Summary
여기, 선물이 tachycardia 유발 심근 돼지에서 생산 하는 프로토콜. 이 모델은 진보적인 만성 심장 마비의 hemodynamics 및 적용 된 치료의 효과 공부 하는 강력한 방법을 나타냅니다.
Abstract
만성 심장 마비의 안정적이 고 신뢰할 수 있는 모델은 많은 실험 hemodynamics 이해 하거나 새로운 치료 방법의 효과 테스트 하려면 필요 합니다. 여기, 우리 돼지에 속도 빠른 심장에 의해 생산 될 수 있는 심 박 급진 유발 심근에 의해 같은 모델 제시.
단일 서 성 리드 오른쪽 심 실 꼭대기에 완전히 anaesthetized 건강 한 돼지에 도입된 된 transvenously 이며 집착. 그것의 다른 끝은 다음 paravertebral 지역 dorsally 터널링 된. 거기, 그것은 피하 포켓에 이식 다음 사내 수정된 심장 맥 박 조정기 단위는에 연결 된다.
4-8 주 후 200-240 박동/min의 속도로 빠른 심 실 서 성, 신체 검사 흉, 자발적인 공동 심 박 급진 및 피로 심한 심장 마비-의 흔적을 공개 했다. 심장 초음파 검사와 x 선 팽창의 모든 심장 챔버, 울트라 바이올렛 effusions, 심한 심장 수축 역 기능을 보여주었다. 이러한 연구 결과 보상된 동 공이 확장 되어 심장 근육 병 증에 잘 대응 하 고 또한 속도의 정지 후 유지 됩니다.
이 모델 이라는 데 요 유발 심근의 진보적인 만성 심장 마비, 특히 hemodynamic 변경 기인한 기계적 순환 지원 같은 새로운 치료 modalities의 이상 공부에 대 한 사용할 수 있습니다. 이 방법론은 쉽게 수행 하 고 결과 강력 하 고 재현할 수 있습니다.
Introduction
심장 마비 (HF), 기계적 순환 지원 및 체 외 막 산 소화 (ECMO) 임상 연습에서 특히 성장 세계적인 사용에 대 한 새로운 치료 방법의 다양 한 임상 실험 테스트에 반영 합니다. 주요 초점은 hemodynamic 기인한 검사 치료 modalities 조직 혈압1에 즉 심근 수축, 압력 변화와 심장 챔버와 심장 작품2,3, 볼륨 변경 되었습니다. 조직 및 주변 동맥, 대사 보상4 -함께 지역 조직 채도, 폐 관류 및 혈액 가스 분석에서에서 동맥 혈액 흐름. 다른 연구는 순환 지원5, 수 반하는 염증, 또는 용 혈의 발생의 장기 효과에 지시 된다. 모든 이러한 유형의 연구는 울 혈 성 HF의 안정적인 biomodel이 필요합니다.
에 게시 된 실험의 대부분 왼쪽 심 실 (LV) 성능 및 기계적 순환 지원의 hemodynamics 급성 HF2,6,,78 의 실험 모델에서 수행 되었습니다. , 9 , 10, 또는 심지어 완전히 그대로 마음에. 다른 한편으로, 임상 연습에서 기계적 순환 지원 종종 순환에서는 현재 만성 심장 질환 이전 부 지 개발의 상태에 적용 되는. 이러한 상황에서 적응 메커니즘 완벽 하 게 개발 하 고 "acuteness 또는 chronicity" 관찰 결과의 불일치에 중요 한 역할을 재생할 수 있는 기본 심장 질환11의. 따라서, 만성 HF의 안정적인 모델 pathophysiological 메커니즘 및 hemodynamics에 새로운 통찰력을 제공할 수 있습니다. 이유가 왜 만성 HF 모델의 사용은 부족-비록 시간이 걸리는 준비, 불안정 심장 리듬, 윤리적인 질문 그리고 사망 율-의 그들의 장점은 분명, 장기 neurohumoral 활성화의 존재를 제공 하는 그들은 일반 조직 적응, cardiomyocytes의 기능 변화 및 심장 근육 및 밸브12,13의 구조 변경.
일반적으로 가용성과 hemodynamic 연구를 위해 사용 되는 동물 모델의 다양 한 넓은 이며 많은 특정 요구에 대 한 선택을 제공 합니다. 이러한 실험, 주로 돼지, 개, 양, 또는 작은 설정 murine 모델, 선택 및 예상된 인간의 신체 반응14의 좋은 시뮬레이션을 제공 되 고 있습니다. 또한, 단일 장기 실험의 형태는 더 자주15되고있다. 안정적으로 HF의 이상 모방, 순환 인위적으로 악화 되 고 있다. 심장에 손상이 발생할 수 있습니다 다양 한 방법으로 종종 허 혈, 부정맥, 압력 과부하, 또는 cardiotoxic, 약물의 효과 의해 이러한 모델의 hemodynamic 나쁘게 함에 지도 함께. 만성 HF의 진정한 모델을 생산, 시간이 전체 유기 체의 장기 적응을 개발 제공 하고있다. 신뢰성과 안정적인 모델 이라는 데 요 유발 심근 (TIC), 빠른 심장 성 실험 동물에 의해 생산 될 수 있는 잘 표현 됩니다.
그것은 체질된 마음에 오랫동안 끊임 없는 tachyarrhythmias 이어질 수 있는 수축 부전 및 심장 출력 감소와 함께 팽창 표시 되었습니다. TIC 처음으로 조건 191316, 196217, 이후 실험에 널리 사용에 설명 된 그리고 지금 잘 인식된 장애. 그 기원은 다양 한 유형의 부정맥에 속일 수 있다-supraventricular 및 심 실 심 박 급진 biventricular 팽창, 수축 기능과 HF 복수, 부 종, 무기력 증 등의 진보적인 임상 증상의 진보적인 악화도 이어질 수 있습니다. 그리고 궁극적으로 심장에서는 터미널 HF에 선도 하 고, 치료 하지 않으면, 죽음.
