiöse Komplikationen | Risiko von Blei Luxation |
| mit Basic chirurgische und Cathetrization Fähigkeiten getan | Risiko für maligne Arrhythmie |
| potenziell übertragbar auf andere Tierarten |
Tabelle 3: Übersicht fasst die positiven und negativen der vorgestellten Methodik für die Tachykardie-induzierten Kardiomyopathie bei Schweinen als Modell der chronischen Herzinsuffizienz.
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Disclosures
Die Autoren haben nichts preisgeben.
Acknowledgments
Diese Arbeit wurde von Charles Universität Forschungsstipendien GA UK Nr. 538216 und GA UK Nr. 1114213 unterstützt.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Medication | |||
| midazolam | Roche | Dormicum | anesthetic |
| ketamine hydrochloride | Richter Gedeon | Calypsol | anesthetic |
| propofol | B.Braun | Propofol | anesthetic |
| cefazolin | Medochemie | Azepo | antibiotic |
| Silver Aluminium Aerosol | Henry Schein | 9003273 | tincture |
| povidone iodine | Egis Praha | Betadine | disinfection |
| morphine | Biotika Bohemia | Morphin 1% inj | analgetic |
| Tools | |||
| Metzenbaum scissors, lancet with #22 blade, DeBakey forceps, needle driver | basic surgical equipment | ||
| cauterizer | |||
| 2-0 Vicryl | Ethicon | V323H | absorbable braided suture |
| 2-0 Perma-Hand Silk | Ethicon | A185H | silk tie suture |
| 2-0 Prolene | Ethicon | 8433H | non-absorbable suture |
| Diagnostic devices | |||
| ESP C-arm | GE Healthcare | ESP | X-ray fluoro C-arm |
| Acuson x300 | Siemens Healthcare | ultrasound system | |
| Acuson P5-1 | Siemens Healthcare | echocardiographic probe | |
| Acuson VF10-5 | Siemens Healthcare | sonographic vascular probe | |
| 3PSB, 4PSB and 6PSB | Transonic Systems | perivascular flow probes | |
| TS420 | Transonic Systems | perivascular flow module | |
| TruWave | Edwards Lifesciences | T001660A | fluid-filled pressure transducer |
| 7.0F VSL Pigtail | Transonic Systems | pressure sensor catheter | |
| INVOS 5100C Cerebral/Somatic Oximeter | Somanetics/Medtronic | near infrared spectroscopy | |
| CCO Combo Catheter | Edwards Lifesciences | 744F75 | Swan-Ganz pulmonary artery catheter |
| Vigillace II | Edwards Lifesciences | VIG2E | cardiac output monitor |
| 7.0F VSL Pigtail | Transonic Systems | pressure-volume catheter | |
| ADV500 | Transonic Systems | pressure-volume system | |
| LabChart and PowerLab | ADInstruments | data acquisition and analysis system | |
| Prism 6 | GraphPad | statistical analysis software | |
| Pacing devices | |||
| ICS 3000 | Biotronic | 349528 | pacemaker programmer |
| ERA 3000 | Biotronic | 128828 | external pacemaker |
| Effecta DR | Biotronic | 371199 | dual-chamber pacemaker |
| Tendril STS | St. Jude Medical | 2088TC/58 | ventricular pacing lead |
| Lead permanent adapter | Osypka | Article 53422 | convergent "Y" connecting part |
| Lead permanent adapter | Osypka | Article 53904 | convergent "Y" connecting part |
| Tear-Away Introducer 7F | B.Braun | 5210593 | tear away introducer sheath |
| Split Cath Tunneler | medComp | AST-L | tunneling tool |
| infusion line | MPH Medical Devices | 2200045 | connecting line |
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