비슷한 효과 순환 억제의 동물 모델에서 서 성 심장 높은 속도의 소개에 의해 관찰 되었다. 돼지 모델에서 200 비트/분 심 방 또는 심 실 심장 박동은 TIC의 특성을 가진 3-5 주 (진보적인 단계)의 기간에 최종 단계 HF를 유도 하는 것 충분히 강력한18, interindividual 차이가 존재 하지만 19.이 결과 해당 잘에 decompensated 심장 근육 병 증, 중요 한 것은, 또한 성 (만성 단계)19,20,,2122, 의 정지 후 보존 23.
동 공이 확장 되어 심장 근육 병 증24의 특성을 모방 하는 라스베가스에 대 한 변경으로 돼지, 개, 또는 양 틱 모델 반복적으로 HF14이상 공부 준비 되었다. Hemodynamic 특성은 잘 설명-증가 심 실 끝 diastolic 압력, 출력 감소 심장 조직의 혈관 저항, 고 두 심 실의 팽창 증가. 반면, 벽 비 대 일관 되 게, 관찰 하지 하 고 심지어 벽 숱이 일부 연구 자들은25,26에 의해 기술 되었다. 심 실 크기의 진행, 역류 것 밸브에26을 개발 한다.
이 간행물에 선물이 돼지에서 장기 빠른 심장 서 여는 콩을 생산 하는 프로토콜. 이 biomodel는 보상된 동 공이 확장 되어 심장 근육 병 증, 낮은 심장 출력, 진보적인 만성 HF의 hemodynamics 및 적용 된 치료의 효과 연구 하는 강력한 수단을 나타냅니다.
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Protocol
이 실험 프로토콜 검토 및 첫번째의 학부, 찰스 대학에서 기관 동물 전문가 위원회에 의해 승인 그리고 대학 실험 연구실, 생리학의 부, 첫 번째 학부에서 수행 되었다 의학, 찰스 대학에서 프라하, 체코 공화국에 따라 법 제 246/1992 coll. 학대에 대 한 동물의 보호에. 모든 동물 취급 그리고 배려를 위한 가이드에 대 한 걱정 그리고 실험실 동물의 사용, 8 판, 2011 국가 아카데미 압박에 의해 출판. 모든 절차는 표준 수의 규칙에 따라 수행 된 각 연구의 완성에서 동물 희생은 고는 검 시 수행. 여성 돼지 (Sus scrofa 부채)를 최대 잡종 5 건강 한 적당 한 해부학 때문에 나이의 6 달이이 실험에 포함 됐다. 그들의 평균 몸 무게 66 ± 20 kg 데이터 수집의 날 이었다.
1. 일반 마 취 기계
- 금식의 1 일 후 midazolam (0.3 mg/kg) 및 gluteal 지역에 케 타 민 염 산 염 (15-20 mg/kg)의 근육 관리에 의해 마 취를 시작 합니다.
- 주변 정 맥 정 맥 약물 응용 프로그램에 대 한 한계 귀 정 맥에 삽입 합니다.
- Propofol (2 mg/kg)과 모 르 핀 (0.1-0.2 mg/kg)의 정 맥 boluses를 관리 합니다.
- 얼굴 마스크와 사전 orotracheal 삽 관 법 cuffed endotracheal 튜브 직경 6.5-7.5 m m의 통해 산소와 동물을 제공 합니다.
- Propofol의 조합으로 총 정 맥 마 취를 계속 (6-12 mg/kg/h), midazolam (0.1-0.2 mg/kg/h), 그리고 모 르 핀 (0.1-0.2 mg/kg/h) 조정, 개별 응답-에 따라 복용량 자발적인 호흡, 각 막 반사를 억제 하 고 motoric 응답입니다. 건조를 방지 하기 위해 연 고와 동물의 눈을 보호 합니다.
- 38-42 mmHg의 대상 끝 갯벌 공동2 , 95-99%의 적절 한 헤모글로빈 포화를 유지 하기 위해 적응 지원 환기로 설정 하는 폐쇄 루프 자동 장치에 의해 기계 환기를 작동 합니다. 모든 중요 한 기능, 특히 심장 박동 및 체온 모니터링 합니다.
- 부정사 위치에 작업 테이블을 부드럽게 다리를 확보 하 여 동물을 연결 합니다.
- 넓은 스펙트럼 항생제-귀 정 맥 정 맥을 통해 정 맥 cefazolin의 1 g을 관리 합니다.
2. 심 실 납 주입
- 수술 사이트 찾아서 제대로 sternocleidomastoid 근육 위에 jugular 지역 (1) 및 (2) 동물의 목에의 뒷면에 일방적인 paravertebral 지역에 면도칼을 사용 하 여 피부를 면도.
- 혈관 초음파 프로브를 사용 하 여 외부 경 정 맥을 구상 하 고 피부에 그것의 위치를 표시 합니다. 또한 그것의 부상을 방지 하기 위해 경 동맥을 찾습니다.
- Povidone 요오드를 사용 하 여 다양 한 피부 소독 후 표시 jugular 지역 이상의 구멍을 메 마른 외과 드 레이프 커버.
- 심장 박 동기 이식에 대 한 모든 필요한 도구를 준비 하 고 무 균 유지. 그것은 절차를 통해 무 균 환경을 유지 중요 합니다.
- 피부 외부 경 정 맥 이상 병렬, 하지 깊이 10 m m 이상의 부드러운 조직에 얕은 피하 포켓을 형성. 어떤 큰 혈관을 노출 하지 마십시오.
- 미리 형성한 주머니의 아래쪽에서 칼 집 표준 Seldinger 기술을 사용 하 여 외부 경 정 맥에 삽입 합니다. 첫째, 12 G 펑크 바늘을 통해 소프트 팁 guidewire를 삽입 하 고는 guidewire 위에 확장기와 7-프랑스 플라스틱 눈물 멀리 중개자 칼 집을 소개.
- Fluoroscopic 지도, 58 cm 리드가이 칼을 통해 서 소개 하 고 우 심 실의 꼭대기에는 팁의 위치. 그런 다음 칼 집 제거 하 고 그것의 나선에 밖으로 속이 고 하 여 심근에 전극의 활성 끝을 흥분 시키는.
- 테스트는 서 성 매개 변수-심 실 심전도에서 리드 감지 신호 임피던스 안정 되어야, 서 성 임계값 펄스 기간 0.4 ms와 1 V의 진폭 미만 이어야 합니다.
- 서 성 리드에 고무 소매를 당겨 하 고 두 개의 꼰 비 흡수 봉합 스레드 바늘에 의해 둘 다 함께 미리 형성한 jugular 피하 주머니의 하단을 수정. 중요 한 것은, 충분 한 길이의 서 성 리드 삽입 되어야 합니다, 동물의 가능한 미래 성장을 고려.
3. 피하 리드 터널링
- 옆에는 동물을 넘겨 백본에 이전 면도 피부 지역 측면 소독 후 구멍 메 마른 외과 드 레이프와 커버. Jugular 피하 주머니 및 지도 남아 메 마른 다는 것을 확인 하십시오.
- 백본에 피부 측면을 잘라 고 깊고, 넓고, 피하 포켓을 형성 한다. 지루한 준비를 사용 하 고 가능한 출혈을 멈추게.
- 설정 하 고 그것의 양끝을 잘라 살 균 주입에서 부드러운 고무 확장 튜브를 가져가 라. 터널링 도구를 사용 하 여, 예비적 jugular 및 지 느 러 미 피하 포켓이 확장 튜브와 연결 하는 직접 피하 터널 형성.
- IS-1 커넥터에 당겨 튜브의 무료 끝 심 실 리드에 연결 하 고 dorsally 튜브를 당겨 지 피하 포켓에 미리 형성한 터널을 통해 리드를 그립니다. 그것은 실크 넥타이와 연결을 확보 하기 위해 유용할 수 있습니다.
- 터널링 도구와 지 피하 주머니에서 심 실 리드 노출 확장 튜브를 제거 합니다.
4. 심장 박 동기 이식
- "Y" 연결 부분 이식 듀얼 챔버 심장 맥 박 조정기 단위를 설정 합니다. "Y" 연결 두 맥 박 조정기의 집중 연결 수 합류 하 여 함께 단일 성 연결 출력 리드 (그림 1 및 그림 2). 이 설정은 나중 성 주파수의 넓은 범위를 제공 합니다.
- 서 성 리드를 연결한 후 맥 박 조정기 헤더 단위에 "Y" 리드 연결 모든 IS-1 연결 나사를 고정 시킵니다.
- 성 깊은 지 주머니에 시스템 전체를 숨깁니다. 편안 하 게 맥 박 조정기 단위를 수용 하기 위해 충분 한 공간 및 모든 중복 리드 해야 합니다.
- 최종 서 성 매개 변수를 확인 하십시오. 서 성 심 실 심장 맥 박 조정기 출력 모두에서 가능 하다는 것을 확인 하십시오.
- Povidone 요오드 플러시되고 그리고 두 피하 주머니를 닫습니다. 사용 흡수 질긴 섬유 조직 층 및 피부 적응을 위한 비 흡수 봉합 사 봉합 하는 스레드.
5. 수술 후 관리
- 그것은 충분 한의 식을 차릴 때까지 신중 하 게 동물을 관찰 합니다.
- 광범위 정 맥 항생제 처방에 상처-치유 될 때까지 계속 cefazolin 모든 12 헤 관리 진통제에 적절 한 먹이 지, 예를 들어, 모 르 핀 1 g 0.2 mg/kg 피하 주사로 3 일 동안 매 6-12 h. 필요한 경우 조정을 복용량을 적절 하 게 통증을 방지 합니다.
- 실 온에서 편안 하 게, 진정 시설에서 동물을 놓습니다. 물과 적당 한 음식에 대 한 무료 액세스를 허용 합니다.
- 깨끗 한 치료 유지 하기 위해 정기적으로 살 균 스크럽으로 상처를 드레스.
- 수술 후 나머지를 제공, 최소 3 일에 대 한 네이티브 심장 박동에 의해 저해 심장 박 동기를 유지 합니다.
- 완전히 치료, 수술 후 약 10-14 일 때 비 흡수 피부 봉합을 제거 합니다.
6. 서 성 프로토콜
- 적절 한 휴식 기간 후 서 성 프로토콜을 시작 합니다. 처음에, 200 비트/min 모드로 D00 이중 약 실 맥 박 조정기를 설정 하 여, 100 박동/min, 및 수반 (정확 하 게 일치 하는 간격, 속도 표 1을 참조 하는 속도)을 300 ms를 AV 지연 조정 진행된 심 실 심장 박동 증가. 두 출력 모두에서 단극 서 선택 합니다.
- 증가 stepwise 진행된 심장 박동 1 주 후 220 박동/min와 240 박동/min 후 2 주 (그림 3). 그것은 hemodynamically 용납 하지 않는 한이 주파수에서 성 연속 유지. 경우는 HF 너무 빨리 진행, 일주일 후에 다시 증가 하기 전에 진행된 심장 박동을 줄일.
- 심장 박동, 심전도, 맥 박 조정기 심문 매일 auscultation를 사용 하 여 심장 박동 및 상수 매개 변수, 배터리 수명 등 성 확인.
7. 심장 마비 유도 및 모니터링
- 전문된 수 의사에 의해 정기적인 치료를 보장 하 고 동물의 일반적인 건강 상태를 모니터링 합니다. 자발적인 신체 활동 또는 식욕에서 네이티브 심장과 호흡 속도, 주변 펄스 프로브가, 그리고 감소의 평가 증가의 임상 관찰 HF 진행에 대 한 정보를 제공 합니다.
- 무선 transcutaneous 맥 박 조정기 심문의 이점을 사용 하 고, 만약에 가능 하다 면, 연속 ECG 기록-자주 비 지속적인 심 실 tachycardias (VT)은 심한 HF 진행의 표시.
- Echocardiographic 평가 사용 하 여 구조와 기능 심장 변경 공개. 돼지 해부학 및 심장 팽창-전형적인 4 상공 회의소 보기에 대 한 최적의 이미지 창 찾을 수 주의 칼의 바로 아래 오른쪽 변환기 놓고 목 또는 왼쪽된 어깨를 가리키도록 그것 각도. 짧은 축 보기 있는 윈도우를 사용 합니다. 기본 심장 리듬에 것 regurgitations 심 실 방출 분수의 감소는 몇 주 후 눈에 띄는 해야 합니다.
참고: 높은 속도 심 실 서 성 관용의 중요 한 interindividual 차이 존재. 따라서, 자주 모니터링 하 고 개별적으로 적응된 조정 서 성 프로토콜의 필요 하다.
그림 1: 서 성 단위 회로도 심장. 이중 약 실 맥 박 조정기 (1), (2) convergently를 실시 하는 "Y" 모양의 어댑터 모두 맥 박 조정기 출력 단일 성 함께 지도 (3). 리드의 끝은 RV 구멍 (4)의 꼭대기 부분에 집착 하 고. 이 설정은 높은 서 성 주파수의 넓은 범위를 제공합니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.
그림 2 : 장치를 서 성 심장 "Y" 모양의 어댑터 (2), x-선 (A) 및 이중 약 실 맥 박 조정기 (1)의 (B) 사진과 심 실 서 성 (3). 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.
| 원하는 시간 | 설정된 심장 박 동기 속도 | 간격 페이스를 속도 |
| 박동/분 | 박동/분 | ms |
| 200 | 100 | 300 |
| 220 | 110 | 270 |
| 240 | 120 | 250 |
| 250 | 125 | 240 |
표 1: 맥 박 조정기 매개 변수. 높은 속도 심장 이식된에 집을 수정 이중 약 실 맥 박 조정기 단위로 서 있도록, 테이블 원하는 진행된 심장 박동 (인사) 및 일치 속도 속도 간격 값을 보여 줍니다. 심장 박 동기는 D00 원하는 HR의 절반 속도로 동작 모드를 설정 해야 합니다 고 AV 지연 간격 (밀리초) 속도를 해당 속도를 설정 합니다.
그림 3 : 프로토콜 성. TIC 유도의 진보적인 단계 3 일의 휴식 기간 후 시작합니다. 다음, 심장 박 동기 D00 원하는 진행된 주파수의 50%의 서 성 주파수와 모드를 설정 하 고 AV 지연 간격 속도 일치 속도로 설정 됩니다 (표 1 참조). "Y" 모양의 어댑터 덕분에 맥 박 조정기 출력 모두 단일 서 성 지도를 실시 합니다. bpm = 박동/분. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.
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Representative Results
테스트 모델: 보상된 만성 HF의 저명한, 마 취 및 인공 환기 다시 위에서 설명한 원칙에 따라 관리 되었다 하지만 낮은 심장으로 인해 조정 했다 주입 후27출력. 때문에 가능한 cardiodepressive 마 취약의 효과의 중요 한 기능 주의 집중 모니터링은 필요 합니다.
동물 부정사 위치에 연결 된와 모든 침략 개시 접근. 대 퇴 정 맥과 동맥과 경 정 맥 혈관 내 구멍이 접근 표준 경 피 적인 intraluminal 덮개에 의해 보장 했다. 바로 경 하 동맥 수술 노출 했다 하 고 적절 한 크기의 circumjacent 초음파 흐름 프로브 연결 된 연속 혈액 흐름 측정28의 획득 가능.
중앙 정 맥 압력 (CVP) 액체 가득 압력 트랜스듀서와 표준 침략 메서드를 사용 하는 경 정 맥을 통해 측정 되었다 하지만 흉부 대동맥에 고감도 압력 센서 장착 카 테 터는 조직의 동맥 압력에 대 한 사용 되었다 측량입니다. 지역 조직의 산소 센서 머리와 뇌 및 말 초 조직의 산소 포화 수준 (책임자2)29나타내는 오른쪽 팔 뚝에 근처-적외선 분광학에 의해 모니터링 했다. Transthoracic echocardiographic 프로브는 2D 및 색 도플러 영상에 사용 되었다. ECG, 심장 박동, 펄스 프로브가, 혈액 압력, capnometry, 및 직장 온도 데이터 즉시 제어를 위한 침대 쪽 모니터에 집중 했다. 풍선 백조 Ganz 카 테 테 르 thermodilution의 판독 파생 연속 심장 출력 (CO)30 와 혼합된 정 맥 헤모글로빈 포화 (SvO2)를 허용 하는 폐 동맥 대 퇴 정 맥 칼 집을 통해 도입 되었다. 대동맥 밸브를 통해 압력-볼륨 (PV) 카 테 테 르는 LV 구멍을 retrogradely 도입 되었다. 이 PV 전도도 카 테 터 사용 인스턴트 볼륨과는 LV 챔버31,32,,3334, 압력의 등록 및 안정적인 위치로 fluoroscopy와 심장 초음파 유도 했다 최적의 태양광 루프 형태를 (그림 4 및 그림 5). 측정 된 LV 매개 변수 포함 최종 diastolic 압력 및 볼륨 (EDP 및 EDV), 끝 심장 수축 양 (ESV), LV 피크 압력 (LV 페이지), 및 LV 압력의 최대한 긍정적인 변화로 정의 LV 압력의 첫 번째 시간 파생 EDV (dP/dt최대 정규화 / EDV), 다음 LV 수축35,36의 미리 독립적인 인덱스를 나타내는. 추가 매개 변수 했다 뇌졸중 볼륨 계산 (SV = EDV-ESV), 좌 심 실 방출 조각 (EF SV = / EDV), 그리고 평균 경 하 동맥에서 동맥 흐름. Fluoroscopic 지도 및 x-레이 이미징 프로토콜에 걸쳐 C 팔에 의해 실시 되었다. 실험 측정의 결론, 후 정 맥 칼륨 과량 및 부검에 의해 안락사를 수행 했다. 마음은 노출, 가슴에서 잘라, 혈액의 비운, 무게와 구조적 이상에 대 한 조사.
모든 데이터 후 갑자기 중지 했다 급속 한 심 실 서 성 및 시간 정상 상태 조건에 안정화를 위한 제공 했다 네이티브 부 비 동 리듬에 인수 했다. 매개 변수 다음 기록 하 고 데이터 집합 3 최종 내쉬는 숨의 시간에서에서 평균. 경우, 조기 박동 분석에서 생략 했다. 모든 값은 평균 ± 표준 편차로 표시 됩니다.
측정 결과: 신체 검사 서 성 프로토콜의 4-8 주 후 모든 동물에서 만성 HF의 심각한 임상 증상을 밝혔다. 자세한 결과 표 2에 요약 되어 있습니다.
부 비 동 리듬의 초기 평균 심 박수 100 ± 38 박동/min, 평균 대동맥 혈압 47 ± 38 mmHg와 CVP 14 ± 4 mmHg에 도달. 가슴 x-레이 마음 그림자 팽창, 0.64 ± 0.04 (그림 5A)의 흉부 비율을 보였다. 이것은 심장 transthoracic 초음파 결과와 일치 에입니다. 모든 심장 챔버의 팽창, 심, 그리고 상당한 mitral 및 tricuspid regurgitations의 심한 수축 부전 심장 초음파에 분명 했다. 좌 심 실의 평균 방출 분수는 모든 동물에 30%, LV 벽 판단 했다 비 hypertrophic 7-10 m m의 두께와 그리고 dyssynchrony LV 수축의 명백한 (그림 6).
Thermodilution 측정에 쉬고 심장 출력 상태는 2.9 ± 0.8 L/min와 혼합된 정 맥 혈액 채도 62 ± 18% 부적당 한 조직 산소 납품이 모델에 대응. 경 동맥에 평균 동맥 혈은 211 ± 144 mL/min 이었고 하 동맥에서 103 ± 108 mL/min. 마찬가지로, transcutaneously 머리에 기록 하는 지역 조직 채도만 57 ± 13%, 그리고 37 ± 13%에서 오른쪽 팔 뚝에도 낮은.
압력 볼륨 루프 PV 테에서 얻은 상세한 hemodynamic 측정값 및 각 심장 주기 (그림 4) 동안 왼쪽된 심 실 기계적 활동에 의해 생성 하는 작업을 보여 줍니다. 최대 LV 피크 압력 49 ± 32 mmHg로 감소 되었다 그러나 EDP 7 ± 4 mmHg에서 낮은 남아 있었다. 왼쪽된 심 실 챔버의 측정된 볼륨의 팽창 및 수축 부전의 반사 했다. 189 ± EDV 증가 59 mL 및 139 ± 하 ESV 37 mL. 평균된 SV는 51 ± 45 mL 및 평균 LV 방출 분수 25 ± 16%로 계산 되었다. 또한, LV 수축의 미리 독립 인덱스 dP/dtmax 으로 나타낼 수 있습니다 / EDV 비율을 2.2 ± 1.7 mmHg/s/mL를 평균 했다.
부검 확인 471 ± 127 g, 몸 무게의 0.7%를 형성의 의미 심장 무게와 cardiomegaly (그림 7). 모든 심장 챔버와 LV 벽 숱이 팽창 했다 명시 된, 그리고 유체 컬렉션 pericardial 및 복 막 공간에서 설명 했다. 동물의 아무 션트 또는 다른 심장 이상 발견 되었다.
그림 4: 압력 볼륨 측정. 직접 왼쪽된 심 실 PV 루프 (A-D)와 회로도의 샘플 평균 PV 루프 주제의 모든 TIC (E). LV PP LV 피크 압력, EDP = = 끝 diastolic 압력, EDV 끝 확장기, 볼륨과 SV = = 뇌졸중 볼륨. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.
그림 5 : 가슴 엑스레이. 확대 마음 그림자 (빨간색 화살표)와 흉부 증가 비율 (A). 참고 서 성 리드 우 심 실 (1), (2), 폐 동맥에 백조 Ganz 카 테 테 르의 꼭대기 고 PV 카 테 터에 5 전극 가진 왼쪽 심 실 챔버 (3). 비교, 가슴 심장 박 동기 이식 (B)의 날에서 정상적인 심장의 x 선 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.
그림 6 : Transthoracic 심장 초음파. 모든 심장 챔버 (A)와 유사한 보기 전에 심장 박 동기를 얻은의 심한 팽창으로 대표 심 박 급진 유발 심근 비교 (B), 이식. 두 인수는 끝-심장에서 촬영 했다. 성 (A)에 RV 꼭대기에 리드의 표시 팁을 확인 합니다. RV를 = 우 심 실 및 라스베가스 = 좌 심 실. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.
그림 7 : 노출 마음 사진. TIC 유도 후 cardiomegaly (A). 일반 돼지 심장 크기 비교 (B) (cm에 비늘)에 대 한 샘플. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.
| 매개 변수 | 과자 값 | 단위 | ||
| 이미징 | ||||
| 클릭률 | 0.64 | ± | 0.04 | |
| LV EF | < 30 | % | ||
| LV EDD | 66 | ± | 3 | mm |
| RV EDD | 40 | ± | 6 | mm |
| AV regurgitations | 심한 | |||
| 순환 매개 변수 | ||||
| 시간 | 100 | ± | 38 | 박동/분 |
| 지도 | 47 | ± | 38 | mmHg |
| CO | 2.9 | ± | 0.8 | L/분 |
| SvO2 | 62 | ± | 18 | % |
| 책임자2 헤드 | 57 | ± | 13 | % |
| 책임자2 오른쪽 팔 뚝 | 37 | ± | 13 | % |
| 경 흐름 | 211 | ± | 144 | mL/min |
| Subclavian 흐름 | 103 | ± | 108 | mL/min |
| CVP | 14 | ± | 4 | mmHg |
| 압력-볼륨 수집 | ||||
| LV의 PP | 49 | ± | 32 | mmHg |
| LV EDP | 7 | ± | 4 | mmHg |
| LV EDV | 189 | ± | 59 | mL |
| LV ESV | 139 | ± | 37 | mL |
| SV | 51 | ± | 45 | mL |
| LV EF | 25 | ± | 16 | % |
| dP/dtmax / EDV 비율 | 2.2 | ± | 1.7 | mmHg/s/mL |
| 부검 | ||||
| 심장 무게를 의미 | 471 | ± | 127 | g |
| cardiomegaly, 심장 챔버, LV 벽 숱이, pericardial 유체 컬렉션의 팽창 | ||||
표 2: TIC의 수치 결과 성 프로토콜의 정지 후 모델. 모든 값은 평균 ± 표준 편차로 표시 합니다. CTR 흉부 비율, LV EF = = LV 방출 분수, LV EDD / RV EDD = LV / RV 끝 확장기 직경, AV regurgitations 것 밸브 regurgitations, HR = 심장 박동, 지도 = = 평균 대동맥 압력, CO = 심장 출력, SvO2 = 혼합 정 맥 헤모글로빈 포화, 책임자2 지역 조직 채도, CVP = = 중앙 정 맥 압력, LV PP = LV 피크 압력, LV EDP EDV LV / LV 끝 diastolic 압력/볼륨, LV ESV = LV 끝 심장 수축, 볼륨과 SV = = 뇌졸중 볼륨.
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Discussion
만성 HF 병 적 상태와 사망률에 크게 기여 하는 주요 건강 문제 이다. Pathogenesis 및 인 간에 있는 HF의 진행 이므로, 적절 한 동물 모델은 중요 한 근본적인 메커니즘을 조사 하 고 네이티브 심각한 질병의 진행을 방해 하는 것을 목표로 새로운 치료제 테스트. 공부 하 고 그것의 병 인, 큰 동물 모델 실험 테스트를 위해 사용 되고있다.
일반적으로 만성 HF의 외과 모델은 밀접 하 게이 질병을 모방. 급성 HF의 모델에 비해, 만성 HF 모델 이상, 하지만 시간이 걸리는 실험 준비 또는 더 높은 사망 율 비용 더 많은 통찰력을 제공 합니다. 알려진된 만성 HF 모델의 다양 한에서 우리 진행된 심 박 급진에 의해 유도 된 보상된 만성 HF에 의해 여기에서 대표 한 적절 하 고 쉽게 관리 모델 언급 됩니다.
심 박 급진-유도 심장 근육 병 증의 동 공이 확장 되어 심장 근육 병 증의 한 형태로 서 성 빠른 심장으로 유도할 수 있는 이다. 서 성 전극 심 또는 심 방19,24에 위치할 수 있습니다. 우리는 가능성이 높은 서 성 주파수 중 것 블록으로 인해 발생 하는 문제를 방지 하기 위해 사이트를 서 성 supraventricular 생략. 심 실 위치에 집착 하는 서 성 리드의 안정성 개선 심 실 정점 심 방 위치를 비교 하 고 그 전위의 발생을 감소. 제시 하는 방법론은 쉽게 성능, 널리 장비의 사용 및 합병증의 예방을 위해 특별히 설계 되었습니다. 이 방법의 또 다른 목표는 쉽게 서 성 프로토콜의 적정에 의해 만성 HF 진행을 제어 했다.
세균 감염 합병증 실험 설정에서 임 플 란 트의 주요 문제는. 발전기 포켓 감염과 infective 심장 내 막 염은 모두 빈약한 예 지와 관련 된 고 쓸데 없는 실험을 만들 것 이다. 돼지 해부학 때문 jugular 지역 노출 하 고 맥 박 조정기 발전기는 여기 배치 했다, 치유와 오염 방지 긴 생존 실험에 어려운 작업이 될 것 이다. 피하 터널링 사용 액세스할 수 있는 위생 상태에서 지켜질 수 있다 등 쪽 지역에 맥 박 조정기 발전기 주머니의 위치를 수 있습니다. 심장 박 동기가 아니다 또한 상당히 향상 치료 동물의 도달 시간. 대체 방법은 피부 표면에 부착 된 체 외 맥 박 조정기 발전기의 사용 될 수 있지만이 전술을 장기 동물 생존 만들어진 경우, 기계적으로 취약 한 것으로 표시 했다.
설명된 프로토콜에 필요한 모든 장비 널리 사용할 수 있으며이 메서드는 기본 수술 및 catheterization 기술 재현. 그것은 둘 다 단일 서 성 리드의 끝에 출력 (심 방 및 심 실)의 수렴으로 "Y" 모양의 연결 단위의 목적은 일반 이중 약 실 맥 박 조정기를 사용 하 여 이다. 이러한 설정을 통해 다양 한 주파수 (200-300 박동/min 일까 지, 그림 1 및 표 1) 서 성 높은 속도.
가장 중요 한 단계는 성 주파수의 적정. 너무 처음부터 높은 개발; 적응 메커니즘에 대 한 시간 없이 급성 상실 발생 반대로, 서 성 너무 낮은 titrating 잘 용납 될 것 이다 하 고 HF 유도 연장할 것.
이전 간행물22,,2537 저자의 경험에 따르면, 서 성 프로토콜 정의 되었고 200 박동/min에서 건강 한 돼지의 생리 적 속도 위에 있는 성 시작 운동 또는 스트레스. 그 후, 주파수 전달 되었고 200, 240 박동/min 개별 HF 진행13,19에 관하여 사이 적정. Interindividual 때문에 빠른 서 성, 상실의 깊은 흔적으로 만성 HF를 생성 하는 데 필요한 시간 8 주 4에서 다양 합니다. 배터리 수명, 증가 에너지 요구를 서 성 같은 높은 속도 여기 문제가 될 수 있다. 서 성 임계값 상승 하는 때에 특히 일반 심문은 중요 합니다.
서 성 프로토콜 후 만성 HF의 증상은 지속적으로 모든 동물-흉, 피로의 자발적인 심 박 급진에 저명한 > 150 박동/min, 그리고 심장 수축 속 삭 임. 후 추가 임상 조사, ascites, pericardial 및 흉 막 울트라 바이올렛 effusions, 비 지속적인 심 실 tachycardias, 모든 심장 챔버, 그리고 상당한 mitral 및 tricuspid regurgitations의 팽창 설명 했다. 동맥 저 혈압, 불 쌍 한 심근 수축, 낮은 스트로크 볼륨으로 표시 했다 hemodynamics 실패 하 고 건강 한 동물의 약 50%로 감소 하는 심장 출력 예상 정상 값38. 제대로 잘 일치 tachycardia 유발 심근의이 개발된 모델 동 공이 확장 되어 심장 근육 병 증을 보상 하 고도 서21,,3940의 정지 후 보존 되었다.
심장 수축 기능 중지 성 후 심각 하 게 악화 될 계속 사실은 모델 기본 부 비 동 리듬에 HF를 검사 하는 탁월한 선택 합니다. 그것은 이전 보였다 tachycardia 유도 수축 부전은 소위 복구 단계에서 부분적으로 가역 이상 하지만 그것을 개선 하거나 정상화에 필요한 시간 개인 사이 크게 다릅니다. 서 성 프로토콜 기간 및 비율 적정의 적극성도 있을 수 있습니다 중요 한 참가자, 영구 허 혈 성 및 거리 변화는 심근22,,3940,41에서에서 생산으로 . 심한 수축 부전 제시 모델의 지 속성 테스트 적어도 12 h에 대 한 후 서 정지한4 와 neurohumoral 역학, 심장, 말 초 혈관 이상, 등 준비 된 모델의 자질 부전 인간의 만성 HF14의 반사 했다.
제시 결과 입증 심각 하 게 악화 hemodynamics, 두 임상 조사 및 측정된 값 HF 증후군의 감 응 작용을 나타냅니다. Cardiomegaly 임상 시험, 이미징, 및 부검에 의해 지속적으로 관찰 되었다. 심장 박동의 빠른 서 성 후 부 비 동 리듬의 정상적인 휴식 주파수에서 상승 했다 하지만 우리 cardiodepressive 마 취약의 효과의 영향이 자발적인 tachycardia 제한할 수 가정. 대동맥 압력 표시 깊은 저 혈압42 와 CVP 상승 했다.
기능 반영은 실패 순환 및 조직 hypoperfusion 다음 이다. 이들은 주로 장애 심근 수축에 의해 좌 심 실의 낮은 방출 분수에 표시 된 대로 발생 합니다. 두 심 실 벽 두께, 확장자를 가진 크기 했다 그리고이 심장 개장 진보적인 것 regurgitations에 대 한 근거가 되었고 결과적으로 낮은 심장 출력. 아니 해 부로 사후 발견, 심장 산출은 동일 하 게 낮은 폐 순환에서 뿐만 아니라 조직에 고는 thermodilution 폐 동맥에서 심장 출력 측정을 파생 하는 그래서 PV 루프 볼륨 보정 하는 데 사용 했다 특성입니다.
상 완 및 두뇌 지역 조직 산소 포화로 지역 혈액 흐름 하 고 경 동맥 혈액 순환의 집중을 제안 합니다. 그들의 낮은 값 주변 뿐만 아니라 중요 한 장기로 낮은 SvO2 적어도 65%의 예상 된 정상적인 가치에 비교 될 때에 의해 확인 되었다에서 심각 하 게 감소 조직 관류 보기42. 일반적인 낮은 조직 관류 낮은 심장 출력의 측정 일치 했다.
Hemodynamics 및 좌 심 실의 각 심장 주기 동안 기계 작업 잘 PV 테 인스턴트 측정에서 얻은 태양광 다이어그램에 의해 문서화 되었다. 불 쌍 한 심근 강도 systole 및 dP/dtmax 중 최대 LV 피크 압력에 의해 표시 되었다 / EDV 비율, LV 수축의 미리 독립 지. LV 챔버 볼륨 전체 주기, 따라서 동 공이 확장 되어 심장 근육 병 증의 이미지 확대 했다. 끝 확장기 LV 압력 되지 높은 cardiogenic 충격에서 예상 되는 것으로 증가 되었다. 압력을 작성 하는 LV43LV 얇은 심근 벽 높은 준수 때문에 가장 가능성이 낮은 남아 있습니다.
이전 틱 연구의 대다수에서 돼지 및 개 모델19사용된 되었습니다. 그러나, 빠른 서 성 심근 다른 종에서 작은 동물에도 유도를 사용할 수 있습니다. 몇 가지 연구는 쥐44 또는 토끼45장기 빠른 서 성 후 심근 수축 장애 급성 콩의 대사 효과 증명 하고있다.
이 모델은 적절 하 게 신뢰할 수 있는, 몇 가지 제한이 있다. 비 지속적인 심 실 tachycardias 성공적인 HF 유도의 표시 하지만 오랫동안 VT 급격 한 심장 죽음의 리스크를 생산. 마 취, 중 동물 중 하나는 소생과 본 필요합니다. 결과의 광범위 한 분산 동물 몸 무게 차이 때문에 분할 이었다. 또한, 마 취의 필요성을 고려 때 결과, 특히 심장 박동 및 혈압에 미치는 영향을 보고 있다. 돼지 관련 마커의 혈액 수준, 심장 개장의의 평가 대 한 도움이 될 수 있습니다 하지만이 전면에 증거는 아직 부족 한. 이러한 측정 방법은 대부분의 침략과 따라서 반복할 수로 우리 초기 또는 가짜 주제 측정을 제공 하지 않았다.
진보적인 만성 심장 마비의 모델 제시 방법론 제작 될 수 있습니다. 이 기술은 널리 장비로 수행 하기 위해 쉽게 그리고 결과 강력 하 고 재현할 수 있습니다. 이 심 박 급진 유발 심근 hemodynamics, 질병 메커니즘의 조사 및 적용 된 치료의 효과에 추가 실험 연구에 대 한 귀중 한 개체를 제공합니다.
| 반응 | 네거티브 |
| 조직 적응과 만성 심장 마비 증후군 | 시간이 걸리는 모델 준비 |
| 질병의 진행의 쉬운 통제 | 필요한 모니터링 종료 |
| 감염 합병증 방지 리드 터널링 | 리드 전위의 위험 |
| 기본 수술 및 cathetrization 기술을 함께 | 악성 부정맥의 위험 |
| 잠재적으로 다른 동물 종에 양도 |
표 3: 개요 만성 심장 마비의 모델로 확실성 그리고 네거티브 제시 방법론의 돼지에서 심 박 급진 유발 심근에 대 한 요약.
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Disclosures
저자는 공개 없다.
Acknowledgments
이 작품은 찰스 대학 연구 보조금이 영국 번호 538216가 영국 제 1114213에 의해 지원 되었다.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Medication | |||
| midazolam | Roche | Dormicum | anesthetic |
| ketamine hydrochloride | Richter Gedeon | Calypsol | anesthetic |
| propofol | B.Braun | Propofol | anesthetic |
| cefazolin | Medochemie | Azepo | antibiotic |
| Silver Aluminium Aerosol | Henry Schein | 9003273 | tincture |
| povidone iodine | Egis Praha | Betadine | disinfection |
| morphine | Biotika Bohemia | Morphin 1% inj | analgetic |
| Tools | |||
| Metzenbaum scissors, lancet with #22 blade, DeBakey forceps, needle driver | basic surgical equipment | ||
| cauterizer | |||
| 2-0 Vicryl | Ethicon | V323H | absorbable braided suture |
| 2-0 Perma-Hand Silk | Ethicon | A185H | silk tie suture |
| 2-0 Prolene | Ethicon | 8433H | non-absorbable suture |
| Diagnostic devices | |||
| ESP C-arm | GE Healthcare | ESP | X-ray fluoro C-arm |
| Acuson x300 | Siemens Healthcare | ultrasound system | |
| Acuson P5-1 | Siemens Healthcare | echocardiographic probe | |
| Acuson VF10-5 | Siemens Healthcare | sonographic vascular probe | |
| 3PSB, 4PSB and 6PSB | Transonic Systems | perivascular flow probes | |
| TS420 | Transonic Systems | perivascular flow module | |
| TruWave | Edwards Lifesciences | T001660A | fluid-filled pressure transducer |
| 7.0F VSL Pigtail | Transonic Systems | pressure sensor catheter | |
| INVOS 5100C Cerebral/Somatic Oximeter | Somanetics/Medtronic | near infrared spectroscopy | |
| CCO Combo Catheter | Edwards Lifesciences | 744F75 | Swan-Ganz pulmonary artery catheter |
| Vigillace II | Edwards Lifesciences | VIG2E | cardiac output monitor |
| 7.0F VSL Pigtail | Transonic Systems | pressure-volume catheter | |
| ADV500 | Transonic Systems | pressure-volume system | |
| LabChart and PowerLab | ADInstruments | data acquisition and analysis system | |
| Prism 6 | GraphPad | statistical analysis software | |
| Pacing devices | |||
| ICS 3000 | Biotronic | 349528 | pacemaker programmer |
| ERA 3000 | Biotronic | 128828 | external pacemaker |
| Effecta DR | Biotronic | 371199 | dual-chamber pacemaker |
| Tendril STS | St. Jude Medical | 2088TC/58 | ventricular pacing lead |
| Lead permanent adapter | Osypka | Article 53422 | convergent "Y" connecting part |
| Lead permanent adapter | Osypka | Article 53904 | convergent "Y" connecting part |
| Tear-Away Introducer 7F | B.Braun | 5210593 | tear away introducer sheath |
| Split Cath Tunneler | medComp | AST-L | tunneling tool |
| infusion line | MPH Medical Devices | 2200045 | connecting line |
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